Фосфомицин в сравнении с другими антибиотиками, применяемыми в лечении цистита – мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований

M.E. Falagas, E.K. Vouloumanou, A.G. Togias, M. Karadima, A.M. Kapaskelis, P.I. Rafailidis, S. Athanasiou

Цистит – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении инфекции мочевых путей. В особенности это касается тех уропатогенов, антибиотико-чувствительность которых постоянно изменяется. Фосфомицин – это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП. Проведено сравнение эффективности и безопасности фосфомицина с другими антибактериальными препаратами на основании выполненного мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований. Был проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus за период от 26 октября 2009 г. до 15 января 2010. Также поиск проводился среди библиографических ссылок в релевантных статьях. Проведя поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus было обнаружено 1697, 45 и 175 статей соответственно. Двадцать семь (восемь двойных слепых) исследований соответствовали выдвигаемым к ним требованиям и были включены в мета-анализ. Не было обнаружено различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя. Не было обнаружено различий в клинической эффективности фосфомицина и других антибактериальных препаратов в подгруппе исследований, включавших как небеременных женщин, так и мужчин. Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фосфомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики. Фосфомицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. В настоящее время, на фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам, фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и беременных женщин, а также пожилых людей и детей.

К. Колонтарев МГМСУ, кафедра урологии

Цистит – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Чаще всего циститом страдают женщины репродуктивного возраста, тогда как распространенность среди женщин старше 40 лет существенно ниже. Следует отметить, что более половины женщин, проживающих в США, в течение жизни болели неосложненной инфекцией мочевых путей. Для государства данное обстоятельство имеет значительные социально-экономические последствия [1, 2, 3]

Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении инфекции мочевых путей. В особенности это касается тех уропатогенов, антибиотикочувствительность которых постоянно изменяется [4]. В частности, появление уропатогенов, нечувствительных к фторхинолонам (чаще всего E. Coli), продуцирующих расширенный спектр бета-лактамаз, сущетвенно сужает возможности лечения ИМП [5, 6, 7].

Фосфомицин – это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП [8, 9]. Однократное назначение пероральной формы фосфомицина достаточно для лечения острого неосложненного цистита [10].

Учитывая все вышеизложенные данные, мы решили сравнить эффективность и безопасность фосфомицина с другими антибактериальными препаратами, проведя мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований.

МЕТОДЫ

Был проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scopus за период с 26 октября 2009 г. до 15 января 2010 г. Также поиск проводился среди библиографических ссылок в релевантных статьях. В поисковой базе PubMed поиск проводился, используя запрос «фософмицин». В базах данных Cochrane CENTRAL и Scopus использовались следующие стратегии поиска - «фосфомицин» И “инфекция мочевых путей» ИЛИ «цистит» и «инфекция мочевых путей» ИЛИ «цистит» И «фосфомицин» И «женщины», соответственно. Выбор исследований осуществлялся двумя независимыми экспертами, которые также оценивали соответствие статей установленным требованиям включения в мета- анализ.

В данный обзор включались рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых пациенты с неосложненным циститом были рандомизированы на группы, одна из которых получала фосфомицин, а другая-любой другой антибиотик. Из исследования исключались пациенты с анатомическими и функциональными нарушениями мочевыводящего тракта, либо другими факторами, предрасполагающими к развитию осложненного цистита. Также из обзора исключались пациенты с пиелонефритом. Не включались в обзор исследования, о результатов которых сообщалось только в рамках конференций, а также работы, опубликованные на любом другом языке кроме английского, французского, испанского и турецкого.

При анализе включенных в исследование работ учитывались дизайн исследования, характеристики исследуемых групп, критерии включения/исключения в исследование, применяемые схемы лечения, а также результаты лечения.

Пациент считался больным циститом при наличии у него симптомов инфекции мочевых путей (болезненное, учащенное мочеиспускание) в сочетании с выявленным ростом микрофлоры в посеве мочи и/или наличием пиурии. За асимптоматическую бактериурию принимался выявленный рост микрофлоры в двух последовательно взятых посевах мочи. При этом бактерии должны быть одного вида (-ов), а их количество значимым [15, 16].

За первичную эффективность лечения принималось клиническое излечение, т.е. полное или частичное устранение симптомов цистита. За вторичную эффективность принималась эрадикация возбудителя, определяемая как отсутствие роста микрофлоры по окончании лечения. Повторное выявление того же штамма возбудителя после его эрадикации считалось рецидивом заболевания, тогда как появление нового штамма принималось за реинфекцию.

Мы отдельно оценивали эффективность и безопасность лекарственных препаратов, применяемых в разных подгруппах исследований, разделенных в зависимости от характеристик исследуемых пациентов. При оценке безопасности лекарственного препарата мы учитывали любые побочные эффекты, возникающие при его применении, а также явления, связанные с синдромом отмены. Мы проводили оценку эффективности фосфомицина в сравнении с каждым применяемым в исследованиях антибактериальным препаратом по отдельности, а также в их совокупности.

При проведении сенситивного анализа мы оценивали эффективность эрадикации возбудителя после однократного приема фосфомицина в сравнении с однократным и более длительным приемом других антибиотиков. Также мы проводили данный анализ для выяснения различий между «слепыми» и открытыми исследованиями.

Мы использовали критерии Jadad для оценки правильности методологии включенных в обзор исследований. Данные критерии включают в себя рандомизацию, обеспечение анонимности данных («ослепление»), наличие данных об отмене препарата. За соответствие данным критериям начисляются баллы.

Максимум возможных баллов равняется 5. Если исследование набирает более 2 баллов, оно считается методологически правильным [17, 18].

Рис.1. Схема детального процесса отбора исследований для включения в мета-анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведя поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scopus мы обнаружили 1697, 45 и 175 статей соответственно. 27 исследований соответствовали выдвигаемым к ним требованиям[19-45]. Более детально процесс отбора статей представлен на рисунке 1.

Таб. 1. Рандомизированные контролируемые исследования применения фосфомицина для лечения цистита, включенные в мета-анализ

Автор
год
публикации
Дизайн
исследования
и место
проведения
Сумма
балов
по
Jadad
Исследуемая
группа
Критерии
включения
Критерии исключения Антибиотик,
принимаемый
изучаемой
группой
Антибиотик,
принимаемый
группой
сравнения
Общее
количество
пациентов
Период
наблюде ния
Небеременные женщины
Bazkurt,
200819
Двойное
слепое РКИ,
Турция
2 Женщины
(36.2 ±4.53 лет)
с неосложнен-
ной ИМП
Клинические симп-
томы (учащенное
мочеиспускание)
пиурия и бактериу-
рия (>105 КОЕ/мл)
Значительный лейкоцитоз,
выраженная боль, инфекция
верхних мочевых путей
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Ципро-
флоксацин
(500 мг, 2 раза
в день, 3 дня)
100
(50 vs50)
10 дней
после
лечения
Gupta,
200520
РКИ, США 2 Женщины
(18 - 45 лет)
с острым
неосложнен-
ным циститом
Пиурия и
измеренная
гемоцитометром
(>102 КОЕ/мл)
Беременность, лактация, нерегу-
лярное использование контрацеп-
тивов, хронические заболевания,
патологии строения мочевыдели-
тельной системы, аллергия на при-
нимаемые антибиотики, недавний
(менее 2 недель) прием антибиоти-
ков (перорально или внутривенно)
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Ципрофлокса-
цин
(250 мг, 2 раза
в сутки, 3 дня)
или
нитрофурантоин
(100 мг, 2 раза
в день, 7 дней)
62
(20vs 25
vs 17)
1-3 дня,
10-14 дней
и 28 дней
после
лечения
Stein,
199921
Мультицент-
ровое
двойное
слепое,
плацебо-
контролируе-
мое РКИ,
США
5 Женщины
старше 12 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
(учащенное
мочеиспускание)
менее 96 часов с
начала появления
симптомов, >102
КОЕ/мл в средней
порции мочи
Явления пиелонефрита (t>38,5OC,
озноб, боль в поясничной области),
беременность, лактация, аллергия
на нитрофурантоин, структурные и
функциональные патологии мочевы-
делительной системы, рецидивное
течение ИМП (более 3 эпизодов за
прошедший год), почечная и
печеночная недостаточность), прием
антибиотиков за последние 2 дня
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Нитрофуран-
тоин
(100 мг per os,
7 дней)
749
(375 vs374)
5-11 дней
после на-
чала лече-
ния,
5-11 дней и
4-6 недель
после
окончания
лечения
Minassian
19982
Мультицент-
ровое РКИ,
Велико-
британия
2 Женщины
18-65 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические симп-
томы (учащенное
мочеиспускание)
менее 48 часов с на-
чала появления
симптомов, >105
КОЕ/мл
Явления пиелонефрита (t>38,5OC,
озноб, боль в поясничной области),
беременность, лактация, патоло-
гии строения мочевыделительной
системы, внутривенное введение
наркотиков, прием антибиотиков
более 2 недель, прием стероидных
препаратов, хронические заболева-
ния пищеварительного тракта,
сниженная функция почек, ВИЧ
инфекция, онкологические
заболевания, гиперчувствитель-
ность к исследуемым антибиоти-
кам, несогласие следовать
протоколу исследования
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Триметоприм
(200 мг per os,
5 дней)
530
(350 vs 180)
7-9 дней и
28-30 дней
после
лечения
Richaud,
199523
Двойное
слепое,
плацебо-
контролируе-
мое РКИ,
Франция
5 Женщины
18-80 лет,
с неосложнен-
ной ИМП
  Структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, рецидивное течение ИМП
(более 3 эпизодов за прошедший
год), лихорадка и другие симптомы
инфекции верхних мочевых путей,
беременность, гиперчувствитель-
ность к исследуемым антибиотикам,
хронические заболевания
пищеварительного тракта
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Пефлоксаци-
цин
(800 мг per os,
однократно)
57
(29 vs 28)
7 и 30 дней
после
лечения
Elhanan,
199424
Открытое
РКИ, Израиль
3 Женщины
старше 16 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические симптомы
(дизурия, учащен-
ное мочеиспускание,
отсутствие лихорадки
и боли в пояснице)
пиурия (>8 лейкоци-
тов/мл),>105КОЕ/мл
чувствительных к на-
значаемым антибиоти-
кам, отсутствие
приема антибиотиков
за 4 недели до начала
исследования
Беременность, лактация, структур-
ные и функциональные патологии
мочевыделительной системы,
диабет, иммунодепрессивные
состояния, аллергия на
цефалоспорины, эпизоды ИМП за
5 недель до начала исследования
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Цефалексин
(500 мг,
4 раза в сутки,
5 дней)
112
(58 vs54)
5 и 28 дней
после
лечения
Van
Pienbroek
199325
Двойное
слепое,
плацебоконт-
ролируемое
РКИ,
Голландия
4 Женщины
старше 18 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
дизурия, учащенное
мочеиспускание,
странгурия
Симптомы пиелонефрита или
осложненной ИМП, аллергия на
исследуемые антибиотики, заболе-
вания почек и печени, структурные
патологии мочевыделительной
системы, недавний прием иммуно-
депрессантов, прием антибиотиков
за последние 2 недели, незнание
голландского языка
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Нитрофуран-
тоин
(50 мг per os,
4 раза в день,
7 дней)
231
(116 vs 115)
4,9 и 42
дня после
лечения
Сortes,
199226
Слепое РКИ,
Испания
2 Женщины
16-75 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
инфекции
мочеполовых путей
Сопутствующие заболевания,
беременность, лактация, патологии
строения мочевыделительной
системы, болезни печени, предше-
ствующая антибактериальная
терапия, гиперчувствительность
на исследуемые антибиотики
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Пепимединовая
кислота
(400 мг per os,
2 раза в сутки, 5-7
дней) или Норф-
локсацин (400 мг
per os, 2 раза в
сутки, 5-7 дней)
106
(49 vs36
vs 21)
3,7 и 28
дней после
лечения
de Jong,
199127
Мультицент-
ровое
открытое
РКИ,
Франция
2 Женщины
старше 16 лет,
с неосложнен-
ной ИМП
Типичные симптомы
неосложненной
инфекции
мочеполовых путей
и бактериурия >105
КОЕ/мл
Сниженная функция почек,
структурные патологии мочевыдели-
тельной системы, нейрогенный
мочевой пузырь, МКБ, опухоль,
явления пиелонефрита (повышение
темпиратуры, озноб, боль в пояснич-
ной области) рецидивное течение
ИМП (более 4 эпизодов за прошед-
ший год), беременность, гиперчув-
ствительность к исследуемым
антибиотикам, хронические заболе-
вания пищеварительного тракта
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Норфлоксацин
(400 мг per os,
2 раза в сутки,
5 дней)
68
(38 vs30)
3-4 дня,
25-30 дней
после
лечения
Вoerema,
19902
Двойное
слепое,
плацебо-
контролируе-
мое РКИ,
Голландия
4 Женщины
16-50 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы (дизурия,
учащенное
мочеиспускание)
пиурия и
бактериурия >105
КОЕ/мл
Структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, беременность, лактация,
сопутствующая инфекция,
гиперчувствительность к
исследуемым антибиотикам,
прием антибиотиков за последнюю
неделю до начала исследования
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Норфлоксацин
(400 мг per os,
2 раза в сутки,
7 дней)
158
(79 vs 79)
2-3 дня,
8-9 дней и
6 недель
после
начала
лечения
Сrocchiolo,
19902
Открытое
РКИ, Италия
1 Женщины
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
(дизурия, учащенное
мочеиспускание)
цистита
Гиперчувствительность к исследуе-
мым антибиотикам, структурные и
функциональные патологии
мочевыделительной системы,
прием антибиотиков за 3 дня
до начала исследования
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Котримаксо-
зол (960 мг,
per os,
2 раза в сутки,
3 дня)
73
(38 vs35)
5-10 и
25-30 дней
после
начала
лечения
Нarvard
Davis,
199030
Двойное
слепое, РКИ
3 Женщины
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
(дизурия, учащенное
мочеиспускание,
боль над лоном)
цистита
Гиперчувствительность к исследуе-
мым антибиотикам, беременность,
структурные и функциональные па-
тологии мочевыделительной си-
стемы (камни, предыдущие
операции), сниженная функция
почек, прием антибиотиков за 3 дня
до начала исследования
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Триметоприм
(200 мг per os,
однократно)
51
(26 vs 25)
1 неделя и
6 недель
Naber,
199031
Мультицент-
ровое
слепое,
РКИ,
Германия
2 Женщины
18-75 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
неосложненного
цистита
Неспецифические Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Офлоксацицин
(200 мг per os,
однократно) или
Котримаксозол
(1,92 г, per os,
однократно)
531
(266 vs 131
vs 134)
1 неделя и
4 недели
Neu
199032
Мультицент-
ровое
двойное
слепое, РКИ,
Голландия,
Италия,
Испания,
Бельгия
2 Женщины
18-65 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
неосложненного
цистита,
бактериурия >104
КОЕ/мл,
чувствительность к
применяемым
антибиотикам
Гиперчувствительность к
исследуемым антибиотикам,
беременность, лактация,
структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, сниженная функция почек,
сахарный диабет, явления
пиелонефрита (повышение
темпиратуры, озноб, боль в
поясничной области), прием
антибиотиков за 3 дня до начала
исследования, недавнее лечение
инфекций, передающихся половым
путем, прием антиконвульсивных и
цитотоксических препаратов
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Амоксициклин
(3 г, per os
однократно)
158
(80 vs 78)
3-5 дней,
5-9 дней и
16-32 дня
Reynaert,
199033
РКИ,
Бельгия
1 Женщины
15-75 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
(пациентки
психиатриче-
ской клиники)
Клинические
симптомы
неосложненного
цистита (дизурия,
учащенное
мочеиспускание)
бактериурия (105
КОЕ/мл)
Сниженная функция почек и
другие заболевания почек,
гиперчувствительность к
исследуемым антибиотикам,
хроническая ИМП,
заболевания печени,
беременность
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Норфлоксацин
(400 мг per os,
2 раза в сутки,
7 дней)
32
(16 vs 16)
5 и 10 дней
и 35 дней
vs 36 после
начала
лечения
Selvaggi,
199034
Двойное
слепое, РКИ,
Италия
3 Женщины
12-75 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
неосложненного
цистита (дизурия,
учащенное
мочеиспускание)
Гиперчувствительность к
исследуемым антибиотикам,
осложненная ИМП, структурные и
функциональные патологии
мочевыделительной системы,
возраст меньше 12 лет и старше
75 лет, беременность
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Норфлоксацин
(800 мг per os,
однократно)
89
(45 vs44)
7 дней и 3
недели
НЕБЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ И МУЖЧИНЫ
Caramalli,
199135
Открытое
РКИ,
Италия
1 Пожилые
мужчины и
женщины, с
острым или
рецидивным
циститом
Простые и ослож-
ненные варианты
цистита (инфраве-
зикальная обструк-
ция, уретральный
катетер, послеопера-
ционный), >105
КОЕ/мл в средней
порции мочи
Не сообщалось Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Нетилмицин
(5 мг/кг, од-
нократно)
или Амикацин
(15 мг/кг,
однократно)
96
(20 vs53 vs
23)
1 день,
7 дней,
15 дней и
30 дней,
далее каж-
дый месяц,
18 месяцев
Cooper,
199036
РКИ,
Великобрита-
ния
3 Взрослые
мужчины и
женщины
с симптомами
цистита
105 КОЕ/мл мочи Беременность, лактация,
аллергия на пенициллины,
возраст менее 16 лет, более
3 эпизодов за последний год.
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Амоксиклав
(375 мг per os,
трижды в
сутки, 5 дней
141
(72 vs69)
5-10 дней и
4-6 недель
после
лечения
Ferraro,
199037
Открытое
РКИ, Италия
1 Пожилые
мужчины и
женщины
старше 50 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Клинические
симптомы
неосложненного
цистита,
бактериурия (>104
КОЕ/мл),
чувствительность к
применяемым
антибиотикам
Структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, инородные тела (катетеры,
стенты), признаки пиелонефрита,
простатита, сниженная функция
почек, прием антибиотиков и имму-
носупрессивных препаратов за не-
делю до начала исследования
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Норфлоксацин
(400 мг per os,
2 раза в сутки,
7 дней)
60
(30 vs30)
3-5 дней и
25-35 дней
после
лечения
БЕРЕМЕННЫЕ
Estebanez,
200938
Открытое
РКИ, Испания
3 Беременные
женщины
с асимптома-
тической
бактериурией
105 КОЕ/мл мочи в
двух последова-
тельно взятых посе-
вах, отсутствие
симптомов цистита,
лихорадки
Симптоматическая ИМП, прием
антибиотиков и за 14 дней до начала
исследования, аллергия на
пенициллин, невозможность
осуществить наблюдение,
структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, отказ от участия в
исследовании
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Амоксиклав
(625 мг per os,
трижды всутки,
7 дней)
131
(65 vs 66)
10-14 дней
после
лечения и
каждый
месяц до
конца
беремен-
ности
Bayrak,
200739
РКИ,
Турция
3 Беременные
женщины
(2 триместр)
с асимптома-
тической бак-
териурией
105 КОЕ/мл мочи в
двух последова-
тельно взятых
посевах, отсутствие
симптомов цистита
Структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, лейкоцитоз, лихорадка,
операции на органах мочевыдели-
тельной системы
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Цефораксим
(250 мг per os,
2 раза в сутки,
5 дней)
90
(45 vs45)
1 неделя
после
лечения
Krcmery,
200140
Мультицент-
ровое
РКИ,
Словакия
1 Беременные
женщины
старше 18 лет,
с острым
циститом
Клинические симптомы
(дизурия, учащен-
ное мочеиспускание)
пиурия (более 10 лей-
коцитов/мл) и бакте-
риурия (>105КОЕ/мл)
в средней порции
мочи
Явления пиелонефрита (лихорадка,
озноб, боль в поясничной области),
асимптоматическая бактериурия,
гиперчувствительность к
исследуемым антибиотикам,
структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Цефтибутен
(400 мг per os,
1 раз в сутки,
3 дня)
41
(21 vs 20)
7-10 дней,
28-42 дня
Zinner
199041
Мультицент-
ровое
РКИ,
Италия
1 Беременные
женщины с
симптомати-
ческой
бактериурией
105 КОЕ/мл мочи в
двух последова-
тельно взятых
посевах
Структурные и функциональные
патологии мочевыделительной
системы, аллергия на исследуемые
антибиотики, хронические заболе-
вания пищеварительного тракта
Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Пепимединовая
кислота
(400 мг per os,
2 раза в сутки,
7 дней)
291
(153 vs 138)
3-5 дней,
10-15 дней
и 25-30
дней
после
лечения
Thoumsin,
199042
РКИ,
Бельгия
1 Беременные
женщины с
асимптомати-
ческой
бактериурией
105 КОЕ/мл мочи,
отсутствие
симптомов цистита,
лихорадки
Не сообщалось Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Нитрофуран-
тоин
(100 мг per os,
7 дней)
23
(13 vs 10)
16 дней
после
лечения и
каждый
месяц до
конца
беремен-
ности
ПЕДИАТРИЯ
Principi,
199043
РКИ,
Италия
1 Дети от
1 месяца до
16 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
105 КОЕ/мл мочи в
двух последова-
тельно взятых
посевах, отсутствие
симптомов цистита,
лихорадки, СОЭ <
25 мм/час, уровень
СРБ < 20 нг/мл
Почечная недостаточность Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Нетилмицин
(5 мг/кг, од-
нократно)
135
(71 vs64)
5-4 дня,
10-15 дней
и 30 дней
после
лечения
Careddu,
198744
РКИ,
Италия
1 Дети от 1 ме-
сяца до 14 лет,
с острым
неосложнен-
ным и
рецидивным
циститом
105 КОЕ/мл мочи
в двух
последовательно
взятых посевах
Не определены Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Пепимединовая
кислота
(400 мг per os,
2 раза в сутки,
7 дней)
51
(24 vs 27)
4 дня
после
лечения и
каждую
неделю в
течение
месяца
Varese,
198745
Мультицент-
ровое
РКИ,
Италия
1 Дети от 6 ме-
сяца до 14 лет,
с острым
неосложнен-
ным циститом
Не сообщалось Не сообщалось Фосфомицин
(3 г per os,
однократно)
Нетилмицин
(5 мг/кг, од-
нократно)
74
(39 vs35)
5,7 дней и
30 дней
после
лечения

ГЛАВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

27 работ представлены в таб. 1. 8 из 27 исследований были двойными слепыми РКИ [19, 21, 23, 25, 28, 30, 32, 34], а 2 работы были слепыми исследова ниями [26, 31]. Остальные работы имели открытый дизайн исследования. Все слепые исследования были включены в подгруппу работ, изучавших небеременных женщин. 8 исследований были мультицентровыми РКИ [21, 22, 27, 31, 32, 40, 41, 45]. 10 работ получили более 2 баллов по шкале Jadad [21-23, 27, 31, 32, 40, 41, 45]. 16 из 27 исследований включали только небеременных женщин [19-34]. В большинстве случаев это были взрос- лые женщины. Однако 7 исследований включало также и подростков [21, 24, 26-28, 33, 34]. В 3 исследования включались небеременные женщины, а также мужчины с острой и хронической ИМП [35], с симптомами, подозрительными на ИМП [36], а также циститом [37]. В двух из этих 3-х исследований были включены пожилые люди [35, 37]. Пять исследований включали беременных женщин [38-42]. Три из 5и исследований включали беременных женщин с бессимптомной бактериурией [38, 39, 42], в одно исследование вошли беременные женщины с острым циститом 40. В оставшееся исследование вошли беременные женщины с клинически проявляющей себя и бессимптомной бактериурией [41]. Оставшиеся три работы включали детей с ИМП [43-45]. Возраст детей варьировал от 1 месяца до 16 лет. Подавляющее большинство пациентов проходили лечение амбулаторно. 

Во всех исследованиях, в которые вошли небеременные женщины, пациенты получали 3 грамма фосфомицина однократно. В 9-и исследованиях проводилось сравнение эффективности с фторхинолонами. В 4-х из 9-и исследований проводилось сравнение с норфлоксацином [27, 28, 33, 34]. В 2-х исследованиях сравнение проводилось с ципрофлоксацином [19, 20]. Также проводилось сравнение с офлоксацином [31], пефлоксацином [23], пипемидиновой кислотой [26], триметопримом [22, 30], котримаксозолом [29], пенициллинами (цефалексин [24] и амоксициллин [32], соответственно), а также нитрофурантоином [21, 25].

В подгруппе исследований, включавших небеременных женщин, а также мужчин, сравнение фосфомицина проводилось с норфлоксацином [37], амикацином [35], амоксициллином [36]. В подгруппе исследований, включавших беременных женщин, сравнение фосфомицина проводилось с амоксиклавом [38, 39], цефтибутеном [40], пипемидиновой кислотой [41], нитрофурантоином [42]. В исследованиях, в которые включались дети, фосфомицин сравнивался с нетилмицином [43, 45] и пиперамидиновой кислотой [44].

В 5 из 27 исследований однократное применение фосфомицина сравнивалось с однократным приемом пефлоксацина [23], офлоксацина [31], норфлоксацина [34], триметоприма [30] и амикацина [35]. В остальных исследованиях длительность приема сравниваемого с фосфомицином антибиотика была более продолжительной, и составляла от 3-х до 7-и дней.

В подгруппе исследований, в которые входили небеременные женщины, не было обнаружено различий в достижении клинического излечения между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами. Во всех исследованиях после завершения курса антибактериальной терапии в обеих группах происходило либо исчезновение симптомов, либо их умень шение. Лишь в одном исследовании было продемонстрировано превосходство фосфомицина над триметопримом [30]. Также не было обнаружено различий при проведении совокупного анализа эффективности сравниваемых с фосфомицином антибиотиков (10 РКИ, 1657 пациентов, RR = 1.00, 95% CI = 0.96 - 1.03) [19, 21, 25, 26, 28-31, 33].

Не было обнаружено различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя, как при сравнении с каждымз антибиотиком, так и при проведении совокупного анализа (12 РКИ, 1602 пациентов, RR = 1.02, 95% CI = 0.97 – 1.07)[19, 21– 24, 26–31, 33]. Более подробная информация представлена в таб. 2.

Аналогичные данные были получены при оценке рецидива заболевания (8 РКИ, 828 пациентов, RR = 0.84, 95% CI = 0.50 – 1.39) [22–24, 26, 28, 30, 31, 33], а также наличия реинфекции (7 РКИ, 748 пациентов, RR = 1.26, 95% CI = 0.77 – 2.02) [22, 23, 26, 28, 30, 31, 33].

Не было обнаружено различий в клинической эффективности фосфоcицина и других антибактериальных препаратов в подгруппе исследований, включавших как небеременных женщин, так и мужчин (3 РКИ, 286 пациентов, RR = 0.98, 95% CI = 0.87 – 1.11) [35–37]. Также не было выявлено отличий в оценке эффективности эрадикации возбудителя (3 РКИ, 218 пациентов, RR = 1.01, 95% CI = 0.88 – 1.17) [35–37]. К сожалению, в представленных исследованиях недостаточно данных для оценки частоты возникновения рецидива заболевания и реинфекции возбудителя.

В подгруппе исследований, в которые вошли беременные женщины, нам удалось оценить только эффективность эрадикации возбудителя цистита. Статистически значимых различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами обнаружить не удалось (4 РКИ, 505 пациентов, RR = 1.00, 95% CI = 0.96 – 1.05) [38, 39, 41, 42]. Аналогичная ситуация сложилась при анализе подгруппы исследований, в которые вошли дети. Эффективность эрадикации возбудителя фосфомицина и других антибиотиков оказалась приблизительно одинаковой: 2 РКИ, 209 пациентов, RR = 0.98, 95% CI = 0.92 – 1.05) [43, 45].

Сенситивный анализ исследований показал отсутствие различий в эффективности эрадикации возбудителя между исследованиями, в которых однократный прием фосфомицина сравнивался с однократным приемом другого антибиотика (7 РКИ, 964 пациента, RR = 0.98, 95% CI = 0.91 – 1.05) [23, 30–32, 35, 43, 45], и с исследованиями, в которых сравниваемый антибактериальный препарат назначался более длительным курсом (15 РКИ, 1728 пациентов, RR = 1.02, 95% CI = 0.99 – 1.05, р = 0.1)[19, 21–22, 24, 26–29, 33, 36–39, 41, 42].

Слепой дизайн был только у исследований, в которые вошли небеременные женщины. Остальные подгруппы исследований имели открытый дизайн. Однако различий в эффективности клинического излечения между двойными слепыми и слепыми исследованиями обнаружено не было (5 РКИ, 918 пациентов, RR = 1.01, 95% CI = 0.98 – 1.05 [19, 21, 25, 28, 30] и 4 РКИ, 707 пациентов, RR = 0.99, 95% CI = 0.96 – 1.03 [24, 26, 29, 31], соответственно, p = 0.41). Также не было обнаружено различий в эффективности эрадикации возбудителя (5 РКИ, 633 пациента, RR = 1.01, 95% CI = 0.93 – 1.10 [19, 21, 23, 28, 30] и 7 РКИ, 979 пациентов, RR = 1.02, 95% CI = 0.94 – 1.11 [22, 24, 26, 27, 29, 31, 33], р = 0.7). Графическое отображение результатов представлено в таб. 3.

Таб. 2. Микробиологическая эрадикация микроорганизмов у небеременных женщин при лечении фосфомицином в сравнении с другими антибактериальными препаратами

Таб. 3. Анализ чувствительности в аспекте эрадикации микроорганизмов в двойных слепых/открытых исследованиях у небеременных женщин, получавших терапию фосфомицином по сравнению с другими антибактериальными препаратами

Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фос фомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики (13 РКИ, 2388 пациентов, RR = 1.25, 95% CI = 0.83 – 1.88) [19, 21–29, 31–33]. В 11 из 13 РКИ (всего 1428 пациентов) не было отмечено случаев отмены препарата из-за развития побочных эффектов. В оставшихся двух исследованиях пациенты принимали либо фосфомицин, либо нитрофурантоин.

Различий в частоте встречаемости побочных эффектов обнаружено не было (2 РКИ, 980 пациентов, RR = 2.01, 95% CI = 0.05 – 80.21) [21, 25].

Также не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов и эпизодов отмены препарата на фоне развития побочных эффектов в исследованиях, включавших небеременных женщин и мужчин (3 РКИ, 297 пациентов, RR = 0.76, 95% CI = 0.29 – 1.96 [35–37] и 3 RCTs, 297 пациентов, RR = 0.33, 95% CI = 0.03 – 3.08) [35–37].

Побочные эффекты наблюдались значительно реже в группе беременных женщин, получавших фософмицин, по сравнению с другими антибактериальными препаратами (4 РКИ, 507 пациентов, RR = 0.35, 95% CI = 0.12 – 0.97) [38, 39, 41, 42]. Также не сообщалось об отмене препаратов из-за развития побочных эффектов [38, 39, 41]. Более подробно данная информация представлена в таб. 4.

В двух исследованиях, в которые включались дети, также не сообщалось о развитии побочных эффектов [44, 45]. В трех исследованиях не сообщалось об эпизодах отмены препарата ввиду развития побочных эффектов [43-45].

ОБСУЖДЕНИЕ

Одним из главных выводов нашего метаанализа является то, что эффективность однократного приема фосфомицина и других распространенных антибактериальных препаратов приблизительно одинакова. Этот вывод справедлив как для небеременных женщин, так и для женщин и мужчин старшей возрастной группы, страдающих циститом. Также схожая ситуация наблюдается в отношении эрадикации возбудителя цистита, причем эффективность одинакова не только у небеременных женщин, людей старшей возрастной группы, но и у беременных женщин и детей. Фосфомицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. Отмена препарата из-за развития побочных эффектов сообщалась только в 4-х из 27-и РКИ [21, 25, 36, 37].

Предыдущий мета-анализ и руководства по лечению цистита основывались на анализе всего 3 исследований. В одном исследовании сообщалось о том, что эрадикация возбудителя при однократном приеме фосфомицина хуже, чем 5-дневный курс лечения пипемидовой кислотой. В то время как в двух других исследованиях было показано, что разницы между однократным приемом фосфомицина и 5-дневным курсом норфлоксацина обнаружено не было. При этом в одной работе было показано, что прием фосфомицина сопровождался более частым развитием побочных эффектов [10]. В настоящий метанализ включено 27 исследований, которые вносят ясность в вопрос об эффективности и безопасности применения фосфомицина в лечении цистита.

Фосфомицин - это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого обуславливают его эффективность в лечении ИМП. В частности, при однократном пероральном приеме 3 г фосфомицина триметоприм, пиковая концентрация препарата (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 4 часа и сохраняется в течение 48 часов [3, 8, 9]. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что в комбинации с фторхинолонами, фосфомицин обладает выраженным антимикробным действием в отношении биофильмов P. aeruginosa, которые часто осложняют течение ИМП [9, 46, 47]. Фосфомицин, одиночно или в сочетании с N-ацетилцистеином, снижает жизнеспособность бактерий в сессильной фазе, а также разрушает формирующиеся биофильмы уропатогенных штаммов E. Coli [48].

Целью антибактериальной терапии неосложненной инфекции мочевых путей является устранение симптомов, эрадикация возбудителя и предотвращение рецидива и реинфекции. В настоящее время для лечения неосложненной инфекции мочевых путей применяются 3-дневный курс приема котримаксозола или 5-дневный курс фторхинолонов. Однако, за последнее время возросло число работ, указывающих на рост резистентности уропатогенов к данным антибактериальным препаратам [5, 49].

Режим однократного приема антибактериального препарата обладает рядом неоспоримых преимуществ. Это наиболее удобно для пациента. Снижается стоимость лечения, а также уменьшается вероятность развития побочных эффектов по сравнению с более длительным приемом антибиотиков. С другой стороны, возникают вопросы о возможном риске недостаточной эрадикации возбудителя и, соответственно, риске рецидива заболевания или реинфекции. Однако проведенный мета-анализ показал, что однократный прием фосфомицина не уступает в эффективности более продолжительным курсам приема других антибактериальных препаратов. Также весьма вероятным представляется тот факт, что кратковременное назначение антибактериального препарата может привести к резистентности микробных агентов. Данный вопрос был затронут в 5 РКИ, включенных в наш обзор [20, 22, 28, 31, 44], которые показали отсутствие роста резистентноcти бактерий к фосфомицину.

Применение фосфомицина одинаково безопасно в лечении неосложенной ИМП у небеременных женщин, людей пожилого возраста, а также детей. При этом частота развития побочных эффектов соответствовала таковой у антибиотиков других групп. Необходимо отметить, что фосфомицин вызывал меньше побочных реакции при лечении цистита у беременных женщин по сравнению с другими антибиотиками. Таким образом, его можно рекомендовать как альтернативу беталактамазным антибиотикам, сульфаметоксазолу и фторхинолонам при лечении ИМП у беременных. Кроме того, при лечении бессимптомной бактериурии у беременных фосфомицин вызывает меньшее число побочных эффектов со стороны плода, таких как преждевременные роды и низкий вес [15, 50]. Следует сказать, что фармако-кинетические свойства фосфомицина одинаковы как у небеременных женщин, так и беременных [21]. Таким образом, все вышеперечисленные данные позволяют рекомендовать фосфомицин в лечении цистита и бессимптомной бактериурии у беременных.

Фосфомицин также играет важную роль в лечении ИМП у детей, в особенности после запрета использования фторхинолонов. Кроме того, у детей с ИМП, сопровождающейся подъемом температуры, возможно применение кратковременного курса внутривенного введения фосфомицина.

Выполненный метаанализ обладает рядом методологических ограничений, которые необходимо учитывать. Прежде всего, во включенных в обзор исследованиях зачастую сильно разнятся сравниваемые антибактериальные препараты, используемые схемы назначения, а также характеристики исследуемых групп.

Таб. 4. Побочные эффекты у беременных с бессимптомной бактериурией, которых лечили фосфомицином в сравнении с другими антибиотиками

Большинство работ концентрировало свое внимание прежде всего на эрадикации возбудителя как на главном результате лечения. Кроме того, существенная часть работ опубликована достаточно давно - в период с 1987 по 1999 гг. Это затрудняет экстраполяцию результатов данных исследований на нынешнюю клиническую практику. Тем не менее, современные исследования показывают, что фосфомицин по-прежнему обладает высоким уровнем чувствительности к подавляющему большинству уропатогенов [52], в том числе к бактериям, продуцирующем бета-лактамазы расширенного спектра [53].

На конечный результат оказывает влияние регламент сообщения о побочных эффектах препарата. Несмотря на то, что очень сложно прийти к какому бы то ни было единому плану, общая тенденция обзора, заключающаяся в том, что побочные эффекты от приема фосфомицина достаточно редки, соответствует современным пост-маркетинговым исследованиям [54, 55]. В дополнение ко всему, большинство работ обладало открытым дизайном и, соответственно, имело низкий уровень по шкале Jadad. Однако проведенный нами сенситивный анализ не выявил существенных различий между слепыми исследованиями и открытыми.

В заключение необходимо отметить, что в настоящее время, на фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам, фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и у беременных женщин, а также у пожилых.

ЛИТЕРАТУРА

1. Foxman B, Barlow R, D’Arcy Het al. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann Epidemiol2000;10: 509 – 15.

2. Nickel JC, Lee JC, Grantmyre JEet al. Natural history of urinary tract infection in a primary care environment in Canada. Can J Urol2005;12: 2728 – 37.

3. Reeves DS. Fosfomycin trometamol.J Antimicrob Chemother1994;34: 853 – 8.

4. Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am2003;17: 243 – 59.

5. Gagliotti C, Buttazzi R, Sforza Set al. Resistance to fluoroquinolones and treatment failure/shortterm relapse of community-acquired urinary tract infections caused byEscherichia coli. J Infect 2008;57: 179 – 84.

6. Ho PL, Wong RC, Yip KSet al. Antimicrobial resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates from women: emerging multidrug resistance phenotypes. Diagn Microbiol Infect Dis2007;59: 439 – 45.

7. Zahar JR, Lortholary O, Martin Cet al. Addressing the challenge of extended-spectrumblactamases. Curr Opin Investig Drugs2009;10: 172 – 80.

8. Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs1997; 53: 637 – 56.

9. Roussos N, Karageorgopoulos DE, Samonis Getal. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of patients with systemic infections. Int J Antimicrob Agents 2009; 34: 506 – 15.

10. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JRet al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis1999;29: 745 – 58.

11 Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis 2008;46: 1069 – 77.

12. Falagas ME, Kanellopoulou MD, Karageorgopoulos DE et al. Antimicrobial susceptibility of multidrug-resistant Gram negative bacteria to fosfomycin.Eur J Clin Microbiol Infect Dis2008;27: 439 – 43.

13. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of Systematic review 1875 JAC by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals.org/ Downloaded from microbiological, animal and clinical studies.Int J Antimicrob Agents2009; 34: 111 – 20.

14. Falagas ME, Roussos N, Gkegkes IDet al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Grampositive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs2009;18: 921 – 44.

15. Nicolle LE, Bradley S, Colgan Ret al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults.Clin Infect Dis2005;40: 643 – 54.

16. Rubin RH, Shapiro ED, Andriole VT et al. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration.Clin Infect Dis1992;15Suppl 1: S216 – 27.

17. Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials. Current issues and future directions. Int J Technol Assess Health Care1996;12: 195 – 208.

18. Moher D, Pham B, Jones Aet al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet1998;352: 609 – 13.

19. Bozkurt O, Kara C, Akarsu Set al. Comparison efficacy of single dose fosfomycin with ciprofloxacin in the treatment of urinary tract infection in symptomatic women.Turk Uroloji Dergisi2008;34: 360 – 2.

20. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Isolation of fluoroquinolone-resistant rectal Escherichia coliaer treatment of acute uncomplicated cystitis.J Antimicrob Chemother2005;56: 243 – 6.

21. Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection. Clin er1999;21: 1864 – 72.

22. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay Det al. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women.Int J Antimicrob Agents 1998;10:39 – 47.

23. Richaud C. Le traitement monodose de la cystite non compliquee chez la femme propos d’un essai fosfomycine trometamol (Monuril w) versus pefloxacine.Med Mal Infect1995;25: 154 – 9.

24. Elhanan G, Tabenkin H, Yahalom R et al. Singledose fosfomycin trometamol versus 5-day cephalexin regimen for treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in women. Antimicrob Agents Chemother1994;38: 2612 – 4.

25. Van Pienbroek E, Hermans J, Kaptein AAet al. Fosfomycin trometamol in a single dose versus seven days nitrofurantoin in the treatment of acute uncomplicated urinary tract infections in women. Pharm World Sci1993;15: 257 – 62.

26. Cortes R, Pascual T, Lou Arnal S et al. Single oral dose of phosphomycin trometamol versus pipemidic acid and norfloxacin intreating uncomplicated low- level urinary tract infections. Aten Primaria 1992;10: 1007 – 12.

27. de Jong Z, Pontonnier F, Plante P. Singledose fosfomycin trometamol (Monuril) versus multipledose norfloxacin: results of a multicenter study in females with uncomplicated lower urinary tract infections. Urol Int 1991;46: 344 – 8.

28. Boerema JB, Willems FT. Fosfomycin trometamol in a single dose versus no floxacin for seven days in the treatment of uncomplicated urinary infections in general practice. Infection 1990; 18 Suppl 2: S80 – 8.

29. Crocchiolo P. Singledose fosfomycin trometamol versus multipledose cotrimoxazole in the treatment of lower urinary tract infections in general practice. Multicenter Group of General Practitioners. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 37 – 40.

30. Harvard Davis R, O’Dowd TC, Holmes Wet al. A comparative doubleblind randomised study of single dose fosfomycin trometamol with trimethoprim in the treatment of urinary tract infections in general practice. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 34 – 6.

31. Naber KG, Thyroff-Friesinger U. Fosfomycin trometamol versus ofloxacin/cotrimoxazole as single dose therapy of acute uncomplicated urinary tract infection in females: a multicentre study. Infection1990;18Suppl 2: S70 – 6.

32. Neu HC. Fosfomycin trometamol versus amoxycillin—single-dose multicenter study of urinary tract infections.Chemotherapy1990;36 Suppl 1: 19 – 23.

33. Reynaert J, Van Eyck D, Vandepitte J. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose norfloxacin over three days for uncomplicated UTI in general practice. Infection 1990; 18 Suppl 2: S77 – 9.

34. Selvaggi FP, Ditonno P, Traficante Aet al. Fosfomycin trometamol (Monuril) versus norfloxacin in single dose for adult female uncomplicated UTIs: multicenter randomized, doubleblind study. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 31 – 3

35. Caramalli S, Amprimo MC, Cavalli Get al. Effect and pharmacokinetics of netilmicin given as bolus intramuscular administration: an open comparative trial versus amikacin and fosfomycin in elderly patients affected by urinary tract infections.Int J Clin Pharmacol Res 1991;11: 55– 65.

36. Cooper J, Raeburn A, Brumfitt Wet al. Single dose and conventional treatment for acute bacterial and non-bacterial dysuria and frequency in general practice. Infection1990;18: 65 – 9.

37. Ferraro G, Ambrosi G, Bucci Let al. Fosfomycin trometamol versus norfloxacin in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infections of the elderly. Chemotherapy1990;36 Suppl 1: 46 – 9.

38. Estebanez A, Pascual R, Gil Vet al. Fosfomycin in a single dose versus a 7-day course of amoxicillin- clavulanate for the treatment of asymptomatic bacteriuria during pregnancy.Eur J Clin Microbiol Infect Dis2009;28: 1457 – 64.

39. Bayrak O, Cimentepe E, Inegol Iet al. Is singledose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimester of pregnancy? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007;18: 525 – 9.

40. Krcmery S, Hromec J, Demesova D. Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 279 – 82.

41. Zinner S. Fosfomycin trometamol versus pipemidic acid in the treatment of bacteriuria in pregnancy. Chemotherapy1990;36Suppl 1:50 – 2.

42. oumsin H, Aghayan M, Lambotte R. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose nitrofurantoin in pregnant women with bacteriuria: preliminary results. Infection 1990; 18 Suppl 2: S94 – 7.

43. Principi N, Corda R, Bassetti Det al. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children’s lower urinary tract infections. Chemotherapy 1990;36Suppl 1: 41 – 5.

44. Careddu P, Borzani M, Scotti Let al. Treatment of lower urinary tract infections in children: single dose fosfomycin trometamol versus pipemidic acid. Chemioterapia1987;6: 290 – 4.

45. Varese LA. Trometamol salt of fosfomycin versus netilmicin: randomized multicenter study in children’s lower urinary tract infections. Eur Urol1987;13Suppl 1: 119 – 21.

46. Kumon H, Ono N, Iida Met al. Combination effect of fosfomycin and ofloxacin against Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm. Antimicrob Agents Chemother1995;39: 1038 – 44. Systematic review 1876 by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals. org/ Downloaded from

47. Mikuniya T, Kato Y, Ida Tet al. Treatment of Pseudomonas aeruginosa biofilms with a combination of fluoroquinolones and fosfomycin in a rat urinary tract infection model. J Infect Chemother 2007;13: 285 – 90.

48. Marchese A, Bozzolasco M, Gualco Let al. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetylcysteine on E. coli biofilms. Int J Antimicrob Agents 2003; 22 Suppl 2: 95 – 100.

49. Borsari AG, Bucher B, Brazzola Pet al. Susceptibility of Escherichia coli strains isolated from outpatient children with community-acquired urinary tract infection in southern Switzerland.Cliner2008;30: 2090 – 5.

50. Romero R, Oyarzun E, Mazor Met al. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight.Obstet Gynecol1989;73: 576 – 82.

51. Dore-Bergeron MJ, Gauthier M, Chevalier I et al. Urinary tract infections in 1- to 3-month-old infants: ambulatory treatment with intravenous antibiotics. Pediatrics2009;124: 16 – 22.

52 .Maraki S, Samonis G, Rafailidis PIet al. Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin.Antimicrob Agents Chemother2009;53: 4508 – 10.

53. Falagas M, Kastoris A, Kapaskelis Aet al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis2010;10Suppl 1: 43 – 50.

54. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050717s005lbl.pdf.

55. Mayama T, Yokota M, Shimatani Iet al. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side-effects after marketing. Int J Clin Pharmacol Fr Toxicol1993;31: 77 – 82.

Прикрепленный файлРазмер
Скачать статью1.14 Мб