Морфологические изменения в зоне стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента в различные сроки стентирования мочеточника

ВВЕДЕНИЕ

Аномалии развития почек и мочевыводящих путей являются частой врожденной патологией, при этом антенатальный гидронефроз диагностируется с частотой 1–5% всех беременностей [1]. Так как данные аномалии при отсутствии должного внимания могут приводить к снижению функции почек, что в конечном итоге обуславливает важные медицинские, социальные и экономические аспекты, они выделены в отдельную группу – CAKUT (Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract). При этом они могут быть как изолированными, так и иметь проявления в синдромах c полиорганными поражениями [2]. Стеноз лоханочно-мочеточникового сегмента является причиной антенатального гидронефроза в 5– 64% и диагностируется у 0,3–0,5% всех новорожденных [3, 4].

Частота стенозов лоханочно-мочеточникового сегмента во взрослой популяции достоверно неизвестна, большая часть таких пациентов подвергаются хирургическому лечению в детском возрасте, тем не менее лица с данной патологией часто попадают в поле зрение врачей взрослой практики [5].

Проявлениями стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента у взрослых могут быть: острая боль в поясничной области (усиливающаяся при повышенной водной нагрузке или приеме диуретиков), гематурия, рецидивирующая инфекция верхних мочевых путей, редко – ренальная гипертензия. Часть пациентов имеют бессимптомное течение, гидронефроз в таком случае является случайной находкой при обследовании по поводу сопутствующих заболеваний [6].

Внутренними причинами сужения в области лоханочно-мочеточникового перехода являются стеноз или высокое отхождение мочеточника от лоханки вследствие нарушения слияния лоханки и мочеточника в период эмбриогенеза, уротелиальный клапан, фиброэпителиальный полип. Внешние причины: пиеловазальный конфликт, фиксированный перегиб, спайки в области лоханочно-мочеточникового сегмента [7-9].

Нарушения уродинамики развивающееся на фоне стеноза области лоахночно-мочеточникового соединения к настоящему времени недостаточно изучены, несмотря на значительные достижения в понимании этиологии, патанатомии, патофизиологии данного состояния [10].

В норме стенка мочеточника представлена четырьмя оболочками: слизистая, подслизистая, мышечная и наружная (адвентиция). Мышечная оболочка в области лоханочно-мочеточникового сегмента представлена двумя разнонаправленными слоями [11, 12].

Микроскопические изменения при стенозе лоханочно-мочеточникового сегмента могут быть представлены перифасцикулярным фиброзом различной степени выраженности, гипотрофией и пространственной реорганизацией мышечной оболочки с нарушением соотношения гладкомышечных и нервных клеток, все это проявляется не только анатомическими, но и функциональными нарушениями [13, 14].

Лапароскопическая пиелопластика на сегодняшний день является «золотым» стандартом лечения данной патологии. В случае «клинически узкого» мочеточника, с целью облегчения формирования уретеропиелоанастомоза, улучшения результатов и снижения частоты осложнений. Ряд авторов, рекомендуют предстентирование верхних мочевых путей [15, 16].

При этом в литературе встречаются единичные работы описывающие морфологические изменения мочеточника в ответ на установку стента. Это экспериментальные работы на животных моделях, демонстрирующие следующие изменения: дилатация мочеточника, гипертрофия мышечной оболочки, воспалительный отек и инфильтрация стенки мочеточника. Указанные изменения тем более выражены, чем больше срок стентирования. В случае длительного стентирования воспаление становится продуктивным с развитием вторичного фиброза в стенке органа [1719]. При этом описаний изменений в зоне стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента на фоне стентирования мочеточника в литературе нет.

Понимание этих изменений должно позволить более обосновано определить роль мочеточникового стента при выполнении лапароскопической пиелопластики.

Цель: оценить морфологические изменения мочеточника, возникающие в ответ на установку мочеточникового стента у пациентов со стриктурой лоханочно-мочеточникового сегмента, в различные сроки.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено гистологическое исследование резецированных фрагментов 73 мочеточников у пациентов с врожденным стенозом лоханочно-мочеточникового сегмента, которым выполнена расчленяющая лапароскопическая пиелопластика по Hainz-Anderson. Возраст пациентов колебался от 18 до 73 лет.

Все полученные фрагменты были разделены на 3 группы в зависимости от наличия мочеточникового стента и срока предстентирования: группа 1 – 56 пациентов – без предстентирования; группа 2 – 6 пациентов, которым перед оперативным лечением установлен мочеточниковый стент сроком на 7 дней; группа 3 – 11 пациентов, которым перед оперативным лечением установлен мочеточниковый стент сроком на 14 дней. Операционный материал (лоханочно-мочеточниковый сегмент), полученный во время операции, фиксировали в 10% водном растворе формалина, после чего заготавливались парафиновые блоки, с последующей нарезкой срезов и окраской по стандартной методике – гематоксилином и эозином. В дальнейшем осуществлялась световая микроскопия с использованием микроскопа Nikon Eclipse E200 с увеличением х200. Проводилась морфологическая оценка зоны стеноза и прилежащих к данной зоне тканей мочеточника и лоханки, оценка ответа мочеточника на установку стента и выраженность этих изменений в зависимости от длительности предстентирования, морфометрия стенки мочеточника и мышечного слоя.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием табличного редактора Microsoft Excel 2019. В качестве средних величин при описании переменных указывали медиану с 0,25 и 0,75 процентилями.

Проводилось сравнение:

• Толщины мочеточника (мм) и толщины мышечного слоя (мкм) по группирующей переменной – нестентированный мочеточник: зона стеноза – зона вне стеноза. Для анализа применен непараметрический статистический Mann-Whitney U test.
• Толщины мочеточника (мм) и толщины мышечного слоя (мкм) по группирующей переменной – «зона стеноза»: без стента – предстентирование 7 дней – предстентирование 14 дней. Для анализа применен непараметрический статистический Kruskal–Wallis H test.
• Толщины мочеточника (мм) и толщины мышечного слоя (мкм) по группирующей переменной – «вне зоны стеноза»: без стента – предстентирование 7 дней – предстентирование 14 дней. Для анализа применен непараметрический статистический Kruskal– Wallis H test.

Различия считали статистически значимыми при показателе р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Полученные морфологические изменения отражены в таблице 1.

Таблица 1. Морфологические изменения мочеточников при разных сроках предстентирования 
Table 1. Morphological changes of the ureters at different periods of pre-stenting

В группе пациентов без стентирования при гистологическом исследовании зоны стриктуры выявлены следующие изменения: гипотрофия (в части препаратов – атрофия) мышечного слоя, при этом отмечена дезорганизация мышечных слоев с нарушением ориентации миоцитов, также прослеживались элементы фиброза в подслизистой оболочке и между мышечными клетками, на срезе сегмент имеет зияющий внутренний просвет в виде «правильной окружности» (рис. 1). В прилежащих отделах мочеточника (вне зоны стеноза) нормальная морфологическая картина с организованной мышечной оболочкой, с «неправильным звездчатым» просветом (рис. 2). При этом отмечены меньшие размеры всей стенки мочеточника (0,42 ± 0,03 мм) и мышечной оболочки (206,52 ± 26,72 мкм) в зоне стриктуры по сравнению с неизмененным отделом мочеточника, толщина стенки, мм/мышечной оболочки, мкм – 0,6 ± 0,07 / 420,57 ± 69,48 (табл. 2). Полученные различия оказались статистически значимыми (табл. 3; рис. 3, рис. 4).

 
Рис. 1. Лоханочно-мочеточниковый сегмент («зона стеноза»), окраска гематоксилином и эозином; х 200 
Fig. 1. Pelvic-ureteral segment («stenosis zone»), H&E; x 200

 
Рис. 2. Срез мочеточника («вне зоны стеноза»), окраска гематоксилином и эозином; увеличение х 200 
Fig. 2. Ureter section («outside the stenosis zone»), H&E; x 200

 
Рис. 3. Tолщинa стенки мочеточника в «зоне стеноза» и «вне зоны стеноза» 
Fig. 3. Thickness of the ureter wall in the «stenosis zone» and «outside the stenosis zone»

 
Рис. 4. Tолщинa мышечного слоя в зоне стеноза и вне зоны стеноза 
Fig. 4. Thickness of the muscle layer in the stenosis zone and outside the stenosis zone

В группе предстентирования сроком 7 дней толщина стенки мочеточника, как в зоне стеноза, значимо отличалась в сторону увеличения органа, со средними значениями – 1,33 ± 0,08 мм, так и в непораженных отделах мочеточника – 1,35 ± 0,08 мм. Указанные изменения отмечены преимущественно за счет мышечной оболочки, где определялась гипертрофия, слабовыраженные явления воспаления с развитием отека межуточной ткани всех оболочек, также определялась артериальная гиперемия с увеличением количества и наполнения кровеносных сосудов (рис. 5).

 
Рис. 5. Срез мочеточника «вне зоны стеноза» (предстентирование 7 дней); окраска гематоксилином и эозином; увеличение х 200 
Fig. 5. Section of the ureter «outside the stenosis zone» (prestenting for 7 days); H&E; x 200

В зоне стеноза, предположительно, за счет исходно нарушенной организации мышечной оболочки, отмечено появление выраженных «клеточных пустот» (рис. 6).

 
Рис. 6. Лоханочно-мочеточниковый сегмент («зона стеноза», предстентирование 7 дней); окраска гематоксилином и эозином; увеличение х 200 
Fig. 6. Pelvic-ureteral segment («stenosis zone», prestenting for 7 days); H&E; x 200

 
Рис. 7. Лоханочно-мочеточниковый сегмент «зона стеноза» (14 дней предстентирования); окраска гематоксилином и эозином; увеличение х 200 
Fig. 7. Pelvic-ureteral segment «stenosis zone» (14 days of prestenting); hemaH&E; x 200

В группе предстентирования 14 суток более выражены явления воспаления с полиморфноклеточной инфильтрацией всех слоев мочеточника с начальными явлениями вторичного фиброза, атрофия, локальное изъязвление слизистой оболочки. Толщина стенки мочеточника составила – 1,68 ± 0,03 мм в зоне стеноза и 1,77 ± 0,07 мм вне зоны стеноза, в сравнении с данными, полученными в группе 2, более выражена гипертрофия мышечного слоя, отмечено нарушение трофики тканей за счет формирования тромбов в сосудах всех оболочек (рис. 7, рис. 8).

 
Рис. 8. Срез мочеточника «вне зоны стеноза» (14 дней предстентирования); окраска гематоксилином и эозином; увеличение х 200 
Fig. 8. Section of the ureter «outside the stenosis zone» (14 days of prestenting); H&E; x 200

Таблица 2. Данные морфометрии стенки мочеточника в зависимости от сроков предстентирования 
Table 2. Data on ureteral wall morphometry depending of the timing of pre-stenting

Таблица 3. Сравнение толщины стенки мочеточника и мышечной оболочки в «зоне стеноза» и «вне зоны стеноза» 
Table 3. Comparison of the thickness of the ureter wall and the muscular membrane in the «stenosis zone» and «outside the stenosis zone»

Примечание: Ме – медиана; LQ – 25% перцентиль; UQ – 75% перцентиль 
Notes: Me – median; LQ – 25% percentile; UQ – 75% percentile

При сравнении результатов толщины стенки мочеточника и толщины мышечной оболочки «зоны стеноза» в трех группах, отмечены статистически значимые различия. (табл. 4, рис. 9, рис. 10).

 
Рис. 9. Tолщинa стенки мочеточника в зоне стеноза в различные сроки предстентирования 
Fig. 9. Thickness of the ureter wall in the area of stenosis at different times of prestenting

Также отмечены статистически значимые различия при сравнении толщины стенки и толщины мышечной оболочки мочеточника вне зоны стеноза в исследуемых группах. (табл. 5, рис. 11, рис. 12).

 
Рис. 10. Tолщинa мышечной оболочки мочеточника в зоне стеноза в различные сроки предстентирования 
Fig. 10. Thickness of the ureteral muscle membrane in the area of stenosis at different times of prestenting

Таблица 4. Сравнение толщины стенки мочеточника в «зонe стеноза» в различные сроки предстентирования 
Table 4. Comparison of the ureteral wall thickness in «stenosis zone» in different times of pre-stenting

Примечание: Ме – медиана; LQ – 25% перцентиль; UQ – 75% перцентиль 
Notes: Me – median; LQ – 25% percentile; UQ – 75% percentile

Таблица 5. Сравнение зоны толщины стенки мочеточника «вне стеноза» в различные сроки предстентирования 
Table 5. Comparison of the ureteral wall thickness in of the «non-stenosis» zone in different times of pre-stenting

Примечание: Ме – медиана; LQ – 25% перцентиль; UQ – 75% перцентиль 
Notes: Me – median; LQ – 25% percentile; UQ – 75% percentile

 
Рис. 11. Сравнение толщины стенки мочеточника вне «зоны стеноза» в различные сроки предстентирования 
Fig. 11. Comparison of the thickness of the ureter wall outside the «stenosis zone» at different times of prestenting

 
Рис. 12. Толщина мышечной оболочки мочеточника вне «зоны стеноза» в различные сроки предстентирования 
Fig. 12. Тhickness of the ureteral muscle membrane outside the «stenosis zone» at different times of prestenting

ОБСУЖДЕНИЕ

Продвижение мочи по мочеточнику обеспечивается за счет перистальтики в следствии адекватного сокращения миоцитов мышечного слоя. Расстройства уродинамики верхних мочевых путей при стенозах лоханочно-мочеточникового сегмента возникают не только в следствии сужения просвета сегмента, но и в следствии, как структурных изменений в мышечной оболочке, в виде уменьшения количества или отсутствия гладкомышечных клеток, и организационных в виде нарушения соотношения клеток между продольным и поперечным мышечными слоями [10, 13, 18]. В нашем исследовании, при микроскопической оценке срезов мочеточника отмечена меньшая толщина стенки в «зоне стеноза» преимущественно за счет гипотрофии мышечной оболочки, при сравнении со здоровым отделом мочеточника, при этом разница полученных измерений являлась статистически значимой.

При морфологической оценке стентированных мочеточников отмечается гипертрофия мышечного слоя, а также отек и полиморфноклеточная инфильтрация всех слоев мочеточника, предположительно, в результате асептического воспаления в ответ на внутрипросветное инородное тело, что выражается в изменении толщины стенки мочеточника, зафиксированного в нашем исследовании. Согласно полученным нами результатам, выраженность воспалительного ответа зависит от срока стентирования, при сравнении препаратов полученных после 7 и 14 дней предстентирования, в последних отмечены более выраженная полиморфноклеточная инфильтрация, отек межуточной ткани, начальные признаки развития вторичного фиброза. Схожие результаты были получены A. Reicherz и соавт., которыми в исследовании на экспериментальных животных, была продемонстрирована реакция мочеточников в виде воспаления при 14-дневном стентировании с активацией фибробластов и избыточным отложением коллагена. Примечательно, что явления воспаления спустя 14 дней стентирования также отмечались и в контрлатеральном не стентированном мочеточнике [18, 19].

В стентированном мочеточнике происходят структурные изменения – увеличивается как внешний, так и внутренний диаметр органа, а также, в большинстве случаев, снижается его перистальтическая активность, вплоть до аперистальтики. При этом отмечается повышение эластичности мочеточника [20, 21].

Выявленные изменения мочеточника, возникающие в ответ на установку стента, вероятно, являются следствием асептического воспаления. Чем дольше стентирован мочеточник, тем более выраженные проявления воспалительной реакции наблюдаются в его стенке. Данные изменения могут обуславливать повышение эластичности и растяжимости мочеточника, что может играть благоприятную роль, для уменьшения натяжения в зоне анастомоза при лапароскопической пиелопластике. А угнетение перистальтики в свою очередь, наряду с вкладом в увеличение растяжимости мочеточника может оказывать защитное влияние на сформированный уретеропиелоанастомоз за счет отсутствия сокращений, заживление которого происходит в условиях относительной иммобилизации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования демонстрируют возможность рассматривать предстентирование, как вспомогательный инструмент для подготовки мочевых путей перед лапароскопической пиелопластикой, который за счет морфологических изменений приводящих к повышению его растяжимости и угнетению перистальтики может иметь потенциально благоприятный эффект на результаты пиелопластики в виду создания оптимальных условий для сращения концов анастомоза в условиях отсутствия перистальтики и меньшего натяжения тканей в зоне заживления хирургической раны мочеточника.

Тем не менее следует принимать во внимание, временной фактор нахождения стента в мочеточнике. Предстентирование сроком более 7 дней, потенциально может оказывать негативное влияние на результаты лапароскопической пиелопластики, ввиду повышения количества клеток инициаторов пролиферации и продуктов вторичного фиброза в стенке мочеточника.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bakalis S, Cao K, Graham R, Cuckow P, Johal N, Winyard P, et al. Outcomes of urinary tract abnormalities diagnosed by the routine third trimester scan. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020;250:150-4. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.05.008
2. Weber S. Novel genetic aspects of congenital anomalies of kidney and urinary tract. Curr Opin Pediatr 2012; 24(2):212-8. https://doi.org/10.1097/MOP.0b013e32834fdbd4
3. Nguyen HT, Herndon CD, Cooper C, Gatti J, Kirsch A, Kokorowski P, et al. The Society for Fetal Urology consensus statement on the evaluation and management of antenatal hydronephrosis. J Pediatr Urol 2010;6(3):212-31. https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2010.02.205
4. Gimelli S, Caridi G, Beri S, McCracken K, Bocciardi R, Zordan P, et al. Mutations in SOX17 are associated with congenital anomalies of the kidney and the urinary tract. Hum Mutat 2010;31(12):1352-9. https://doi.org/10.1002/humu.21378
5. Bauer SB. Anomalies of the kidney and ureteropelvic junction. In: Walsh PW, Retik AB, Vaughan ED Jr, Wein AJ, eds. Campbell’s Urology. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998:1739-49.
6. Park JM, Bloom DA. The pathophysiology of UPJ obstruction. Current concepts. Urol Clin North Am 1998;25(2):161-9. https://doi.org/10.1016/s0094-0143(05)70004-5
7. Fode M, Rawashdeh YF, Jakobsen LK, Haase RN, Poulsen AM, Azawi N. Reconstructive urologi. Ugeskr Laeger 2023;185(14):V09220578. [Fode M, Rawashdeh YF, Jakobsen LK, Haase RN, Poulsen AM, Azawi N. Reconstructive urology. Ugeskr Laeger = Weekly magazine for Laeger 2023;185(14):V09220578 (In Danish)].
8. Menon P, Rao KL, Sodhi KS, Bhattacharya A, Saxena AK, Mittal BR. Hydronephrosis: сomparison of extrinsic vessel versus intrinsic ureteropelvic junction obstruction groups and a plea against the vascular hitch procedure. J Pediatr Urol 2015;11(2):80.e1-80.e806. https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2014.10.014
9. Beetz R. Konnatale Dilatationen der oberen Harnwege: Aktuelle diagnostische und therapeutische Konzepte. Der Urologe 2018;57(8):969-86. [Beetz R. Connatal dilatations of the upper urinary tract: current diagnostic and therapeutic concepts. Der Urologe = The Urologist 2018;57(8):969-986. (In German)]. https://doi.org/10.1007/s00120-018-0747-7
10. Айнакулов А.Д., Шпоть Е.В. Морфологическое исследование лоханочно-мочеточникового сегмента при врожденном гидронефрозе у детей. Клиническая нефрология 2013;(4):62-4. [Ainakulov A.D., Shpot E.V. Morphological examination of the pelvic-ureteral segment in children with congenital hydronephrosis. Klinicheskaia nefrologiia = Clinical Nephrology 2013;(4):62-64. (In Russian)].
11. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология. М: Медицинское Информационное Агенство, 2012, 180 c. [Kuznetsov S.L., Mushkambarov N.N. Histology, cytology and embryology. Moscow: Medical Information Agency, 2012, 180 p. (In Russian)].
12. Фомкин, Р. Н., Лукина, Г. А. Макро-микроскопические особенности строения мочеточников взрослых людей. Бюллетень медицинских интернет-конференций 2015;(7):1058-60. [Fomkin, R.N., Lukina, G. A. Macro-microscopic features of the structure of adult ureters. Biulleten meditsinskikh internet-konferentsii = Bulletin of medical Internet Сonferences 2015;(7):1058-60. (In Russian)].
13. Комяков Б.К., Гулиев Б.Г., Шиблиев Р.Г. Патоморфологические изменения при сужении пиелоуретерального сегмента (обзор литературы). Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина 2010;(2):189-94. [Komyakov B.K., Guliev B.G., Shibliev R.G. Pathomorphological changes with narrowing of the pyeloureteral segment (literature review). Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Meditsina = Bulletin of St. Petersburg University. Medicine 2010;(2):189-94. (In Russian)].
14. Глыбочко П.В., Рапопорт Л.М., Лобанов М.В., Григорян В.А., Еникеев М.Э. Осложнения лапароскопической пиелопластики. Причины, лечение, меры профилактики. Вопросы урологии и андрологии 2018;6(1):36-43. [Glybochko P.V., Rapoport L.M., Lobanov M.V., Grigoryan V.A., Enikeev M.E. Complications of laparoscopic pyeloplasty. Causes, treatment, and preventive measures. Voprosy urologii i andrologii = Urology and Androlgy 2018;6(1):36-43.(In Russian)]. https://doi.org/10.20953/2307-6631-2018-1-36-43
15. Al-Kandari A, Ganpule AP, Azhar RA, Gill IS. Difficult Conditions in Laparoscopic Urologic Surgery. Cham. Springer International Publishing AG, 2018. ISBN 978-3-319-52580-8. https://doi.org/10.1007/978-3-319-52581-5
16. Мылтыгашев М.П., Бояндин А.Н., Капсаргин Ф.П., Шишацкая Е.И., Кириченко А.К., Шумилова А.А. и др. Сравнительный анализ эффективности использования полиуретанового и биодеградируемого стента на основе ПГА при пластике пиелоуретерального сегмента. Экспериментальная и клиническая урология 2017(1):16-21. [Myltygashev M.P., Boyandin A.N., Kapsargin F.P., Shishatskaya E.I., Kirichenko A.K., Shumilova A.A. and others. Comparative analysis of the effectiveness of using polyurethane and biodegradable PHA-based stents for plastic surgery of the pyeloureteral segment. Eksperimentalnaia i klinicheskaia urologiia = Experimental and Clinical Urology 2017(1):16-21. (In Russian)].
17. Issi O, Deliktas H, Gedik A, Ozekinci S, Bircan MK, Sahin H. Does the histopathologic pattern of the ureteropelvic junction affect the outcome of pyeloplasty. Urol J 2015;12(1):2028-31.
18. Reicherz A, Eltit F, Scotland K, Almutairi K, Bell R, Mojtahedzadeh B, et al. Indwelling stents cause severe inflammation and fibrosis of the ureter via urothelial-mesenchymal transition. Sci Rep 2023;13(1):5492. https://doi.org/10.1038/s41598-023-31885-1
19. Jiang P, Afyouni A, Brevik A, Peta A, King T, Dinh S, et al. The impact of one week of pre-stenting on porcine ureteral luminal circumference. J Endourol 2022;36(7):885-90. https://doi.org/10.1089/end.2021.0771
20. Culkin DJ, Zitman R, Bundrick WS, Goel Y, Price VH, Ledbetter S, et al. Anatomic, functional, and pathologic changes from internal ureteral stent placement. Urology 1992;40(4):385-90. https://doi.org/10.1016/0090-4295(92)90397-f