Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на сперматогенез

Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Штыря Ю.А., Виноградов И.В.

Бесплодие – важная медикосоциальная проблема мирового масштаба. Развитие медицины, инновационных технологий, молекулярной и генетической диагностики позволили выделить основные причины бесплодного брака и разграничить степень ответственности между мужчиной и женщиной. И тем не менее, в 30-40% случаев бесплодие носит идиопатический характер. Поиск возможных ключевых звеньев патогенеза патоспермии продолжается до настоящего времени. 

XXI век знаменует собой эру технологического прогресса. «Синдром менеджера» является источником не только физического истощения, но и приводит к лабильности психоэмоционального статуса человека. В связи с этим, сегодня пристальное внимание специалистов различных дисциплин обращено на профилактику и коррекцию расстройств эмоциональной сферы. 

Современные исследования показывают, что бесплодие приводит к стрессу, и, в свою очередь, стресс признан возможной причиной патоспермии [1, 2, 3]. Диагноз «бесплодие» сам по себе уже является провоцирующим фактором для депрессивного состояния. Формируется патологический замкнутый круг. Непрeрывные лечебно-диагностические процедуры, многочисленные попытки зачать, ожидания, разочарования нередко вводят или наслаиваются на уже имеющиеся психоэмоциональные расстройства. Нервно-психический фактор как причина, усугубляющая бесплодие, является общепризнанным среди специалистов различных клинических направлений [4, 5, 6]. 

В Итальянском исследовании в группе из 1000 бесплодных пар, обратившихся для лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий, у 7,4% мужчин были выявлены депрессивные и тревожные симптомы [7]. 

M.Bhongade и соавт.в 2014 г. опубликовали работу, в которой продемонстрировали взаимосвязь между уровнем половых гормонов, параметрами спермограммы и степенью выраженности симптомов тревоги и депрессии по шкале HADS (Hospital Anxiety and Depression Score). Из 70 наблюдаемых мужчин, состоящих в бесплодном браке, 19 (27%) имели депрессивнотревожные расстройства. При этом, у пациентов с наибольшими значениями по шкале HADS были зафиксированы более низкий уровень общего тестостерона и высокие – фолликулостимулирующго гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови. Количественные и качественные параметры спермограммы также отрицательно коррелировали с баллами шкалы депрессии и тревоги. Авторы пришли к выводу, что психологический стресс снижает сывороточный уровень общего тестостерона и негативно влияет на качество спермы, что вторично вызывает повышение концентрации ЛГ и ФСГ [2]. 

Одной из линий медикаментозной коррекции депрессивных расстройств являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), так как преимущественно дефицит данного нейромедиатора является источником психовегетативных симптомов [8, 9]. 

Серотонин – нейромедиатор, участвующий в широком диапазоне поведенческих и физиологических процессов, таких как прием пищи, сон, настроение, сексуальное поведение [10]. На сегодняшний день доказано существование локальной серотонинергической системы в клетках Сертоли, Лейдига и придатке яичка, а также влияние серотонина на стероидогенез путем связывания с рецепторами клеток [11, 12, 13]. 

Однако ряд работ демонстрирует, что прием СИОЗС может привести к ухудшению качества спермы и повреждению ДНК сперматозоидов [14, 15]. 

Целью нашего исследования стала оценка влияния СИОЗС на параметры спермограммы и целостность структуры ДНК сперматозоидов, а также фертильного потенциала мужчин после коррекции психоэмоцинальных расстройств. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 

В пилотное исследование вошли 19 фертильных мужчин (имеющих детей) в возрасте от 28 до 42 лет (средний возраст – 35,2±4,5 года) с депрессией средней степени тяжести. Критериями включения стало отсутствие урологической патологии. Все пациенты консультированы психиатром – назначен СИОЗС флуоксетин в дозе 20 мг в сутки на протяжении 6 недель. Динамический контроль осуществлялся в течение всего периода исследования. 

До начала, после окончания лечения и через 3 месяца после отмены препарата всем пациентам были выполнены: исследование эякулята в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2010 г. (5-е издание) и оценка процента фрагментации ДНК сперматозоидов методом Halosperm (Halotech®) [16]. 

В период наблюдения пациентам было рекомендовано придерживаться регулярной половой жизни с использованием барьерных методов контрацепции. 

При анализе эякулята основными параметрами были выбраны: объем спермы, концентрация, подвижность сперматозоидов (категория a+b), процент морфологически нормальных гамет (критерии Крюгера-Менквельда). 

Полученные результаты подвергались статистической обработке с использование компьютерной программы «STATISTICA for Windows». Достоверными считались различия при p< 0,05. 

РЕЗУЛЬТАТЫ 

Через 6 недель лечения все пациенты отметили субъективное улучшение психоэмоционального состояния, что объективно было подтверждено психиатром. В таблице 1 отражена динамика показателей спермы в процессе наблюдения пациентов. Объективно в среднем отмечено: уменьшение объема эякулята с 3,1±0,7 до 2,9±0,7 мл (p=0,638), снижение концентрации сперматозоидов с 39,4±18,5х106 до 34,3±16,8х106 (p=0,384). Подвижность сперматозоидов категории (а+b) уменьшилась с 41,7±7,6% до 35,5±7,8% (p< 0,05), процент морфологически нормальных форм – с 16,7±2,8 до 10,7±2,2 (p< 0,001). Процент фрагментации ДНК сперматозоидов увеличился с 16,2±4,9 до 22,2±4,3 (p< 0,001). Через 3 месяца после окончания лечения объем эякулята увеличился до 3,2±1,8 мл (p=0,823), концентрация сперматозоидов выросла до 36,1±17,5х106 (p=0,576), средний показатель подвижных сперматозоидов – до 39,5±8,6% (p=0,409), процент нормальных форм половых клеток увеличился до 15,1±2,4% (p=0,409), процент фрагментации ДНК снизился до 13,8±3,1 (p< 0,05). Спустя 3 недели лечения два пациента (10,5%) пожаловались на задержку эякуляции, что потребовало снижения дозы препарата до 10 мг. 

Таблица 1. Динамика показателей эякулята до и после лечения

Показатели Исходно Через 6 недель
терапии
Через 3 месяца
после лечения
Объем эякулята, мл 3,1±0,7 2,9±0,7 3,2±1,8
Концентрация сперматозоидов, х106/мл 39,4±18,5 34,3±16,8 36,1±17,5
Подвижность сперматозоидов, (а+b) % 41,7±7,6 35,5±7,8* 39,5±8,6
Морфологически нормальные формы, % 16,7±2,8 10,7±2,2** 15,1±2,4
Процент фрагментации ДНК 16,2±4,9 22,2±4,3** 13,8±3,1*

ОБСУЖДЕНИЕ 

Акт семяизвержения контролируется центральной и периферической нервными системами, при этом серотонин является важным медиатором данного процесса. Как было отмечено выше, доказано существование локальной серотонинергической системы в клетках Сертоли, Лейдига и придатке яичка [11, 12]. Нередко на фоне приема СИОЗС часть пациентов испытывают трудности с достижением оргазма, задержанную или затрудненную эякуляцию. Это может обусловливать нарушение пассажа эякулята и создавать условия для застойных процессов не только на уровне добавочных половых желез, но и придатков яичек и семявыносящих путей. Так, в нашем исследовании было зафиксировано незначительное уменьшение объема эякулята и концентрации сперматозоидов. Данные изменения могут быть обусловлены как нарушением эвакуаторной функции, так и снижением секреторной активности добавочных половых желез и яичек на фоне приема препарата. 

H.Batainef и соавт. показали в эксперименте на самцах крыс, что после введения (на протяжении 60 дней) флуоксетина достоверно снижались уровни сывороточного тестостерона и фолликулостимулирующего гормона у экспериментальных животных. Патогистологическое исследование тестикул показало уменьшение концентрации первичных, вторичных сперматоцитов и сперматид. Также снизилось число беременностей у самок – партнеров [17]. 

Исходя из данных экспериментальной работы снижение концентрации сперматозоидов может быть обусловлено, как гаметотоксическим эффектом антидепрессанта, так и гормон-опосредованным ингибированием сперматогенеза на фоне уменьшения концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и снижением уровня интратестикулярного тестостерона. 

Кроме того, в работах K. Kiran и C. Curti в условиях in vitro был продемонстрирован выраженный токсический эффект флуоксетина на сперматозоиды. Авторы сделали вывод, что данный механизм опосредован воздействием на синтез АТФ митохондрий сперматозоидов путем ингибирования окислительного фосфорилирования. Как следствие, снижение жизнеспособности и энергетического баланса клетки, приводит к функциональным изменениям, проявляющимся в недостаточности жгутикового аппарата половой клетки [18, 19]. Опираясь на экспериментальные данные, ухудшение качественных показателей (подвижности и морфологии) эякулята через 6 недель после приема флуоксетина, мы связываем с прямым сперматотоксическим действием препарата. 

Результаты нашего клинического исследования подтверждаются данными мировой литературы. Так, М. Safarneiad указал на снижение параметров спермограммы и увеличение числа однои двуцепочных разрывов молекулы ДНК сперматозоидов у мужчин, получавших терапию СИОЗС в связи с депрессией. Автор отметил, что в контрольной группе фертильных волонтеров принимавших СИОЗС были зафиксированы падение концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов. При этом степень тяжести изменений спермограммы коррелировала с продолжительностью приема антидепрессанта [20]. 

В нашей работе динамика уровня фрагментации ДНК отрицательно коррелировала с изменениями показателей подвижности и морфологии сперматозоидов. Число сперматозоидов с поврежденной структурой ДНК увеличилось после терапии СИОЗС. Возможно, это является следствием прямого повреждающего действия на липополисахаридную мембрану половой клетки и нарушением связей протаминогистонного компонента цепей ДНК. 

Наше наблюдение показало, что негативные изменения со стороны сперматогенеза после приема флуоксетина имели обратимый характер. Через 3 месяца после отмены препарата показатели эякулята улучшились и практически вернулись к исходным значениям. Подобные результаты были получены в исследовании C. Tanrikut, где отмечено улучшение качества спермы через 1 и 2 месяца после отмены СИОЗС [21]. 

Более того, мы зарегистрировали, что средний показатель ДНК фрагментации сперматозоидов достоверно снизился на 14,8% по сравнению с исходными значениями. Данный факт мы связали с уменьшением стрессового компонента и улучшением психоэмоционального фона наблюдаемых пациентов. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 

Таким образом, применение СИОЗС оказывает негативный эффект на сперматогенез и фертильность мужчины. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в отношении качественных показателей эякулята и целостности структуры ДНК половых клеток. Через 3 месяца после отмены препарата отмечается возврат показателей к исходным значениям. Более того, после отмены терапии зарегистрирован более низкий процент фрагментации ДНК сперматозоидов, что имело положительную корреляцию с регрессией симптомов депрессии.

Исследование демонстрирует, что коррекция психоэмоциональных расстройств положительно влияет на фертильный потенциал мужчины. Однако, необходимо информировать пациентов о временных побочных эффектах использования СИОЗС, особенно в случаях планирования беременности. Требуются дальнейшие исследования для оценки положительного или отрицательного влияния использования СИОЗС в лечении бесплодных мужчин с депрессией. 

ЛИТЕРАТУРА 

1. Rockliff HE, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K. A systematic review of psychosocial factors associated with emotional adjustment in in vitro fertilization patients. // Hum Reprod Update. 2014. Vol. 20, N 4. P. 594-613.

2. Bhongade MB, Prasad S, Jiloha RC, Ray PC, Mohapatra S, Koner BC. Effect of psychological stress on fertility hormones and seminal quality in male partners of infertile couples. // Andrologia. 2014. Vol. 47, N 3. P. 336-342.

3. Peterson BD, Sejbaek CS, Pirritano M, Schmidt L. Are severe depressive symptoms associated with infertility-related distress in individuals and their partners? // Hum Reprod. 2014. Vol. 29, N 1. P. 76-82.

4. Jurewicz J, Radwan M, Merecz-Kot D, Sobala W, Ligocka D, Radwan P, Bochenek M, Hanke W. Occupational, life stress and family functioning: does it affect semen quality? // Ann Hum Biol. 2014. Vol 41, N 3. P. 220-228.

5. Gradvohl SM, Osis MJ, Makuch MY. Stress of men and women seeking treatment for infertility // Rev Bras Ginecol Obstet. 2013. Vol. 35, N 6. P. 255-261.

6. Dong YZ, Yang XX, Sun YP. Correlative analysis of social support with anxiety and depression in men undergoing in vitro fertilization embryo transfer for the first time. // J Int Med Res. 2013. Vol 41, N 4. P. 1258-1265.

7. Chiaffarino F, Baldini MP, Scarduelli C, Bommarito F, Ambrosio S, D'Orsi C, Torretta R, Bonizzoni M, Ragni G. Prevalence and incidence of depressive and anxious symptoms in couples undergoing assisted reproductive treatment in an Italian infertility department. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011. Vol. 158, N 2. P. 235-241.

8. National Institute for Health and Clinical Exellence. Depression: the Treatment and Managment of Depression in Adults. 2009.

9. Depression in adults: recognition and management NI CE guildlines.// URL: www.nice.org.uk/CG90. Published october 28, 2009.

10. Whitaker-Azmitia P.M. The discovery of serotonin and its role in neuroscience. // Neuropsychopharmacology. 1999.Vol. 21, N 2. P. 2S-8S.

11. Jiménez-Trejo F, Tapia-Rodríguez M, Queiroz DB, Padilla P, Avellar MC, Manzano PR, Manjarrez-Gutiérrez G, Gutiérrez-Ospina G. Serotonin concentration, synthesis, cell origin, and targets in the rat caput epididymis during sexual maturation and variations associated with adult mating status: morphological and biochemical studies. //J Androl. 2007. Vol. 28, N 1. P. 136-149.

12. Jiménez-Trejo F, Tapia-Rodríguez M, Cerbón M, Kuhn DM. ManjarrezGutiérrez G, Mendoza-Rodríguez CA, Picazo O. Evidence of 5-HT components in human sperm: implications for protein tyrosine phosphorylation and the physiology of motility. // Reproduction. 2012. Vol. 144, N 6. P. 677-685.

13. Syed V, Gomez E, Hecht N. Messenger ribonucleic acids encoding a serotonin receptor and a novel gene are induced in Sertoli cells by a secreted factor(s) from male rat meiotic germ cells. // Endocrinology. 1999. Vol. 140, N 12. P. 5754-5760.

14. Maier U., Koinig F. Andrological findings in young patients under long-term antidepressive therapy with clomipramine. // Neuropsychopharmacology. 1994. Vol. 116. N 3. P. 357-359.

15. Tanrikut C, Feldman AS, Altemus M, Paduch DA, Schlegel PN. A dverse effect of paroxetine on sperm. // Fertil Steril. 2010. Vol. 94. N 3. P. 1021-6.

16. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and processing of human semen. 5th ed. 2010. P. 22-62, 157-161.

17. Bataineh HN, Daradka T. Effects of long-term use of fluoxetine on fertility parameters in adult male rats. // Neuro Endocrinol Lett. 2007 Jun. Vol. 28, N 3. P. 321-325.

18. Kiran Kumar S, Vishnu, Pratibha T, Divya S, Jagdamba P, Gopal G. The spermicidal and antitrichomonas activities of SSRI antidepressants. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2006. N 16. P. 2509–2512.

19. Curti C, Mingatto F E, Polizello A, Galastri L, Uyemura S, Santos A. Fluoxetine interacts with the lipid bilayer of the inner membrane in isolated rat brain mitochondria, inhibiting electron transport and F1F0-ATPase activity. // Mol. Cell. Biochem. 1999. Vol. 199, N 1. P. 103-109.

20. Safarneiad M.R. Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis andsperm chromatin structure assay. // J Urol. 2008. Vol. 180, N 5. P. 2124-2128.

21. Tanrikut C., Schlegel P. Antidepressant-associated changes in semen parameters. // J Urol. 2007. Vol. 69,N 1. P. 185-187. 

Прикрепленный файлРазмер
Скачать статью1.25 Мб
серотонин, бесплодие, депрессия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ДНК фрагментация сперматозоидов