Эффективность и безопасность препарата Селцинк Плюс у пациентов с хроническим неинфекционным простатитом и нарушениями фертильности

Сивков А.В., Ощепков В.Н., Евдокимов В.В., Кешишев Н.Г., Шкабко О.В.

В последние годы нарушения репродуктивной функции у мужчин приобрели особую медицинскую и социальную значимость. Демографические показатели как в России, так и в ряде других стран мира свидетельствуют о прогрессирующем снижении фертильности среди взрослых мужчин. В этой связи в последние десятилетия несколько раз были пересмотрены нормативы спермограммы в направлении значительного уменьшения числа сперматозоидов: в настоящее время нормальным считается присутствие более 20 миллионов сперматозоидов в 1 мл. Разумеется, не менее важными являются морфологические характеристики эякулята.

Нарушения фертильности у мужчин многофакторное состояние, которое может быть связано как с наличием органических изменений (варикоцеле, гипогонадизм, крипторхизм и т.д.) органов половой системы, так и возникать вследствие действия факторов окружающей среды или носить идиопатический характер.

Для нормального функционирования половой системы необходим физиологический уровень концентрации микроэлементов и витаминов, участвующих в биохимических реакциях и являющихся катализаторами этих реакций. Многие микроэлементы непосредственно синтезируются в репродуктивных мужских органах. Особенно важными в этом аспекте являются ионы селена и цинка. В настоящее время недостаточная обеспеченность организма необходимыми витаминами и микроэлементами – проблема всех цивилизованных стран. Многие исследователи связывают это с тем, что физиологические потребности в витаминах и микроэлементах сформированы всей предшествующей эволюцией человека, приспособленного к большим энергозатратам и, соответственно, к большим объемам натуральной пищи. В последние десятилетия средние энергозатраты снизились в 2-2,5 раза и почти во столько же раз уменьшилось и количество потребляемой пищи. Ограничение количества пищи неизбежно приводит к снижению поступления витаминов и микроэлементов, тогда как избыточное ее потребление к ожирению, развитию сахарного диабета, атеросклероза и пр. [1].

Современные тенденции таковы, что дефицит витаминов носит характер полигиповитаминоза, сопровождается недостатком микроэлементов и наблюдается не только зимой и весной, но также и в летне-осенний период, то есть является постоянно действующим фактором [2].

Среди всех микроэлементов для нормального анатомофункционального состояния органов мужской половой системы особое значение имеют цинк, который в большом количестве содержится в сперме и секрете простаты, и селен, являющийся обязательным компонентом антиоксидантной системы.

Цинк входит в состав многих белков, регулирующих уровень транскрипции и биосинтеза нуклеиновых кислот и протеинов. Соответственно, этот микроэлемент обеспечивает контроль экспрессии генов в процессе пролиферации и дифференцировки клеток. Он также участвует в формировании чувствительности к различным гормонам и факторам роста. Эта важная биологическая роль обусловливает возникающие отклонения в организме при дефиците цинка. Особенно к дефициту цинка чувствительны ранние фазы клеточного цикла [1].

Недостаток цинка той или иной степени обнаруживается при всех иммунодефицитных состояниях. Снижение уровня содержания цинка сопровождается угнетением активности металлопротеаз, что приводит к нарушению фагоцитоза, персистированию инфекции при неадекватном иммунном ответе. На фоне дефицита цинка может происходить задержка полового развития у мальчиков и снижение фертильности у мужчин.

Характерно, что цинк избирательно накапливается в простате и является специфическим компонентом ее секрета. Он участвует в регуляции активности ферментов спермоплазмы, играя роль как активатора, так и ингибитора. Способствует процессам коагуляции и разжижения эякулята. Концентрация цинка в спермоплазме составляет 131-719 мг/л [3]. Содержание этого микроэлемента в сперматозоидах самое высокое в организме и достигает 1900 мкг/кг [4]. При хроническом простатите и раке простаты концентрация цинка в секрете простаты снижена [5].

Рекомендуемая норма потребления цинка 10-15 мг в сутки. Но в настоящее время отмечен дефицит его потребления практически во всех регионах Российской Федерации. Несмотря на значительное поступление цинка в биосферу в результате деятельности промышленных предприятий, в России наблюдается дефицит подвижных форм цинка в почвах большинства регионов, что ведет к обеднению рациона жителей этим микроэлементом. До 80 % пахотных земель России бедны цинком. Это особенно выражено в Саратовской, Иркутской, Брянской, Московской областях, Башкортостане и Красноярском крае. Продукты питания, полученные в этих регионах, изначально содержат недостаточное количество цинка [2]. Много цинка содержится в говядине, печени, морских продуктах, моркови, луке, орехах, рисовых отрубях, овсяной муке, какао [4].

Дефицит цинка может быть вызван недостаточным потреблением его с пищей, возникновением повышенной потребности при беременности, физических нагрузках, стрессах, больших потерях при диарее, нарушениях всасывания, гемодиализе. Риск дефицита цинка увеличивается при приеме некоторых лекарственных препаратов (например, эстрогенов, кортикостероидов, мочегонных препаратов).

Несомненно, снижение концентрации цинка в плазме требует его восполнения, так как это позитивно сказывается на функциональных параметрах органов и систем организма, в том числе мужской половой системы. Так, например, было показано, что применение препаратов цинка приводит к повышению концентрации и подвижности сперматозоидов [6]. Этот же эффект показан и при включении цинка в комплексное лечение хронических простатитов [7].

Широко применяется включение цинка в программы эмпирического лечения субфертильных супружеских пар. Получаемый в ряде случаев положительный эффект объясняется антиоксидантным действием цинка активацией глутатионпероксидазы сперматозоидов. Достаточная активность этого фермента обеспечивает нормальное созревание и подвижность сперматозоидов. Кроме того, глутатионпероксидаза важна и для формирования яйцеклетки, так как участвует в процессах овуляции, атрезии фолликулов. После оплодотворения этот фермент важен для формирования ядра ооцита [8].

Были продемонстрированы противовоспалительные и антиоксидантные эффекты цинка. У пациентов при восполнении недостаточности цинка в пищевом рационе наблюдали увеличение его концентрации в плазме крови, повышение активности антиоксидантной системы, увеличение количества провоспалительных цитокинов [9].

Что касается другого микроэлемента селена, то его роль в организме человека весьма многообразна. Наиболее известно его протекторное действие в отношении биохимически агрессивных свободных радикалов: молекул супероксида О2, Н2О2, гидроксильного радикала HO* [10]. Селен является неотъемлемым компонентом каталитического центра основного фермента антиоксидантной системы глутатионпероксидазы, обеспечивающей инактивацию свободных форм кислорода. Он необходим для антиоксидантной защиты клеточных мембран, потенцирует действие других антиоксидантов токоферола, ретинола и др. Селен повышает реакцию лимфоцитов на различные митогены, повышает продукцию интерлейкинов 1 и 2, участвуя в реализации клеточного и гуморального иммунных ответов.

Согласно Европейским рекомендациям по применению витаминов и минералов, суточная потребность взрослого человека в селене составляет примерно 65 мкг, а его оптимальная концентрация в сыворотке крови 115-120 мкг/л. Необходимо отметить, что в некоторых регионах России ощущается дефицит содержания селена. К этим территориям относятся Забайкалье, Бурятия, Ярославская область, Северо-Восточный регион [1,11].

При концентрациях селена в крови ниже 50 мкг/л развиваются селенодефицитные состояния. Ведущий механизм развития последствий селенового дефицита заключается в повреждении клеточных мембран вследствие активации процессов перекисного окисления липидов, обусловленной снижением активности фермента глутатионпероксидазы [12]. При дефиците селена возрастает вероятность развития мужского бесплодия, так как селен обладает выраженным защитным действием по отношению к сперматозоидам и обеспечивает их подвижность.

Есть сведения, что селен обладает высокоспецифичным противоопухолевым эффектом [13, 14]: селеновая недостаточность является фактором риска злокачественных новообразований желудка, кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы и легких, а также повышенной смертности от них [12, 15]. Установлена обратная корреляция между уровнем селена в окружающей среде (фуражные культуры) [16, 17], содержанием в почве растворимых в воде биодоступных форм селена [18] и смертностью населения от рака.

В настоящей работе исследовался комбинированный препарат Селцинк Плюс (Pro.Med.CS Praha), в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности: селен 0,05 мг; цинк 7,2 мг; ^-каротин 4,8 мг; витамин Е 31,5 мг; витамин С 180 мг. Исходя из вышесказанного, можно заключить, что активные действующие компоненты препарата Селцинк Плюс потенциально способны: влиять на уровень экспрессии генов, чувствительность клеток к различным гормонам и факторам роста, улучшать качественные и количественные свойства эякулята, протективно воздействовать в отношении свободных радикалов, опосредованно участвовать в реализации клеточного и гуморального иммунных ответов. Все это дает основания рассчитывать на успешное применение комбинированного препарата у пациентов с хроническим неинфекционным простатитом и нарушениями фертильности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В 2008-2009 гг. в НИИ урологии было проведено открытое сравнительное плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Селцинк Плюс у больных хроническим неинфекционным простатитом и нарушением фертильности. Оценивалось влияние Селцинка на динамику симптомов по шкалам: NIH-CPSI, частоты симптомов, линейной шкале выраженности симптомов, Sex-4, IPSS, качества жизни. Изучалось влияние препарата на показатели воспаления в предстательной железе, объем предстательной железы, количество остаточной мочи и характер эффектов препарата Селцинк Плюс на спермограмму, по сравнению с плацебо. Безопасность Селцинк Плюс оценивалась на основании анализа частоты нежелательных явлений, побочных эффектов и динамики основных клинических и биохимических параметров сыворотки крови.

Для оценки клинической эффективности и безопасности препарата было обследовано 30 пациентов с хроническим неинфекционным простатитом и нарушением фертильности. В исследование вошли мужчины в возрасте от 18-40 лет, средний возраст 32,7 года (28 + 8,9) с доказанным наличием ХП категории IIIA и нарушением фертильности. Длительность заболевания ХП составила не менее 6 месяцев.

Обследование включало в себя сбор анамнеза, клинический осмотр, включая пальцевое ректальное исследование предстательной железы, оценку симптомов заболевания в баллах по шкалам: NIH-CPSI, частоты симптомов, линейной шкале выраженности симптомов, Sex-4, IPSS, качества жизни QOL. Всем пациентам были выполнены клинические анализы, ультрасонография мочевого пузыря и предстательной железы с определением ее объема и остаточной мочи. Также производились спермограмма, посев и ПЦР материала эякулята.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и соблюдали указания врача. При этом критериями исключения были:

  • наличие в анамнезе оперативных вмешательств в области шейки мочевого пузыря, предстательной железы или малого таза, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, склероза шейки мочевого пузыря, стриктуры уретры, рака простаты, ДГПЖ (при объеме предстательной железы > 30 см3), камней, дивертикулов, новообразований и других заболеваний мочевого пузыря, потребовавших лечения;
  • наличие мочевой инфекции;
  • печеночная или почечная недостаточность, при которой отмечается увеличение специфических биохимических показателей более чем в два раза от нормальных значений и расцененная исследователем как клинически значимая;
  • сердечно-сосудистые или церебро-сосудистые заболевания в анамнезе в течение 6 месяцев перед включением в исследование, такие как инфаркт миокарда, стенокардия покоя, тяжелая желудочковая аритмия, сердечная недостаточность (класс III/ IV NYHA);
  • неврологические (болезнь Паркинсона) и психические заболевания;
  • прием анальгетиков и / или противовоспалительных средств или сопутствующая терапия, влияющая на функцию мочевого пузыря и мочеотделение.

Таблица 1. Сравнение данных спермограмм в обеих группах на первом и третьем визитах

Показатели спермограмм Нормативные значения Группа I Группа II
V 1 V 3 % V 1 V 3 %
Объем эякулята, мл 2-6 2,8 3,9 + 39* 3,5 4,2 + 20
Число сперматозоидов, 106 млн/мл > 20 60,9 95,2 + 56* 83,3 87,3 + 4
Живые сперматозоиды (%) > 50 56,8 62,1 +9 61,3 63,6 +3
Активноподвижные сперматозоиды (%) > 25 10,6 12,3 + 16 9,3 10,6 + 13
Малоподвижные сперматозоиды (%) > 25 17,2 26,0 + 51* 22,3 27,4 + 22
Общая подвижность (%) > 50 27,8 38,3 + 37* 32,0 38,0 + 18
Нормальные формы (%) > 50 28,4 33,5 + 18 35,0 37,0 +6
Лецитиновые зерна   9,5 10,5 + 11 8,5 9,0 + 6
* статистически значимая разница (р < 0,05)

Концентрация селена в эякуляте в обеих группах на V1 и V3
Рисунок 1. Концентрация селена в эякуляте в обеих группах на V1 и V3

Пациенты подверглись предварительному скринингу по описанной выше программе (V1). При этом у 3-х пациентов основной группы и 3-х контрольной дополнительно определили уровень селена в эякуляте. Все пациенты были рандомизированы на две группы. В рамках предварительных исследований было выявлено, что стандартная суточная доза препарата Селцинк Плюс обладает профилактическим действием и не приводит к значимым изменениям в спермограмме мужчин с нарушением фертильности, на основании чего с лечебной целью было решено назначать пациентам двойную дозу препарата. Группа I (15 человек) принимала Селцинк Плюс по 2 таблетки 1 раз в день, а группа II (15 мужчин) плацебо также по 2 таблетки 1 раз в день в течение одного месяца, с последующей отменой препарата (плацебо) и субъективным и объективным обследованием (V2). Обследование включало в себя стандартизированную оценку симптомов, качества жизни, УЗИ простаты, спермограмму. Пациенту определяли параметры клинического анализа крови, мочи, биохимического анализа крови, оценивали нежелательные явления и побочные реакции.

Через 3 месяца после начала приема препарата (и через 2 месяца после прекращения лечения) пациенты были вызваны на третий визит (V3). Обследование включало в себя стандартизированную оценку симптомов, качества жизни, УЗИ простаты, спермограмму. Пациенту определяли параметры клинического анализа крови, мочи, биохимического анализа крови, оценивались нежелательные явления и побочные реакции. У 3-х пациентов, принимавших Селцинк Плюс, и 3-х контрольной группы повторно определили концентрацию селена в эякуляте.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Планируя настоящее исследование, мы предполагали, что Селцинк Плюс потенциально способен оказать позитивное влияние на показатели спермограммы у больных хроническим абактериальным простатитом категории IIIA. Параметры, связанные с течением собственно простатита, рассматривались нами как вторичные, а их существенная динамика не ожидалась. Результаты исследования в целом подтвердили наши прогнозы.

Исходно, на первом визите (V1), при оценке данных спермограмм в I и II группах такие показатели, как объем эякулята, число сперматозоидов, живые сперматозоиды, были в пределах нормативных значений (таблица 1). Было отмечено снижение общего числа подвижных сперматозоидов до 27,8% в I группе и до 32% во II (при норме более 50%), а также снижение количества нормальных морфологических форм сперматозоидов до 32,1 и 35% соответственно. Под критериями нормальной формы сперматозоидов понимались: нормальная форма головки, длина хвоста и состояние шейки.

Пациенты были отобраны в исследование согласно общепринятым критериям хронического неинфекционного простатита категории IIIA, но, несмотря на наличие лейкоцитов в секрете простаты, в обеих группах содержание лейкоцитов в эякуляте было в пределах референтных значений.

На втором визите (V2), как и следовало ожидать, статистически значимых изменений в качественных и количественных характеристиках спермограмм у пациентов обеих групп выявлено не было (р > 0,05).

При оценке данных спермограмм в группе, получавшей Селцинк Плюс, на третьем визите (V3) было отмечено повышение общей подвижности сперматозоидов на 37% (p < 0,05), активной подвижности на 16% (p = 0,06), малой подвижности на 51% (p < 0,05), числа нормальных форм сперматозоидов на 18% (p = 0,06) по сравнению с первым визитом. Концентрация сперматозоидов увеличилась на 56% (p < 0,05), объем эякулята на 39% (p < 0,05). Эти изменения оказались статистически достоверными.

В контрольной группе на третьем визите было отмечено повышение общей подвижности сперматозоидов на 18% (p = 0,06), активной подвижности на 13% (p = 0,06), малой подвижности на 22% (p = 0,06), числа нормальных форм сперматозоидов на 6% (p = 0,07) по сравнению с первым визитом. Концентрация сперматозоидов увеличилась на 4% (p = 0,07), а объем эякулята на 20% (p = 0,06). Данные изменения не были статистически значимыми (таблица 1).

Характерно, что в основной группе (I) было отмечено повышение уровня селена в эякуляте с 42 до 52 мкг/л (+ 24%) к третьему визиту, что явилось статистически достоверным (p < 0,05). В группе плацебо зарегистрированное увеличение концентрации селена с 40 до 42 мкг/л (+ 5%) оказалось статистически недостоверным (p = 0,07).

Что касается вторичных показателей, то при анализе динамики субъективных ощущений пациентов по шкалам NIH-CPSI, частоты симптомов, линейной шкале выраженности симптомов, Sex-4, IPSS и качества жизни (QOL) статистически значимой разницы между визитами V1, V2 и V3 зарегистрировано не было. Как мы и ожидали, достоверного изменения объективных показателей (объем предстательной железы, объем остаточной мочи, уровень лейкоцитов в секрете предстательной железы), на визитах V2 и V3 по сравнению с V1 у пациентов обеих групп также выявлено не было (р > 0,05).

Согласно протоколу клинического исследования, проводилась регистрация любых нежелательных событий во время приема препарата (или плацебо). В результате каких-либо нежелательных событий, вызванных введением исследуемого препарата, в течение всего времени исследования зарегистрировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов двух рандомизированных статистически однородных по исходным анализируемым показателям групп среди пациентов, принимающих Селцинк Плюс, отмечено достоверное и существенное улучшение ключевых параметров спермограммы: объема эякулята, концентрации и общей подвижности сперматозоидов. У мужчин группы плацебо также имело место некоторое, но статистически незначимое увеличение аналогичных показателей. Все это можно расценивать как свидетельство положительного действия изучаемого препарата на фертильность пациентов с хроническим абактериальным простатитом категории IIIA.

Отмечено также некоторое увеличение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов (на 18%) в основной группе по сравнению с 6% в группе плацебо, что, вероятно, обусловлено действием антиоксидантных ферментов, в состав которых входит селен, защищающий клеточные мембраны от перекисного окисления липидов. Это косвенно подтверждает установленный факт достоверного увеличения концентрации селена в эякуляте пациентов, получавших Селцинк Плюс, на 24% по сравнению с контрольной группой.

Роль селена в патогенезе нарушений мужской фертильности является предметом интереса исследователей из разных стран мира. При поиске в базе данных «PubMed» по запросам «качество спермы и селен», «инфертильность и селен» было найдено 80 работ, последние из которых опубликованы в 2009 г., что говорит об актуальности темы в настоящее время.

Обзор литературы, посвященный поиску фактов и противоречий о селене, показал, что присутствующие в организме человека селенпротеины входят в состав глутатионпероксидазы, йодтиронина, тиоредоксин редуктазы, селенпротеина Р и W, а также в состав селенфосфатной синтетазы, чем и может быть обусловлена роль селена в патогенезе мужской инфертильности [19].

В двух исследованиях на кроликах [20, 21] было показано протективное действие селена при никотини этанол-индуцированной тестикулярной токсичности. Также в 2007 г. были опубликованы результаты эксперимента in vitro на тестикулярных клетках [22], который продемонстрировал влияние селена на факторы транскрипции. Это свидетельствует о возможном влиянии этого микроэлемента на фертильность мужчин.

Dimitrov S.G. и соавт. [23] установили положительный эффект назначения селена, который определяли в замороженной сперме: концентрация общих липидов и фосфолипидов была значительно выше у мужчин получавших препараты селена, что связывают с улучшением фертильных свойств сперматозоидов.

В двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании эффектов селена на качество эякулята, в которое было включено 468 инфертильных мужчин [24], было обнаружено повышение концентрации и подвижности сперматозоидов, а также процента нормальных морфологических форм в группе, получавшей селен. Данные результаты сопоставимы с нашими, а авторы работы рекомендовали использование селена в качестве препарата для лечения инфертильности.

Поиск в базе данных «PubMed» выявил 322 работы по запросам «качество спермы и цинк», «инфертильность и цинк». Систематический обзор, произведенный в 2007 г. специалистами из Нидерландов [25], показал, что цинк вовлечен в развитие тестикул, сперматогенез и синтез тестостерона, и, таким образом, концентрация данного микронутриента оказывает значительный эффект на репродукцию, а для поиска путей улучшения лечения инфертильности у мужчин необходимы дальнейшие исследования.

Данные эксперимента in vivo [26] длительного назначения цинка мышам при согревании яичек показали, что побочные эффекты, связанные с влиянием гипертермии на параметры спермы, могут быть предупреждены назначением цинка, что говорит о его выраженных протективных свойствах.

Изучение уровня цинка и качества спермы у китайских мужчин выявило корреляцию низкой концентрации цинка с более высоким риском астенозооспермии [27]. В исследовании с похожим дизайном [28], в ходе которого пытались установить связь уровня цинка в эякуляте с качеством спермы у фертильных и инфертильных мужчин, было показано, что у фертильных субъектов, независимо от курения, значительно более высока концентрация цинка в эякуляте, чем в инфертильной группе (р = 0,001). Также отмечена достоверная корреляция концентрации цинка с нормальной морфологией спермы (р = 0,001). В заключение авторы отметили, что низкое поступление цинка может быть важным фактором риска ухудшения качества спермы и идиопатической инфертильности.

Полученные в нашем исследовании результаты и их сопоставимость с данными международной литературы позволяют нам рекомендовать препарат Селцинк Плюс в качестве комплексной терапии мужского бесплодия и использования его в программах ВРТ вспомогательных репродуктивных технологий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное нами исследование подтвердило эффективность препарата Селцинк Плюс в отношении концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов у пациентов с хроническим неинфекционным простатитом категории IIIA и нарушением фертильности. Препарат является безопасным даже при назначении двойной суточной дозы. Побочных эффектов и нежелательных явлений в ходе лечения зарегистрировано не было.

Результаты настоящего исследования и их сопоставимость с данными международной литературы позволяют нам рекомендовать Селцинк Плюс для широкого использования в клинической практике при комплексной терапии мужского бесплодия и в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Ключевые слова: селен, цинк, Селцинк, нарушения фертильности, хронический простатит.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Фофанова И.Ю. Современные поливитаминные препараты (обзор литературы) / Патология беременности, 2004. Т. 6. № 2.
  2. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М. Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004. 216 с.
  3. Николаев В.В., Строев В.А., Астраханцев А.Ф. Биохимические исследования спермоплазмы при мужском бесплодии // Урология и нефрология. 1993. № 3. С. 33-36.
  4. Скальный А.В. Цинк и здоровье человека. Оренбург: РИО ГОУ ОГУ 2003. 80 с.
  5. Gomez Y., Arocha F., Espinoza F. et al. Zinc levels in prostatic fluid of patients with prostate pathologies // Invest. Clin., 2007. Vol. 48 (3). P. 287294.
  6. Kumar N., Verma R.P. et al. Effect of different levels and sources of zinc supplementation on quantitative and qualitative semen attributes and serum testosterone level in crossbred cattle (Bos indicus x Bos taurus) bulls // Reprod. Nutr. Dev., 2006. Vol. 46 (6). P. 663-675.
  7. Полунин А.И., В.М. Мирошников и др. Использование препарата цинка в лечении мужской субфертильности // Микроэлементы в медицине, 2001. № 2 (4). С. 44-46.
  8. Ebisch I.M., Thomas C.M., Peters W.H. et al. The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility // Hum. Reprod. Update. 2007. Vol. 13 (2). P. 163-174.
  9. Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. 2008 May; 43(5):370-7. Epub 2007 Nov 1. Review.
  10. Анисимов В.Н. Современные представления о природе старения // Успехи современной биологии. 2000. № 2. С. 156-164.
  11. Горбачев А.Л., Скальный А.В., Ефимова А.В. Физиологическая роль селена и вариации его содержания в организме жителей СевероВостока России // Микроэлементы в медицине, 2001. № 2 (4). С. 3136.
  12. Авцын А.П. Недостаточность эссенциальных микроэлементов и ее проявление в патологии // Архив патологии. 1990. № 3. С. 3-8.
  13. Combs GF Jr, Clark LC, Turnbull BW. An analysis of cancer prevention by selenium // Biofactors. 2001. 14(1-4):153-9.
  14. Clark L.C., Combs G.F., Turnbull B.W. The nutritional prevention of cancer with selenium 1983-1993: A randomized clinical trial // JAMA, 1996. Vol. 276. P. 1957-1963.
  15. Galan P., Brancon S., Favier A. et al. Antioxidant status and risk of cancer in the SU.VI.MAX study: is the effect of supplementation depend on baseline levels? // Br. J. Nutr. 2005. Vol. 94 (1). P. 125-132.
  16. Clark L.C., Graham G.F., Turnbull B.W., Bray J., Hulka B., Shy C.M. Nonmelanoma skin cancer and plasma selenium: a prospective cohort study // Combs G.F., Spallholz J.E., Levander O.A., Oldfield J.E. eds. The 3d Int. Symp. On selenium in biology and medicine. Westport.
  17. Clark L.C., Cantor K.P., Allaway W.H. Selenium in forage crops and cancer mortality in US counties // Arch. Environ. Health. 1991. Vol. 46. P. 37-42.
  18. Голубкина Н.А., Соколов Я.А. Роль селена в возникновении и развитии рака простаты // Микроэлементы в медицине. 2001. № 2 (4). С. 17-22.
  19. Dodig S., Cepelak I. The facts and controversies about selenium.Acta Pharm. 2004 Dec; 54(4): 261-76.
  20. Seema P., Swathy S.S., Indira M. Protective effect of selenium on nicotine-induced testicular toxicity in rats. Biol Trace Elem Res. 2007 Winter;120(1-3):212-8.
  21. Swathy S.S., Panicker S., Indira M. Effect of exogenous selenium on the testicular toxicity induced by ethanol in rats.Indian J Physiol Pharmacol. Jul-Sep; 50(3): 215-24.
  22. Shalini S., Bansal M.P. Co-operative effect of glutathione depletion and selenium induced oxidative stress on API and NFkB expression in testicular cells in vitro: insights to regulation of spermatogenesis. Biol Res. 2007. 40(3): 307-317. Epub 2008 Apr 17.
  23. Dimitrov S.G., Atanasov V.K., Surai P.F., Denev S.A. Effect of organic selenium on turkey semen quality during liquid storage.Anim Reprod Sci.
  24. Aug; 100(3-4): 311-7. Epub 2006 Aug 28.
  25. Safarinejad M.R., Safarinejad S. Efficacy of selenium and/or N-acetylcysteine for improving semen parameters in infertile men: a double-blind, placebo controlled, randomized study.J Urol. 2009 Feb; 181(2): 741-51. Epub 2008 Dec 16.
  26. Ebisch I.M., Thomas C.M., Peters W.H., Braat D.D., Steegers-Theunissen R.P. The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility. Hum Reprod Update. 2007 Mar-Apr; 13 (2): 163-74. Epub 2006 Nov 11.
  27. Colagar A.H., Marzony E.T., Chaichi M.J. Zinc levels in seminal plasma are associated with sperm quality in fertile and infertile men.Nutr Res. 2009 Feb; 29(2): 82-8.
  28. Ghasemi N., Babaei H., Azizallahi S., Kheradmand A. Effect of long-term administration of zinc after scrotal heating on mice spermatozoa and subsequent offspring quality. Andrologia. 2009 Aug; 41 (4): 222-8.
  29. Yuyan L., Junqing W., Wei Y., Weijin Z., Ersheng G. Are serum zinc and copper levels related to semen quality? Fertil Steril. 2008 Apr; 89(4): 100811. Epub 2007 Aug 6.