Микобактериальные осложнения иммунотерапии вакциной БЦЖ рака мочевого пузыря

ВВЕДЕНИЕ

По данным Global cancer statistics рак мочевого пузыря занимает девятое место среди наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний и тринадцатое место – в структуре смертности от рака. В 2022 году во всем мире было зарегистрировано 613 791 новых случаев рака мочевого пузыря (3,1% от общего числа онкологических заболеваний) и 220349 (2,3%) смертей [1]. В большинстве случаев диагностируют немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря рак (НМИРМП), включая карциному in situ (CIS) и стадии Ta и T1. Хотя золотым стандартом лечения НМИРМП является полное удаление всех папиллярных поражений посредством трансуретральной резекции (ТУР), частота рецидивов после этой операции остается высокой. При всех низкодифференцированных и некоторых высокодифференцированных НМИРМП применяется внутрипузырная иммунотерапия бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) [2]. Действующий компонент – ослабленный штамм бактерии Mycobacterium bovis в дозе 2х108 КОЕ. В ответ на введение вакцины уротелий выделяет цитокины и фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ. Метаанализы рандомизированных исследований показали, что внутрипузырная поддерживающая БЦЖ-терапия после ТУР снижает частоту рецидивов НМИРМП, а также значительно снижает риск прогрессирования мышечно-инвазивной формы заболевания [3, 4].

Известно, что иммунотерапия рака мочевого пузыря вакциной БЦЖ противопоказана при перенесенном ранее туберкулезе, размере местной реакции на внутрикожное введение туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более, повышенной чувствительности к компонентам препарата, тотальном недержании мочи (невозможности удерживать препарат в мочевом пузыре). Ограничивают применение методики врожденный или приобретенный иммунодефицит (СПИД, лейкемия, лимфома), лечение злокачественных новообразований (цитостатики, облучение) или проведение иммуносупрессивной терапии, тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, беременность и период грудного вскармливания [5-7].

В клинических рекомендациях «Туберкулез у взрослых», утвержденных в 2024 году, выделяют ятрогенную форму туберкулеза мочеполовых органов вследствие инстилляции вакцины БЦЖ в мочевой пузырь [8]. Хотя частота микобактериальных осложнений не превышает 1%, они могут протекать с вовлечением не только мочевого пузыря, но и почек, половых органов, легких, центральной нервной системы (ЦНС), костей и суставов, развитием БЦЖ-сепсиса [9].

Цель исследования: изучить клинико-рентгенологические особенности туберкулеза, развившегося после внутрипузырной БЦЖ-терапии рака мочевого пузыря.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проанализировано 19 случаев ятрогенного туберкулеза, ассоциированных с БЦЖ-терапией рака мочевого пузыря, в период с 2015 по 2024 годы. Возраст заболевших колебался от 41 до 76 лет и в среднем составил 63 года. Все пациенты были мужского пола. У 15 (78,9%) больных обнаружено 22 других урологических заболевания: у 7 – доброкачественная гиперплазия предстательной железы, у 6 – кисты почек, у 5 – хронический простатит, у 2 – кисты органов мошонки, у 2 – хронический пиелонефрит, у 1 – рак предстательной железы, у 1 – мочекаменная болезнь. Таким образом, в среднем на 1 больного пришлось 1,6 сопутствующих заболеваний мочеполовой системы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сроки начала иммунотерапии после ТУР варьировали от 10 до 110 дней (в среднем – 26 дней), количество инстилляций вакцины БЦЖ колебалось 1 до 29 (в среднем – 9,5). На фоне внутрипузырного введения вакцины БЦЖ появилась ирритативная симптоматика в виде учащенного и болезненного мочеиспускания у 12 (63,2%) пациентов, боль различной локализации – у 3 (15,8%), из них в паховой области – у 1 (5,3%), в подреберье – у 1 (5,3%), почечная колика – у 1 (5,3%), лихорадка с ознобом – у 3 (15,8%). У 12 больных (63,2%) больных отмечена стертая клиническая картина поражения мочеполовых органов, а у 7 (36,8%) – острое начало. У всех в последствии диагностирован туберкулез различной локализации. Данные о локализации, клинической форме и распространенности туберкулеза представлены в таблице 1. Туберкулез мочеполовой системы выявлен у 15 (78,9 %) пациентов, органов дыхания – у 3 (15,8%), генерализованный туберкулез с поражением ЦНС, легких, почек, мочеточников и мочевого пузыря – у 1 (5,3%). У 11 (57,9%) больных выявлен туберкулез предстательной железы, с вовлечением придатков яичек – у 1 (5,3%), семенных пузырьков, также у 1 (5,3%) больного диагностирован изолированный туберкулезный эпидидимит. У 3 (15,8%) пациентов развился туберкулез мочевой системы без поражения мужских половых органов, из них у 2 (10,5%) – туберкулезный папиллит почек, у 1 (5,3%) – туберкулез мочевого пузыря с формированием микроцистиса и распространением на правый мочеточник.

Все пациенты получали терапию с учетом чувствительности к лекарственным препаратам с хорошим эффектом. Оперативное лечение выполнено 12 (63,2%) пациентам: 10 пациентам выполнена ТУР предстательной железы или мочевого пузыря, 6 – эпидидимэктомия и 1 – илеоцистопластика. В целом на 1 больного пришлось примерно 1,5 оперативных вмешательств.

Диагноз верифицирован у 16 (84,2%) человек: у 13 (68,4%) гистологически, из них ДНК микобактерий туберкулеза (МТБ) методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) обнаружена у 3 (15,8%) пациентов и еще у 3 (15,8%) – только ДНК. У оставшихся 3 (15,8%) туберкулез установлен на основании характерной клинико-рентгенологической картины. Роста колоний МБТ при посеве мокроты и других биологических жидкостей не отмечено во всех случаях.

Для иллюстрации ятрогенного характера туберкулеза после иммунотерапии рака мочевого пузыря вакциной БЦЖ приводим следующее клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациент Ж., 56 лет, поступил клинику №2 ГБУЗ МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ с жалобами на учащенное мочеиспускание малыми порциями (до 2 мочеиспусканий за час), тупую боль в поясничной области, жжение при мочеиспускании, ночную поллакиурию до 10 раз. Общее состояние удовлетворительное, артериальное давление 120/80 мм. рт. ст., частота дыхательных движений 18 в минуту, частота пульса 78 ударов в минуту, регулярный; температура тела 36,6°С Из анамнеза известно, что рак мочевого пузыря выявлен в 1991 г., гистологически – переходно-клеточный без признаков инвазии в мышечный слой. С 1991 по 2023 гг. перенес 13 трансуретральных резекций мочевого пузыря, 2 курса химиотерапии адреомицином. С 2022 года переведен на внутрипузырную БЦЖ-терапию, получил 11 сеансов (индукционный курс и 5 ежемесячных вливаний в поддерживающий курс).

С августа 2022 г. стал отмечать боль в правом подреберье, общую слабость, повышение температуры тела. Биохимические и клинические показатели крови в пределах нормы: мочевина 7,6 ммоль/л, креатинин 105 мкмоль/л, калий 4,0 ммоль/л, лейкоциты 3,2х109/л, Hb 127 г/л.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявлена левосторонняя уретеропиело-каликоэктазия, снижение объема мочевого пузыря до 50 мл, утолщение его стенок до 10 мм. По данным компьютерной томографии (КТ) органов дыхания картина диссеминированного туберкулеза легких (рис. 1). На КТ органов брюшной полости с контрастным усилением двухсторонняя уретероэктазия, более выраженная слева, микроцистис, утолщение стенок мочевого пузыря (рис. 2). КТ головного мозга выявила мелкие гиперваскулярные очаги в левой гемисфере (рис. 3).

Таблица 1. Формы туберкулеза, развившиеся после БЦЖ-терапии рака мочевого пузыря         
Table 1. Forms of tuberculosis that developed after BCG therapy for bladder cancer

        
Рис. 1. Больной Ж. КТ органов грудной клетки: диссеминированный процесс в легких, киста правого легкого    
Fig. 1. Patient J. Сhest CT: disseminated process in the lungs and a cyst in S1 of the right lung

        
Рис. 2. Пациент Ж. КТ мочевыводящих путей с контрастным усилением: 1 – левосторонняя калико-пиелоэктазия (лоханка до 21 мм, расширение шеек чашечек до 14 мм, чашечек до 24 мм), стриктура (сужение до 1 мм) нижней трети левого мочеточника, двухсторонняя уретероэктазия, более выраженная слева; 2 – микроцистис, утолщение стенок мочевого пузыря до 12 мм    
Fig. 2. Parient J. Contrast-enhanced CT of the urinary tract: 1left-sided hydronephrosis (ureter up to 21 mm, dilatation of the calyces up to 14 mm and the calyces up to 24 mm), stricture (narrowing to 1 mm) of the lower third of the left ureter, and bilateral ureteroectasia, more pronounced on the lef; 2 microcystis, thickening of the bladder walls up to 12 mm

        
Рис. 3. Пациент Ж. КТ головного мозга: в левой гемисфере определяются гиперваскулярные очаги с перифокальным отеком размерами до 10 мм (отмечены стрелками).    
Fig. 3. CT scan of the brain: hypervascular foci with perifocal edema up to 10 mm in size are detected in the left hemisphere (marked with arrows).

В мокроте кислотоустойчивых бактерий и ДНК МБТ не обнаружено. Проба с антигеном туберкулезным рекомбинантным «Диаскинтест» от 17.11.2022 отрицательная. Тест на высвобождение интерферона-γ Т-SpotTB от 05.12.2022 отрицательный. В осадке мочи методом ПЦР обнаружена ДНК МБТ с сохраненной чувствительностью к противотуберкулезным препаратам.

Решением врачебной комиссии установлен диагноз: «Генерализованный туберкулез: туберкулезный менингоэнцефалит; диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации, МБТ (-). Туберкулез мочеполовой системы: туберкулезный папиллит почек, туберкулезный левосторонний уретерит, инфильтративная форма и туберкулез мочевого пузыря, с формированием микроцистиса МБТ(-), ДНК МБТ(+), 1 ГДН». После проведения курса химиотерапии в количестве 120 доз по схеме лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза выполнена операция: супратригональная резекция мочевого пузыря, илеоцистопластика, имплантация левого мочеточника в неоцистис.

КТ мочевыводящих путей в динамике демонстрирует достаточную емкость артифициального мочевого пузыря, наличие стента в левом мочеточнике, восстановления адекватной уродинамики верхних мочевыводящих путей (рис. 4).

        
Рис. 4. Больной Ж. КТ мочевыводящих путей с контрастным усилением после операции: 1 – увеличение емкости мочевого пузыря, 2 – внутренний стент в левом мочеточнике    
Fig. 4. Patient J. Contrast-enhanced CT of the urinary tract after surgery: 1– increased bladder capacity, 2 – internal stent in the left ureter

ОБСУЖДЕНИЕ

На данный момент остается неясным, коррелирует ли риск развития побочных эффектов, ассоциированных с вакциной БЦЖ, с состоянием иммуносупрессии. В рамках исследования H.W. Herr и соавт., включавшего 45 пациентов, были проанализированы случаи применения внутрипузырной БЦЖ-терапии для лечения рака мочевого пузыря. Из общего числа пациентов 12 получали системную химиотерапию по поводу раковых заболеваний иной локализации, 23 – стероидную терапию в связи с аутоиммунными заболеваниями, а 10 – не получали специфического лечения. В результате не было зарегистрировано ни одного случая БЦЖ-сепсиса, а терапия была признана хорошо переносимой [10].

В литературе зарегистрирован только один случай БЦЖ-индуцированного сепсиса через 7 лет после 6-недельного индукционного курса внутрипузырной БЦЖ-терапии и через 1,5 года после иммуносупрессии в связи с трансплантацией почки [11]. Из мочи и крови этого пациента выделена культура микобактерий штамма БЦЖ, т.е. сепсис был вызван скорее диссеминацией микобактерий в условиях иммуносупрессивной терапии, а не системной реакцией гиперчувствительности. В связи с этим, клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) указывают, что БЦЖ-терапию следует использовать с осторожностью у пациентов с ослабленным иммунитетом, несмотря на сопоставимые случаи осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом и без него [12]. Вакцинация БЦЖ также не рекомендуется к применению у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями, однако мало данных, доказывающих, что безопасность лечения снижается у лиц, получающих синтетические или биологические противоревматические препараты [13, 14].

При лечении пожилых пациентов возрастное ухудшение врожденного и адаптивного иммунитета и снижение работоспособности могут влиять на риск терапевтической токсичности. У пожилых пациентов потенциальные побочные эффекты и осложнения внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ могут встречаться чаще. Отмечено повышение частоты осложнений у пациентов старше 70 лет почти в три раза по сравнению с более молодыми (48,6% против 17,6%, соответственно) после поддерживающей терапии БЦЖ [15]. В ретроспективном исследовании 200 пациентов старше 80 лет при индивидуальном режиме введения БЦЖ 1 раз в 2 недели продемонстрировано значительное снижение доли осложнений: 15% против 27% у пожилых при стандартной еженедельной терапии БЦЖ [16].

Хронические сопутствующие заболевания рассматриваются как потенциальные предрасполагающие факторы риска системных побочных эффектов [17]. Однако Pérez-Jacoiste Asín MA и соавт. провели исследование 11 пациентов с системной БЦЖ-инфекцией из общей выборки в 245 человек, получавших внутрипузырную иммунотерапию по поводу рака мочевого пузыря. Не было обнаружено значимых различий по демографическим показателям, сопутствующим заболеваниям или ранее установленному диагнозу активной или латентной туберкулезной инфекции между пациентами с системной БЦЖ-инфекцией и без нее. Не выявлено также существенных различий ни по среднему количеству ТУР мочевого пузыря до первой инстилляции БЦЖ, ни по среднему количеству инстилляций, ни по временному интервалу между последней ТУР и первой инстилляцией [18].

Введение БЦЖ начинают не ранее чем через 2 недели после ТУР мочевого пузыря, чтобы обеспечить адекватное заживление уротелия и предотвратить системную абсорбцию вакцины. Более того, внутрипузырное введение БЦЖ противопоказано пациентам с макрогематурией, после травматичной катетеризации или с симптоматической инфекцией мочевыводящих путей [12]. Следует учитывать потенциальное влияние некоторых антибиотиков, особенно фторхинолонов, на жизнеспособность БЦЖ и последующую эффективность. Сообщалось, что снижение дозы внутрипузырного введения БЦЖ приводит к снижению ее потенциальной токсичности. В рандомизированном проспективном исследовании местные проявления токсичности наблюдали у 33,3% пациентов с уменьшенной до 27 мг дозой внутрипузырной БЦЖ против 45,3% – со стандартной дозой 81 мг и аналогичными онкологическими результатами. Но различий в тяжелых системных осложнениях между этими группами обнаружено не было: 4,4% против 3,6% соответственно [19].

Профилактика осложнений эффективно используется для снижения потенциальной токсичности внутрипузырной БЦЖ. В рандомизированном проспективном, двойном слепом, многоцентровом исследовании изучены результаты лечения 120 пациентов, которым выполняли 6 еженедельных инстилляций БЦЖ. Оказалось, что местные побочные эффекты, ограниченные мочевым пузырем, были значительно ниже среди тех, кто получал 3-дневный курс изониазида 300 мг в сравнении с плацебо (35% против 48%) [20]. Напротив, в последующем более крупном рандомизированном исследовании не отмечено снижения частоты цистита, гематурии или высокой лихорадки у пациентов, лечившихся БЦЖ и изониазидом. Именно в этой группе зарегистрирован один случай легочной диссеминации, вызванной БЦЖ [21]. Проведенное проспективное рандомизированное открытое контролируемое клиническое исследование показало, что профилактический 3-дневный курс прулифоксацина 600 мг имеет значительную эффективность в предотвращении системных, умеренных и тяжелых нежелательных явлений после инстилляций БЦЖ при промежуточном или высоком риске НМИРМП [22]. Также в рандомизированном, проспективном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании отмечено, что прием офлоксацина значительно (на 18,5%) снизил частоту умеренных и тяжелых побочных эффектов, связанных с внутрипузырной терапией БЦЖ [23].

Надо отметить, что на сегодняшний день отсутствуют очевидные предикторы, которые могли бы по мочь врачам выявить пациентов с риском развития БЦЖ-инфекции после внутрипузырных инстилляций БЦЖ. Учитывая многообразие клинических проявлений этого осложнения, сохраняется высокая степень настороженности для своевременного начала противотуберкулезной терапии. Несмотря на то, что данное состояние имеет в целом благоприятный прогноз, существует неопределенность относительно безопасности возобновления внутрипузырных инстилляций БЦЖ, что ставит под угрозу прогноз основного злокачественного новообразования. Для точного определения факторов риска этого осложнения, а также оптимальной тактики его лечения необходимы проспективные многоцентровые исследования.

В настоящее время нами разработан алгоритм диагностики и лечения пациентов с подозрением на туберкулез после внутрипузырной БЦЖ-терапии рака мочевого пузыря (рис. 6).

        
Рис. 5 Диагностический и лечебный алгоритм для пациентов с подозрением на БЦЖ инфекцию после внутрипузырного введения вакцины. Термины «субфебрильная» и «высокая» температура обозначают температуру тела <37,9 °C и ≥38 °C соответственно    
Fig. 5 Algorithm for the diagnosis and treatment of patients with suspected BCG infection after intravesical BCG instillation. The terms «low-grade fever» and «highgrade fever» refer to body temperatures of <37.9 °C and ≥38 °C, respectively

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время при всех низкодифференцированных и некоторых высокодифференцированных НМИРМП для профилактики рецидивов применяется внутрипузырная БЦЖ иммунотерапия, которая доказала свою эффективность. Однако одним из серьезных осложнений БЦЖ-терапии являются различные микобактериальные осложнения.

Необходимо отметить трудности диагностики различных форм туберкулеза после БЦЖ-терапии, для подтверждения диагноза следует проводить биопсию тканей для гистопатологического исследования и обнаружения M. bovis.

Больным с микобактериальными осложнениями может потребоваться комбинированная противотуберкулезная терапия в течение 3–12 месяцев, а также применение хирургического вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024;74(3):229-263 https://doi.org/10.3322/caac.21834
2. Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Волкова М.И., Головащенко М.П., Пушкарь Д.Ю. и др. Клинические рекомендации. Рак мочевого пузыря. Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация "Российское общество урологов", Общероссийская общественная организация "Российское общество онкоурологов", Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России. 2023. 125 с. [Kaprin A.D., Alekseev B.Ya., Matveev V.B., Volkova M.I., Golovashchenko M.P., Pushkar D.Yu., et al. Clinical guidelines. Bladder cancer. Developer of the clinical guidelines: Association of Oncologists of Russia, All-Russian Public Organization "Russian Society of Urologists", All-Russian Public Organization "Russian Society of Oncourologists", All-Russian Public Organization "Russian Society of Clinical Oncology". Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2023. 125 p. (In Russian)].
3. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006;67(6):1216-23. https://doi.org/10.1016/j.urology.2005.12.014
4. Shelley MD, Mason MD, Kynaston H. Intravesical therapy for superficial bladder cancer: A systematic review of randomised trials and meta-analyses. Cancer Treat Rev 2010;36(3):195-205. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2009.12.005
5. Фигурин К.М. Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2012;(1):14-23. [Figurin K.M., Intravesical BCG therapy for nonmuscle invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2012;(1):14-23. (In Russian)].
6. Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Шевчук И.М., Гинцбург А.Л., Логунов Д.Ю., Бахарева А.В., Каракулина Е.В. Методические рекомендации по организации и проведению внутрипузырной терапии вакциной БЦЖ в условиях онкологического учреждения. М.: 2024 г. 19 с. [Kaprin A.D., Alekseev B.YA., Shevchuk I.M., Ginzburg A.L., Logunov D.YU., Bakhareva A.V., Karakulina E.V. Methodical recommendations for the organization and implementation of intravesical therapy with BCG vaccine in an oncology institution. 2024; 19. (In Russian)].
7. Liu Y, Lu J, Huang Y, Ma L. Clinical spectrum of complications induced by intravesical immunotherapy of bacillus Calmette-Guérin for bladder cancer. J Oncol 2019;2019:6230409. https://doi.org/10.1155/2019/6230409
8. Васильева И.А., Абрамченко А.В., Андронов С.А., Баласанянц Г.С., Батыров Ф.А., Богородская Е.М. и др. Разработчик клинической рекомендации: Российское Общество Фтизиатров, Национальная ассоциация некоммерческих организаций фтизиатров «Ассоциация фтизиатров». Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России. Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых 2024 г. 167 с. [Vasilyeva I.A., Abramchenko A.V., Andronov S.A., Balasanyants G.S., Batyrov F.A., Bogorodskaya E.M. et al. Developer of the clinical recommendation: Russian Society of Phthisiatrists, National Association of NonCommercial Organizations of Phthisiatrists "Association of Phthisiatrists". Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of Russia. Clinical recommendations. Tuberculosis in adults. 2024. 167 p. (In Russian)].
9. Van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, Hoeltl W, Bono AV. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance Bacillus Calmette-Guerin for Ta T1 bladder tumors is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol 2003;44(4):429-34. https://doi.org/10.1016/s0302-2838(03)00357-9
10. Herr HW, Dalbagni G. Intravesical bacille Calmette-Guérin (BCG) in immunologically compromised patients with bladder cancer. BJU Int 2013;111(6):984-87. https://doi.org/10.1111/j.1464410X.2012.11778.x
11. Ziegler J, Ho J, Gibson IW, et al. Disseminated Mycobacterium bovis infection postkidney transplant following remote intravesical BCG therapy for bladder cancer. Transpl Infect Dis 2018;20(5):e12931. https://doi.org/10.1111/tid.12931
12. Gontero P, Birtle A, Compérat E, Dominguez Escrig JL, Liedberg F, Mariappan P, et al. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and CIS). European Association of Urology 2025. 77 p. URL: https://uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/.
13. Bijl M, Agmon-Levin N, Dayer J, Israeli E, Gatto M, Shoenfeld Y. Vaccination of patients with autoimmune infammatory rheumatic diseases requires careful beneftrisk assessment. Autoimmun Rev 2012;11(8):572-6. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.10.015
14. Morel J, Czitrom SG, Mallick A, Sellam J, Sibilia J. Vaccinations in adults with chronic infammatory joint disease: Immunization schedule and recommendations for patients taking synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Joint Bone Spine 2016;83(2):135-41. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.08.008
15. Heiner JG, Terris MK. Effect of advanced age on the development of complications from intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. Urol Oncol 2008;26(2):137-40. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2007.04.005
16. Racioppi M, Di Gianfrancesco L, Ragonese M, Palermo G, Sacco E, Bassi P. The challenges of Bacillus of Calmette-Guerin (BCG) therapy for high risk non muscle invasive bladder cancer treatment in older patients. J Geriatr Oncol 2018;9(5):507-512. https://doi.org/10.1016/j.jgo.2018.03.020
17. Liaw F, Tan YY, Hendry D. Systemic BCG-osis following intravesical BCG instillation for bladder carcinoma. Clin Case Rep 2017;5(10):1569-72. https://doi.org/10.1002/ccr3.1129
18. Pérez-Jacoiste Asín MA, Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, et al. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) infection following intravesical BCG administration as adjunctive therapy for bladder cancer: incidence, risk factors, and outcome in a single-institution series and review of the literature. Medicine 2014;93(17):236-254. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000119
19. Martínez-Piñeiro JA, Flores N, Isorna S, Solsona E, Sebastián JL, Pertusa C, et al. Long-term follow-up of a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Guerin with a reduced dose of 27 mg in superfcial bladder cancer. BJU Int 2002;89(7):671-80. https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.2002.02722.x
20. Al Khalifa M, Elfving P, Mansson W, S Colleen, S Hellsten, M Duchek, et al. The effect of isoniazid on BCG-induced toxicity in patients with superficial bladder cancer. Eur Urol 2000:37 Suppl 1:26-30. https://doi.org/10.1159/000052379
21. Van der Meijden AP, Brausi M, Zambon V. Intravesical instillation of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid for intermediate and high risk TA, T1 papillary carcinoma of the bladder: a European Organization for Research and Treatment of Cancer GenitoUrinary Group randomized phase III trial. J Urol 2001;166(2):476-81. https://doi.org/10.1097/00005392-200108000-00016
22. Damiano R, De Sio M, Quarto G, Lorenzo G, Perdonà S, Palumbo IM, et al. Short-term administration of prulifoxacin in patients with nonmuscle-invasive bladder cancer: an efective option for the prevention of bacillus Calmette-Guerin-induced toxicity? BJU Intl 2009;104(5):633-9. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2009.08469.x
23. Colombel M, Saint F, Chopin D, Malavaud B, Nicolas L, Rischmann P. The effect of ofloxacin on bacillus Calmette-Guérin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results of a randomized, prospective, double-blind, placebocontrolled, multicenter study. J Urol 2006;176(3):935-9. https://doi.org/10.1016/j.juro.2006.04.104