Современные направления в области низкодозной брахитерапии

Томас Оливер Хенкель

Введение: В 90-х годах прошлого века в направлении низкодозной брахитерапии наступило «возрождение» в разных странах мира. Данный метод, основанный на направленномтрансперинеальнномдоступе, был внедрен в 1980-х годах, после того, как открытые радионуклидные источники были запрещеныиз-за технических неудач. В 1990-х годах многие специалисты-радиологи и урологи начали проводить все больше имплантаций для лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ), что привело к созданию и модернизации крупных центров по установке имплантов для брахитерапии. Монотерапия рекомендована пациентами с ракомнизкого риска. Пациентамс высокимриском(а также при наличии заболеваний лимфатических узлов неясного генеза) рекомендуется проходить дополнительные сеансы облучения, а также абляционную гормональную терапию в течение двух лет

Сегодня низкодозная брахитерапия наряду с активным наблюдением, внешним облучением и хирургическим вмешательством, является подходом, указанным в рекомендациях по лечению онкологических заболеваний низкого риска (например, Рекомендации по лечению рака ПЖ АмериканскойУрологическойАссоциации, ЕвропейскойАссоциацииУрологов, Немецкого ОбществаУрологов). Низкодозную брахитерапию можно считать вариантомконформной лучевой терапии из-за беспрецедентной способности направленно воздействовать на опухоль значительной дозой радиации, минимизируя вред окружающим нормальным структурам.

В 2012 году Исследовательская группа по изучению результатов лечения рака ПЖ провела обзор литературы на тему эффективности низкодозной брахитерапии [1]. Исследование включало более 50 000 пациентов с заболеваниемнизкого, промежуточного и высокого риска, которых лечили различными способами. Среди методов лечения были дистанционная лучевая терапия, радикальная простатэктомия, протонная терапия, андрогендепривационная терапия, лечение высокоэффективным сфокусированным ультразвуком или криотерапия. Среди критериев, которыми руководствовались в исследовании, были: четкое разбиение на группы риска перед началом лечения, медиана по последующему наблюдение в течение 5 лет, включение хотя бы 100 пациентов с болезнью низкого или промежуточного риска и 50 пациентов с болезнью высокого риска. При которых использование дистанционной лучевой терапии, больные получали как минимум 72 Гр на ПЖ.

Пациенты с РПЖ низкого риска, получавшие разовую низкодозную брахитерапию, демонстрировали отличную выживаемость без рецидива PSA, продолжавшиеся долгое время после лечения. Результатытакой терапии сопоставимыс результатами дистанционной лучевой терапии и радикальной простатэктомии. Potters и соавт. приводят данные по 12-летним уровням выживаемости без рецидива по биохимическим параметрам для 89% пациентов с РПЖ низкого риска, которые проходили курс низкодозной брахитерапии [2].

Группа из Сиэтла подтвердила данный результат, сообщив о 15-летних уровнях выживаемости без рецидива для 85,9% пациентов с РПЖ низкого риска, которые проходили курс никодозной брахитерапии [3]. Для этого не требовалось дополнительной дистанционной лучевой терапии и радикальной простатэктомии, однако можно было использовать гормон-абляционную терапию для снижения размеров ПЖ перед брахитерапией. Будущее низкодозной брахитерапии определяют два разных направления, которые показали, что данный метод в комбинации с другими или сам по себе может достичь результатов, сопоставимых с теми, которые можно достичь другими терапевтическими подходами.

Направление 1. Обычно низкодозную брахитерапию проводят так, что она затрагивает ПЖ целиком, однако в последнее время в некоторых центрах начали проводить фокусную брахитерапию, в ходе которой задействована только часть железы. Облучение определенной части органа/региона с четко установленным заболеванием может сократить токсические эффекты лечения, сохраняя при этом такие же клинические результаты, если сравнивать с облучением всего органа. Улучшения качества жизни касаются таких аспектов, как сокращение недержания мочи, симптомов, связанных с прямой кишкой и улучшение эрекции. Частными случаями фокусной терапии являются ультрафокусная терапия, а также добавление фокусного облучения вдобавок к общему облучению железы, а также обучение половины органа [4-6].

Направление 2. В недавних публикациях все более прочно устанавливается доказательство того, что рак ПЖ высокого риска можно вылечить с помощью радиационной терапии совмещенной модальности. Так, низкодозную брахитерапию используют для усиления дозыуже существующего, внешнего облучения (общая доза 78 Гр, всего 39 фракций) [7,8]. В ходе ретроспективных исследований [9,10], а также в трех проспективных рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали радиационную терапию совмещенной модальности с дистанционной лучевой терапией повышенной дозы [11-13], это было подтверждено высокоточными биохимическими анализами. Будет ли данный подход положительно влиять на выживаемость безметастазов, онко-специфическую выживаемость и общую выживаемость, будет выяснено рандомизированными исследованиями в ходе длительных послеоперационных наблюдений

Цель. Обзор последних публикаций показал, что низкодозная брахитерапия – недостаточно распространенный метод. Существует несколько причин упадка частоты его применения в США за последние 10 лет; похожие причины наблюдаются и по всему остальному миру [14].

Во-первых, необходимо отметить резкий скачок количества роботизированных простатэктомий.До внедрения роботизированных технологий, в начале 2000-х, примерно в 44% случаях заболевание лечили хирургическими методами; к 2010 г. эта доля увеличилась до 60% [15]. Во-вторых, технология дистанционной лучевой терапии стала гораздо более сложной и включает радиационную терапию модулированной интенсивности (РТМИ), стереотаксическую радиотерапию и протонную терапию. В лечении РПЖ в США уже почти полностью перешли от традиционного метода дистанционной лучевой терапии к РТМИ: за последнее десятилетие доля использования новогометода возросла с 0,15% в 2000 г. до 95,9% в 2008 г. В-третьих, стоимость проведения РТМИ в США выше, по сравнению с брахитерапией. Этот и другие факторы привели к тому, что сейчас существуют специализированные урологические центры, в основномприменяющие только РТМИ для лечения РПЖ[16].Четвертая причина заключается в возможности развития клинических осложнений при проведении брахитерапии недостаточного качества [17]. В-пятых, требуется слишком много усилий, чтобы правильно обучать специалистов-онкологов и радиологов выполнению брахитерапии ПЖ. J. Compton и соавт. отмечают, что по данным Аккредитационного совета по последипломному медицинскому образованию (США), среднее количество операций с интерстициальной тканью ПЖ в США сократилось на 25% за пятилетний период [18]. Что касается специалистов, имеющих недостаточный опыт проведения брахитерапии, то на решение о выполнении данной операциимогут негативно повлиять жесткие требования, устанавливаемыеКомиссией по ядерному надзору (США). Например, если больной получает даже незначительно меньше дозы, чем требуется, комиссия классифицирует это как ошибку, которая заносится в отчетность [19]. В результате выполнение брахитерапии связано с повышенным уровнем ответственности

Впрочем, даже принимая во внимание вышеуказанные факторы, стоит помнить, что низкий процент осложнений и финансовые затраты, сопоставимые с другими методами, делают брахитерапию стратегией, которая является наиболее эффективной с экономической стороны в начале лечения [20]. С учетом вышеизложенного, низкодозная брахитерапия имеет много преимуществ, что способствует дальнейшему использованию данного метода в лечении различных заболеваний.

Материалы и методы.Сиспользованиемнескольких цифровых архивов (PubMed, Medline,Cochrane Library, DIMDI)мыпровели обзор данных литературы, имеющих отношение к низкодозной брахитерапии. Монотерапию считают оптимальной для пациентов с РПЖ низкого риска, которые активно наблюдаются у врача и которымтакжеможно предложить альтернативную терапию. Низкодозную брахитерапию можно также использовать для лечения больных с РПЖ среднего риска с благоприятным прогнозом.Данный метод также можно совмещать с дистанционной лучевой терапией для лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом, имеющих РПЖ среднего или высокого риска (при наличии дополнительной гормон-абляционной терапии).

Результаты. Направление 1. Существующих данных по применению фокусной брахитерапии недостаточно на данный момент. Только несколько медицинских центров сообщили о краткосрочных результатах такого лечения. В то время, как J Cosset и соавт. показали, что брахитерапию можно проводить без особых затруднений, пока нет данных о длительном послеоперационном наблюдении и рано говорить о выживаемости без рецидивов. В отношении уротоксичности в течении 6 месяцев, а также существенного восстановления, по данным Международного индекса эректильной функции на 6 и 12 месяцы после операции, можно говорить лишь о спорных и неоднозначных преимуществах метода [4].

R Laing и соавт. продемонстрировали, что дозиметрические параметры, с которыми облучают всю железу целикомили только половину органа, коррелируют с клиническими результатами. Постимплантационная дозиметрия, как было предложено национальными и международными стандартами по терапии всей ПЖ, является уникальным средством, устанавливающим дозовые параметры на основании долгосрочного клинического наблюдения. Другие возможности лечения, такие как криотерапия или лечение высокоэффективным сфокусированным ультразвуком не имеют такого преимущества, как послеоперационный контроль качества [5].

Направление 2. Увеличение дозы с помощью внешнего источника излучения или с помощью брахитерапии, дает возможность улучшить биохимические показатели. В исследованииASCENDE-RT (Анализ осложнений, связанных с лечением, для рандомизированного исследования, направленный на сравнение низкодозной брахитерапии и внешнего облучения повышенной дозой для лечения больных с HПЖ среднего и высокого риска) было показано, что мужчины, подвергнутые внешнему облучению повышенной дозы (общая доза 78 Гр, всего 39 фракций), имели в два раза более высокую вероятность получить рецидив по биохимическим параметрам, по сравнению с мужчинами, получавшие низкодозную брахитерапию с небольшимусилением. Однако пациенты, получившие низкодозную брахитерапию, были в большей степени подвергнутытоксическимэффектамлечения, недержанию мочи и во многих случаях требовалось введение катетера. Также наблюдалось значительное снижение качества жизни в отношении физического состояния пациентов и их урологического статуса на 6 год после лечения [8].

Заключение. Брахитерапия является пациент-ориентированным методом с минимальной инвазивностью, предусматривающим короткие и удобные планы лечения, что позволяет больным быстро возвращаться к нормальной жизни, что, разумеется, им нравится. К тому же, стоимость брахитерапии сравнима с другимиметодами лечения, что делаетметод эффективнымс экономической точки зрения. Однако за последнее десятилетие наблюдался существенный спад применения брахитерапии [21]. Тем не менее, существуют два направления, благодаря которым такая тенденция может измениться, и низкодозная брахитерапия останется актуальным методом лечения некоторых групп пациентов

Направление 1. Концепция низкодозной брахитерапии отлично подходит для фокусного лечения, поскольку она основана на радиобиологической эффективности и противоопухолевой активности при лечении всей железы. Брахитерапия половины органа является приемлемым компромиссом между брахитерапией ПЖ целиком и ультрафокальной брахитерапией, при которой затрагивается только конкретный участок органа с минимальными «краевыми эффектами».Данный подход также позволяет, если понадобится, проводить обработку другой половиныв будущем. Однако расчет дозыдля такого повторного лечения может оказаться затруднительным, поскольку половина железыв таком случае уже была ранее подвергнута облучению в течение первого сеанса.

Направление 2. Радиотерапия совмещенной модальности предлагает новые возможности пациентам онкологическими заболеваниями высокого риска [22]. Совмещение брахитерапии с внешним облучением показывает прекрасные результаты, судя по биохимическим данным. Вполне вероятно, что с течениемвремени станет ясно, чтометод оправдает себя в предотвращенииметастазов и увеличит общую выживаемость. Поскольку в исследовании ASCENDE-RT было показано большое количество побочных эффектов, для снижения токсических эффектов и улучшения качества жизни следует использовать импланты исключительно высокого качества, что зависит от современных технологий визуализации и планирования лечения [7].

Литература

1. Grimm PD, BillietI, Bostwick D et al.Comparative analysis of prostatespecific antigen free survival outcomesfor patientswith low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int 2012; 109(Suppl 1): 22–29

2. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E, et al. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2005; 173: 1562–1566

3. Sylvester JE, Grimm PD, Wong J, Galbreath RW, Merrick G, Blasko JC. Fieen-year biochemicalrelapse-free survival, cause-specific survival, and overallsurvival following 125 I prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer: Seattle experience.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 376–81

4. Cosset JM, Cathelineau X, Wakil G, et al. Focal brachytherapy for selected low risk prostate cancers: a pilot study. Brachytherapy 2013;12:331–7.

5. LaingR, FranklinA, Uribe J, et al.Hemi-gland focal lowdose rate prostate brachytherapy: An analysis of dosimetric outcomes. Radiother Oncol 2016;121:310 – 315.

6. Tong W, Cohen G, Yamada Y Focal low-dose rate brachytherapy forthe treatment of prostate cancer. Cancer Management and Research 2013:5 315-325

7. Spratt D, Soni, P, McLaughlin P, et al. American Brachytherapy Society Task Group Report: Combination of brachytherapy and external beam radiation for high-risk prostate cancer. Brachytherapy 16 (2017) 1-12

8. Morris WJ, Tyldesley S, Rodda S, et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation therapy (theASCENDE-RT Trial):An analysis ofsurvival endpointsfor a randomized trial comparing low-dose-rate brachytherapy boost to dose-escalated external beam boost for highand intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:275-285.

9. Bittner N, Merrick GS, ButlerWM, et al. Gleason score 7 prostate cancertreatedwith interstitial brachytherapy with or without supplemental external beam radiation and androgen deprivation therapy: Is the primary pattern on needle biopsy prognostic? Brachytherapy 2013;12:14-18.

10. Fang LC, Merrick GS, Butler WM, et al. High-risk prostate cancer with Gleason score 8-10 and PSAlevel #15 ng/mL treatedwith permanent interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:992-996.

11. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ, et al. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2012;103:217-222.

12. Keyes M. ASCENDE-rt trial update and future directions in high risk disease. e utilization of MRI in LDR and HDR prostate brachytherapy: from diagnostics to response assessment. Houston, TX: MD Anderson Cancer Center; 2015.

13. Sathya JR, Davis IR, Julian JA, et al. Randomized trial comparing iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol 2005;23: 1192-1199.

14. Petereit DG, Frank SJ, Viswanathan AN, et al., Where have you gone, Brachytherapy? J Clin Oncol 2015; Vol 33: 1-3

15. Martin JM, Handorf EA,KutikovA, et al.e rise and fall of prostate brachytherapy: Use of brachytherapy forthe treatment of localized prostate cancerin the NationalCancer Data Base. Cancer 120:2114-2121, 2014

16. Mitchell JM: Urologists’ use of intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 369:1629-1637, 2013

17. Bogdanich W. Failed prostate procedures at the Philadelphia VA. New York Times, June 20, 2009

18. Compton JJ, Gaspar LE, Shrieve DC, et al: Resident-reported brachytherapy experience in ACGME-accredited radiation oncology training programs. Brachytherapy 12:622-627, 2013

19. Richardson S.A2-yearreviewofrecent Nuclear RegulatoryCommission events:What errors occur in the modern brachytherapy era? Pract Radiat Oncol 2:157-163, 2012

20. HayesJH, Ollendorf DA, Pearson SD, et al: Observation versusinitial treatment for men with localized, low-risk prostate cancer: A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 158:853-860, 2013

21. Mahmood U, PughT, Frank S, et al. Declining use of brachytherapy forthe treatment of prostate cancer. Brachytherapy 13:157-162, 2014

22. Morris W. Is ASCENDE-RT still pertinent? Is LDR-PB obsolete? Available at: pdf 2016. Accessed July 20, 2016.