Внешняя валидация прогностической модели на основе воспалительных индексов у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

ВВЕДЕНИЕ

По распространенности рак мочевого пузыря (РМП) занимает девятую позицию в мире в структуре онкологической заболеваемости и тринадцатую – в структуре онкологической смертности. В 2022 г. в мире было зарегистрировано 614 298 новых случаев РМП. Заболеваемость РМП в 2,5 раза чаще диагностируется в возрасте старше 65 лет и в 3,3 раза чаще у мужчин, чем у женщин. За последние 10 лет прирост больных РМП в России составил 28,76%. По данным за последние годы, в России РМП занимает 13-е место в структуре онкологической заболеваемости среди всех видов рака. В 2023 г., как и ранее, он остается одной из наиболее распространенных форм рака у мужчин и в 3 раза реже встречается у женщин. За 10-летний период наблюдения (2012-2021 гг.) отмечалось увеличение грубого показателя заболеваемости РМП с 9,93 до 10,70 случая на 100 тыс. населения [1-4].

РМП имеет самый высокий риск рецидива среди всех видов рака [5]. При первичной диагностике в 75% случаев выявляется неинвазивная форма (НМИРМП) и в 25% – мышечно-инвазивная. Показатели общей выживаемости (ОВ) при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП) остаются скромными, несмотря на достижения в диагностике и лечении, и сильно зависят от стадии заболевания, применяемого метода лечения и наличия неблагоприятных прогностических факторов. По данным Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program – Эпидемиологический надзор, Эпидемиология и конечные результаты (2024 г.), при локализованных формах рака мочевого пузыря (T2a-bN0M0) 5-летняя общая выживаемость составляет 70%. В случае распространения опухоли на регионарные лимфатические узлы или за пределы мочевого пузыря (T3-4N1-3M0) – 38%, а при наличии отдаленных метастазов (M1) – около 6% [6]. Пятилетняя ОВ после РЦЭ, по данным крупных исследований, варьирует от 45% до 66% [7-10].

В настоящее время стадирование по TNM РМП не учитывает биологическое поведение опухоли, степень ее дифференцировки, особенности гистологической и молекулярной природы, что требует разработки новых моделей и прогностических маркеров, надежно предсказывающих вероятность рецидива и дальнейшей прогрессии заболевания, а также уровень ответа на проводимую лекарственную терапию в неои адъювантном режимах [11].

В последние годы исследования показали, что маркеры, связанные с иммунитетом, играют важную роль в диагностике, оценке прогноза и эффективности иммунотерапии РМП. Хроническое воспаление играет ключевую роль в онкогенезе и прогрессии рака мочевого пузыря. Исследования демонстрируют, что системное воспаление, оцениваемое по гематологическим индексам (NLR – нейтрофильно-лимфоцитарный индекс, SII – индекс системного иммунного воспаления, SIRI – индекс системного воспалительного ответа), тесно коррелирует с агрессивностью опухоли – более высокими стадиями, лимфоваскулярной инвазией и метастазированием. На тканевом уровне хроническое воспаление, ассоциированное с инфекционными агентами (такими как HPV – вирус папилломы человека) или другими факторами, способствует геномной нестабильности, экспрессии онкобелков (p53) и формированию иммуносупрессивного микроокружения через активацию пути PD-1/PD-L1 (Programmed Cell Death Protein 1 / Programmed DeathLigand 1). Таким образом, воспаление создает условия для опухолевой прогрессии через комплекс механизмов, включая повреждение ДНК, ангиогенез, инвазию и подавление противоопухолевого иммунитета [12-20].

Ряд научных исследований последних лет посвящен изучению различных иммунологических маркеров, рассчитанных на основе рутинного клинического анализа крови, таких как нейтрофильно-лимфоцитарный (НЛИ, NLR), лимфоцитарно-моноцитарный (ЛМИ, LMR) и тромбоцитарно-лимфоцитарный (ТЛИ, PLR) соотношения. Данные индексы представляются высокоперспективными кандидатами для интеграции в прогностические модели [19, 21-23].

Несмотря на активное изучение системных воспалительных индексов в прогнозировании течения рака мочевого пузыря, данные различных исследований демонстрируют существенные противоречия, что ограничивает их внедрение в рутинную клиническую практику. Так, в то время как одни авторы подтверждают прогностическую роль PLR и SII для безрецидивной выживаемости при немышечно-инвазивном раке, другие исследователи не обнаружили независимой значимости NLR в сходной когорте пациентов. Противоречия усугубляются при анализе различных стадий заболевания и методов лечения: при метастатическом раке значимым предиктором общей выживаемости после химиотерапии оказывается только PLR, тогда как в условиях тримодальной терапии МИРМП независимую прогностическую ценность демонстрирует исключительно NLR. Эти расхождения, вероятно, обусловлены различиями в дизайне исследований, характеристиках пациентов и применяемых методах лечения, что подчеркивает необходимость дальнейшей стандартизации и валидации данных биомаркеров [14, 24-26].

Дальнейшее изучение экспрессии этих маркеров в клинике имеет большое значение для персонализированного подхода лечения РМП. Будущие исследования будут больше сосредоточены на том, как обнаруживать иммунологические маркеры, с низкой стоимостью и высокой точностью, а также на разработке новых иммунотерапевтических стратегий для достижения лучших результатов лечения у пациентов с раком мочевого пузыря [17-24].

В нашем предыдущем ретроспективном исследовании проведен анализ прогностической значимости системных воспалительных индексов (LMR, PLR и NLR) у 100 пациентов с МИРМП, перенесших радикальную цистэктомию. Установлено, что повышенные уровни PLR (≥110,15) и NLR (≥2,15), а также сниженный уровень LMR (<4,97) достоверно ассоциированы с уменьшением общей 5-летней выживаемости. Показана связь этих маркеров с возрастом пациентов, стадией опухоли (T), наличием регионарных метастазов (N) и степенью дифференцировки (G). На основе полученных данных разработана прогностическая модель, позволяющая стратифицировать пациентов на группы высокого и низкого риска. Для подтверждения клинической применимости модели необходимо ее дальнейшее валидационное исследование на независимой когорте пациентов со сходными характеристиками [21].

Цель исследования: провести независимую внешнюю валидацию ранее разработанной прогностической модели на тестовой выборке пациентов с МИРМП, прошедших лечение в стороннем лечебном учреждении.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Прогностическая модель была разработана на обучающей выборке, включающей 100 пациентов с МИРМП со стадией T2-3N0/N+M0 (основная группа), в которую вошли 100 пациентов после радикальной цистэктомии (РЦ): 89 мужчин, 11 женщин, в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст составил 59,21±8,54), проходивших лечение в СПб ГБУЗ ГМПБ № 2 в период с 1995 по 2013 гг. [21]. В тестовую выборку вошли 39 пациентов с МИРМП со стадией T2-3N0/N+M0, госпитализированных в 2018-2019 гг. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, с целью проведения РЦ (группа валидации). Оценка качества прогностической модели проводилась с использованием ROC-анализа. Валидация прогностической модели проводилась на тестовой выборке с расчетом чувствительности, специфичности и площади под ROC-кривой (AUC). Значимыми считались различия показателей при p<0,05. Клиническая характеристика пациентов обучающей и тестовой выборок представлена в таблице 1. Группы пациентов с МИРМП в обеих выборках были сопоставимы по возрасту и полу. При анализе не было обнаружено различий в категориях «T» и «N», средней продолжительности жизни, а также 5-летней общей выживаемости. При сравнении параметров индексов воспаления разница также не была обнаружена (табл. 1). Данные свидетельствуют, что между обучающей и тестовой выборками нет грубых, статистически значимых различий, что позволяет считать их репрезентативными для одной и той же популяции пациентов. На основании анализа индексов воспаления на обучающей выборке ретроспективных данных пациентов с МИРМП была разработана модель прогнозирования результатов лечения. Все пациенты были распределены на группы высокого и низкого риска в зависимости от влияния индексов воспаления на общую выживаемость. Точки отсечения для прогнозирования 5-летней выживаемости представлены в таблице 2. Кроме влияния индексов воспаления на общую выживаемость нами проведена оценка взаимосвязи индексов воспаления и таких параметров как возраст пациентов, степень инвазии опухоли в подлежащие ткани («T»), степень дифференцировки опухоли («G»), а также наличие регионарного метастазирования («N») [21].

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов обучающей и тестовой выборок с МИРМП                
Table 1. Clinical characteristics of patients in the training and test cohorts with MIBC

Таблица 2.Значения индексов воспаления при определении группы риска                
Table 2. Cut-off values for inflammatory indices for risk group stratification

Если индексы воспаления отклонялись от пороговых значений и были для НЛИ ≥2,15×109/л, ТЛИ ≥110,15×109/л и ЛМИ <4,97×109/л, пациента относили к группе высокого риска.

При оценке качества данной модели с помощью ROC-анализа площадь AUC составила 0,95 (р<0,001), чувствительность – 93,75%, специфичность – 88,89% (рис. 1, табл. 3).

Нами проведен сравнительный анализ пациентов между обучающей и тестовой группами, проведена валидация разработанной ранее модели предсказания исхода в зависимости от индексов воспаления, определена общая выживаемость в зависимости от индексов воспаления по группам риска.

               
Рис. 1.ROC-кривая для общей выживаемости при МИРМП основной группы           
Fig. 1. ROC curve for overall survival in the main MIBC cohort

Таблица 3.Чувствительность и специфичность точек отсечения индексов воспаления при определении прогноза выживаемости пациентов с МИРМП основной группы                
Table 3. Sensitivity and specificity of inflammatory index cut-off points for predicting survival in the main MIBC cohort

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для анализа влияния возраста на параметры системного воспалительного ответа когорта пациентов (n=139) была стратифицирована на две группы: младше 60 лет (n=60) и 60 лет и старше (n=79). Как демонстрирует таблица 4 и рисунок 2, между группами обнаружены статистически значимые различия по всем исследуемым воспалительным индексам.

               
Рис. 2. Сравнение системных воспалительных индексов в разных возрастных группах пациентов           
Fig. 2. Comparison of systemic inflammatory indices between patient age groups

У пациентов старшей возрастной группы (≥60 лет) медианные значения нейтрофильно-лимфоцитарного (NLR) и тромбоцитарно-лимфоцитарного (PLR) индексов были достоверно выше: 2,88 против 2,12 (p<0,0001) и 140,85 против 113,07 (p=0,0022) соответственно. Напротив, лимфоцитарно-моноцитарный индекс (LMR) был значимо выше в группе пациентов моложе 60 лет (4,64 против 3,67; p<0,0001).

Полученные данные указывают на то, что возраст является значимым фактором, ассоциированным с дисбалансом в системном воспалительном ответе. У пациентов старше 60 лет наблюдается сдвиг в сторону более неблагоприятного иммуновоспалительного профиля, характеризующегося относительным повышением нейтрофилов и тромбоцитов и снижением лимфоцитов относительно моноцитов.

Валидация разработанной модели была проведена на тестовой выборке, в которую вошли 39 пациентов. ROC-анализ для пациентов тестовой группы (валидации) представлен на рисунке 3. Чувствительность и специфичность точек отсечения в группе валидации представлена в таблице 5 и на рисунке 3.

Все представленные пороговые значения показали статистически значимую связь с прогнозом выживаемости (p<0,05). Наибольшую чувствительность (90,91%) продемонстрировал ЛМИ, в то время как наибольшая специфичность (70,59%) отмечена для ТЛИ. Значения AuROC для всех индексов находятся в диапазоне от 0,74 до 0,77, что указывает на хорошую дискриминационную способность моделей (табл. 5).

               
Рис. 3. ROC-кривая для общей выживаемости при МИРМП тестовой группы (валидации)           
Fig. 3. ROC curve for overall survival in the MIBC test (validation) cohort

Таблица 4. Сравнение системных воспалительных индексов между возрастными группами пациентов                
Table 4. Comparison of systemic inflammatory indices between patient age groups

Был проведен анализ общей выживаемости (ОВ) у пациентов между группами исследования (рис. 4, табл. 6).

Медиана выживаемости для общей группы составила 2 года. При сравнении обучающей и тестовой групп не было выявлено различий в 5-летней общей выживаемости. Так, 5-летняя ОВ составила 36% и 43,6% для обучающей и тестовой выборок соответственно (p=0,4553). Таким образом, мы делаем вывод, что группы однородны и проведенная валидация модели показала свое хорошее прогностическое значение.

Проведена оценка влияния индексов воспаления на ОВ в тестовой группе.

Для оценки прогностической ценности системных воспалительных индексов были определены пороговые значения для NLR (≥2,65), PLR (≥109,00) и LMR (<4,36), используя анализ ROC-кривых. Как представлено в таблице 7, пациенты с показателями высокого риска (NLR≥2,65; PLR≥109,00; LMR<4,36) продемонстрировали статистически значимо более низкую 5-летнюю ОВ и значимо чаще имели летальный исход в течение периода наблюдения (p<0,005).

               
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов в группах сравнения: основная (обучающая) и валидации (тестовая)            
Fig. 4. Overall survival of patients in the comparison groups: main (training) and validation (test)

Таблица 5. Чувствительность и специфичность точек отсечения индексов воспаления при определении прогноза выживаемости пациентов с МИРМП тестовой группы (валидации)                
Table 5. Sensitivity and specificity of inflammatory index cut-off points for predicting survival in the MIBC test (validation) cohort

Таблица 6.Пятилетняя общая выживаемость пациентов в группах сравнения: основная (обучающая) и валидации (тестовая)                
Table 6. Five-year overall survival of patients in the comparison groups: main (training) and validation (test)

Таблица 7. Влияние пороговых значений воспалительных индексов на общую выживаемость                
Table 7. Impact of inflammatory index threshold values on overall survival

Для визуализации влияния каждого индекса на выживаемость были построены кривые Каплана-Майера (рис. 5). Лог-ранговый тест подтвердил, что все три индекса являются значимыми предикторами неблагоприятного исхода. Наиболее выраженное разделение кривых выживаемости наблюдалось для NLR (p=0,0004), где группа с высоким NLR показала крайне низкую выживаемость по сравнению с группой с низким NLR.

               
Рис. 5. Влияние системных воспалительных индексов на общую выживаемость           
(A) Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR)           
(B) Тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (PLR)           
(C) Лимфоцитарно-моноцитарный индекс (LMR))            
Fig. 5. Impact of systemic inflammatory indices on overall survival           
(A) Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR)           
(B) Platelet-to-lymphocyte ratio (PLR)           
(C) Lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR)

Статистическая значимость различий между кривыми оценивалась с помощью лог-рангового теста. Полученные результаты убедительно демонстрируют, что повышенные уровни NLR и PLR, а также сниженный уровень LMR являются значимыми и независимыми предикторами неблагоприятного исхода у исследуемой когорты пациентов. Пороговые значения, определенные в нашем исследовании, могут служить доступными и воспроизводимыми биомаркерами для стратификации риска и помочь в идентификации пациентов, нуждающихся в менее агрессивной тактике лечения или пристальном мониторинге.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на значительный прогресс в лечении МИРМП, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными [7-9, 25-26]. Несмотря на то, что классификация TNM продолжает оставаться основным прогностическим инструментом, все больше внимания уделяется роли системного воспалительного ответа как дополнительного прогностического фактора. Однако существующие данные о прогностической значимости воспалительных маркеров демонстрируют существенные противоречия, что ограничивает их внедрение в клиническую практику [17-25, 27-28].

В настоящее время отсутствует консенсус относительно того, какие именно воспалительные индексы обладают наибольшей прогностической ценностью при различных вариантах лечения МИРМП. Противоречия наблюдаются и при анализе различных стадий заболевания. F.P. Bizzarri и соавт. при исследовании НМИРМП не выявили независимой прогностической роли NLR, тогда как C. Karan et al. при метастатическом раке показали значимость только PLR. Эти расхождения могут быть объяснены различиями в изучаемых популяциях, методах лечения и используемых пороговых значениях [14, 29].

Исследование R. Kool и соавт. в когорте пациентов, получавших тримодальную терапию, обнаружили прогностическую значимость только NLR, тогда как PLR и LMR не показали независимой связи с выживаемостью. В то же время K. Yang и соавт. продемонстрировали, что PLR и LMR являются независимыми предикторами метастазов в лимфатические узлы у пациентов, перенесших РЦ [30-31].

В контексте этих противоречий настоящее исследование предоставляет важные дополнительные данные. Мы подтвердили независимую прогностическую значимость всех трех исследуемых воспалительных индексов (NLR, PLR и LMR) для общей выживаемости. Установленные в нашем исследовании пороговые значения (NLR ≥ 2,65, PLR ≥ 109,00, LMR < 4,36) позволяют эффективно стратифицировать пациентов по риску летального исхода.

Особую важность наши результаты приобретают в свете выявленной нами сильной связи между неблагоприятными профилями воспалительных маркеров и 5-летней выживаемостью. Так, пациенты с NLR ≥ 2,65 имели 5-летнюю выживаемость всего 31,82% (p<0,001). Аналогичные закономерности наблюдались для PLR и LMR, что подтверждает их роль как значимых предикторов неблагоприятного исхода.

Полученные данные подчеркивают необходимость учета воспалительных маркеров при стратификации риска у пациентов с МИРМП. Интеграция NLR, PLR и LMR в существующие прогностические модели может улучшить точность прогнозирования и способствовать более индивидуализированному подходу к лечению. Однако для внедрения этих маркеров в рутинную клиническую практику необходимы дальнейшие проспективные многоцентровые исследования с унификацией методологии и стандартизацией пороговых значений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование доказало валидность разработанной ранее модели прогнозирования исхода лечения пациентов с МИРМП и подтвердило удобство в рутинной клинической практике.

Поскольку разрабатываемые в настоящее время прогностические модели зачастую не подвергаются проверке, их использование может приводить к ошибочным результатам. Для того чтобы экстраполировать результаты нашего исследования на различные популяции, нами была выполнена проверка модели на тестовой выборке, в результате которой были получены достаточно высокие чувствительность и специфичность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. 262 с. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O., editors. State of oncological care in Russia in 2023. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii; 2024. 262 p. (In Russia)].
2. Беркут М.В., Беляев А.М., Носов А.К. Тенденции и результаты лечения рака мочевого пузыря за последнее десятилетие. Злокачественные опухоли 2025;15(1):55-67 [Berkut M.V., Belyaev A.M., Nosov A.K. Trends and results of bladder cancer treatment over the last decade. Zlokachestvennye opuholi = Malignant Tumours 2025;15(1):55-67 (In Russian)]. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2025-035
3. Журавский Д.А., Горелов А.А., Воробьев С.Л., Козорезова Е.С. Влияние иммунологических биомаркеров – NLR, PLR, LMR, PD-L1 на выживаемость пациентов с мышечноинвазивным раком мочевого пузыря. Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины – 2023: сборник тезисов LXXXIV научно-практической конференции с международным участием, 01-27 апреля 2023 года. Санкт-Петербург: ПСПбГМУ им. И.П. Павлова; 2023;337-8 [Zhuravskiy D.A., Gorelov A.A., Vorob'ev S.L., Kozorezova E.S. The influence of immunological biomarkers – NLR, PLR, LMR, PD-L1 on the survival of patients with muscle-invasive bladder cancer. Topical issues of experimental and clinical medicine – 2023: collection of abstracts of the LXXXIV scientific-practical conference with international participation, 01-27 April 2023. Saint Petersburg: PSPbGMU im. I.P. Pavlova; 2023;337-8 (In Russian)].
4. Мерабишвили В.М., Беркут М.В., Носов А.К., Багненко С.С. Состояние онкологической помощи в России: рак мочевого пузыря (C67). Распространенность, качество учета, погодичная летальность. Часть I. Онкоурология 2025;21(1):71-83 [Merabishvili V.M., Berkut M.V., Nosov A.K., Bagnenko S.S. The state of oncological care in Russia: bladder cancer (C67). Prevalence, quality of registration, yearly mortality. Part I. Oncourologia=Oncourology 2025;21(1):71-83 (In Russian)]. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2025-21-1-71-83
5. Tran L, Xiao JF, Agarwal N, Duex JE, Theodorescu D. Advances in bladder cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer 2021;21(2):104-21. https://doi.org/10.1038/s41568-020-00313-1
6. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2024. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Accessed September 10, 2025.
7. Носов А.К., Беркут М.В., Горлин П.М. Десятилетние онкологические результаты внедрения лапароскопической цистэктомии в условиях федерального стационара. Материалы 8-й Научно-практической конференции урологов Северо-Западного федерального округа, 10-11 апреля 2025 года 2025;52 [Nosov AK, Berkut MV, Gorlin PM. Ten-year oncological outcomes of laparoscopic cystectomy implementation in a federal hospital setting. Materials of the 8th Scientific and Practical Conference of Urologists of the Northwestern Federal District, April 10-11, 2025 2025;52 (In Russian)].
8. Носов А.К., Беркут М.В., Горлин П.М. Современная роль лимфаденэктомии в рамках радикальной цистэктомии у пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска прогрессирования. Материалы 8-й Научно-практической конференции урологов Северо-Западного федерального округа, 10-11 апреля 2025 года 2025;53 [Nosov A.K., Berkut M.V., Gorlin P.M. The modern role of lymphadenectomy in radical cystectomy in patients with highrisk progressive bladder cancer. Materials of the 8th Scientific and Practical Conference of Urologists of the Northwestern Federal District, April 10-11, 2025 2025;53 (In Russian)].
9. Румянцева Д.И., Мамижев Э.М., Кротов Н.Ф., Козереза Е.С., Воробьев С.Л., Горелов А.И. и др. Осложнения радикальной цистэктомии с кишечной деривацией мочи при раке мочевого пузыря, ассоциированные с уретероилеальными анастомозами. Онкоурология 2024;20(3):104-116 [Rumyantseva D.I., Mamizhev E.M., Krotov N.F., Kozereza E.S., Vorobyev S.L., Gorelov A.I., et al. Complications of radical cystectomy with intestinal urinary diversion for bladder cancer associated with ureteroileal anastomoses. Oncourologia=Oncourology 2024;20(3):104-16 (In Russian)]. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2024-20-3-104-116
10. Журавский Д.А., Сандимиров А.А., Новиков А.И., Горелов А.А., Воробьев С.Л., Козорезова Е.С. и др. Ретроспективный анализ пятилетней общей выживаемости после тримодальной терапии и радикальной цистэктомии в реальной клинической практике. Практическая онкология 2025;26(3):309-19 [Zhuravsky D.A., Sandimirov A.A., Novikov A.I., Gorelov A.A., Vorobyov S.L., Kozorezova E.S, et al. A retrospective analysis of five-year overall survival after trimodal therapy and radical cystectomy in real clinical practice. Prakticheskaya onkologiya 2025;26(3):309-19 (In Russian)]. https://doi.org/10.31917/2603309
11. Горелов А.И., Симбирцев А.С., Журавский Д.А., Горелова А.А. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргентной терапии. Урологические ведомости 2018;8(2):64-72 [Gorelov A.I., Simbirtsev A.S., Zhuravskiy D.A., Gorelova A.A. PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of bladder cancer: from an immune response mediator to targeted therapy. Urologicheskie vedomosti = Urol Herald 2018;8(2):64-72 (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/uroved8264-72
12. Wang Y, Tang Y, Liu Z, Tan X, Zou Y, Luo S, et al. Identification of an inflammation-related risk signature for prognosis and immunotherapeutic response prediction in bladder cancer. Sci Rep 2024;14(1):1216. https://doi.org/10.1038/s41598-024-51158-9
13. Xie J, Guo Z, Zhu Y, Ma M, Jia G. Peripheral blood inflammatory indexes in breast cancer: A review. Medicine (Baltimore) 2023;102(48):e36315. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000036315
14. Karan C, Yaren A, Demirel BC, Dogan T, Ozdemir M, Demiray AG, et al. Pretreatment PLR Is preferable to NLR and LMR as a predictor in locally advanced and metastatic bladder cancer. Cancer Diagn Progn 2023;3(6):706-15. https://doi.org/10.21873/cdp.10275
15. Lei Y, Jiao D, Yao Z, Wang L, Zhao Z. Prognostic values of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-monocyte ratio for patients with muscle-invasive bladder cancer undergoing radical cystectomy. Arch Esp Urol 2022;75(3):287-94.
16. Akcam TI, Tekneci AK, Turhan K, Duman S, Cuhatutar S, Ozkan B, et al. Prognostic value of systemic inflammation markers in early stage non-small cell lung cancer. Sci Rep 2025;15(1):33886. https://doi.org/10.1038/s41598-025-08683-y
17. Sepúlveda-Rivera CM, Rico-Mejía PL, Pérez-Montiel MD, Cantú-de León D, SalcedoHernández RA, Martínez-Alpizar P, et al. Pretreatment Inflammatory Indices as Predictors of Survival in Endometrial Cancer: A Retrospective Cohort Study From Mexico. Cureus 2025;17(8):e89855. https://doi.org/10.7759/cureus.89855
18. Prijovic N, Acimovic M, Santric V, Stankovic B, Nikic P, Vukovic I, et al. Predictive value of inflammatory and nutritional indexes in the pathology of bladder cancer patients treated with radical cystectomy. Curr Oncol 2023;30(3):2582-97. https://doi.org/10.3390/curroncol30030197
19. Sanguedolce F, Cormio A, Zanelli M, Falagario U, Fontana L, Maselli F, et al. Diagnostic, prognostic, and predictive tissue biomarkers in urothelial carcinoma in situ: a narrative review. Diagnostics (Basel) 2025;15(17):2163. https://doi.org/10.3390/diagnostics15172163
20. Tang Z, Qian Y, Wang N, Zhang Y, Liu Y, Du Z, et al. HPV-Associated gene signatures in bladder cancer: a comprehensive prognostic model and its implications in immunotherapy. Int J Med Sci 2025;22(1):140-57. https://doi.org/10.7150/ijms.98334
21. Горелов А.И., Журавский Д.А., Горелова А.А. Прогностическое значение воспалительных индексов LMR, PLR и NLR у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Урологические ведомости 2021;11(4):285-94 [Gorelov A.I., Zhuravskiy D.A., Gorelova A.A. The prognostic value of inflammatory indices LMR, PLR and NLR in patients with muscle-invasive bladder cancer. Urologicheskieve domosti=Urol Herald 2021;11(4):285-94 (In Russian)] https://doi.org/10.17816/uroved83815.
22. Schuettfort VM, D'Andrea D, Quhal F, Mostafaei H, Sari Motlagh R, Laukhtina E, et al. A panel of systemic inflammatory response biomarkers for outcome prediction in patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma. BJU Int 2022;129(2):182-93. https://doi.org/10.1111/bju.15379
23. Yang T, Luo W, Yu J, Zheng M, Liu X, Yang Y, et al. Bladder cancer immune-related markers: diagnosis, surveillance, and prognosis. Front Immunol 2024;15:1481296. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1481296
24. Wang C, Jin W, Ma X, Dong Z. The different predictive value of mean platelet volume-tolymphocyte ratio for postoperative recurrence between non-muscular invasive bladder cancer patients treated with intravesical chemotherapy and intravesical chemohyperthermia. Front Oncol 2023;12:1101830. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1101830
25. Hatakeyama S, Yamamoto H, Kitamura H, Sakamoto S, Matsueda K, Saito H, et al. Safety of Robot-Assisted Radical Cystectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Real-World Analysis Using the National Clinical Database in Japan. Cancer Med 2025;14:e71109. https://doi.org/10.1002/cam4.71109
26. Ditonno F, Veccia A, Montanaro F, Harke NN, Nacchia A, Del Giudice F, et al. Trimodal therapy vs radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. BJU Int 2024;134(5):684-95. https://doi.org/10.1111/bju.16366
27. Gupta S, Hensley PJ, Li R, Moon H, Shipley WU, Steinberg GD, et al. Bladder Preservation Strategies in Muscle-invasive Bladder Cancer: Recommendations from the International Bladder Cancer Group. EurUrol 2025. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2025.03.017
28. Witjes JA, Bruins HM, Carrin A, Compérat E, Cowan NC, Gakis G, et al. European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Summary of the 2023 Guidelines. Eur Urol 2024;85(1):17-31. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.08.016
29. Bizzarri FP, Campetella M, Russo P, Ragonese M, Sacco E, Recupero SM, et al. Prognostic Value of PLR, SIRI, PIV, SII, and NLR in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: Can Inflammatory Factors Influence Pathogenesis and Outcomes? Cancers (Basel) 2025;17(13):2189. https://doi.org/10.3390/cancers17132189
30. Kool R, Marcq G, Shinde-Jadhav S, Spiess PE, Necchi A, Agarwal N, et al. Role of Serum Lymphocyte-derived Biomarkers in Nonmetastatic Muscle-invasive Bladder Cancer Patients Treated with Trimodal Therapy. Eur Urol Open Sci 2022;36:26-33. https://doi.org/10.1016/j.euros.2021.11.011
31. Yang K, Jiang M, Zhang T, Huang Y, Li Y, Zhang K, et al. Diagnostic value of preoperative computed tomography-urography combined with inflammatory markers in predicting lymph node metastasis in patients undergoing radical cystectomy. Bladder 2025;12(3):e21200055. https://doi.org/10.14440/bladder.2025.0012