Эффективность фотосенсибилизатора Аласенс для оценки радикальности операции по поводу рака почки

Диагностика и лечение рака почки является одной из актуальных проблем современной онкоурологии. Ежегодно в мире регистрируется 189,1 тысяч новых случаев этого заболевания [1]. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины. В России количество заболевших в 2009 г в абсолютном выражении достигло 18 328. В общей структуре заболеваемости (для обоих полов) злокачественные новообразования почки в 2009 г. составляли 3,6%, что соответствует 11 ранговому месту. С 1999 по 2009 гг. прирост заболеваемости раком почки составил 41,4% (для обоих полов), для мужчин - 42,9%, для женщин - 40,2% [2].

От злокачественных новообразований почки в 2009 г. в РФ умерло 8586 человек, при этом «грубый» показатель смертности в среднем по стране составил 6,05 [2].

Золотым стандартом лечения рака почки является радикальная нефрэктомия. Однако в последние годы показания к органосохраняющим операциям расширяются в связи с ранней выявляемостью опухоли почки, когда ее размеры не превышают 3-4 см. Результаты отдельных рандомизированных исследований, сравнивающих резекцию и нефрэктомию при здоровой контралатеральной почке, говорят о правомочности органосохраняющего подхода при небольших размерах и удобной для резекции локализации опухоли [3].

Основными критериями оценки эффективности органосохраняющего лечения является частота местных рецидивов и отдаленная выживаемость. Причинами локального рецидива являются нерадикальность выполненной резекции почки и мультифокальный рост опухоли, частота которого по данным Schlichter H. et al. (1999), может достигать 17,2%, при этом 94% рецидивов проявляется в течение 1-го года после оперативного вмешательства [4]. Эти рецидивы не являются истинными, скорее они связаны с неполным удалением опухоли во время операции, а экспресс-биопсия, выполненная во время операции, не является точным критерием оценки радикальности. Это связано с тем, что при ее выполнении отсутствует возможность четкой визуализации опухоли в крае резекции и в местах, где производится биопсия, т. е. биопсия берется случайным способом.

Таким образом, разработка методов, позволяющих визуализировать опухоль и производить более точную биопсию из подозрительных участков при выполнении органосохраняющего лечения рака почки, актуальна в настоящее время. Одним из таких методов является флуоресцентная диагностика (ФД) злокачественных новообразований, основанная на применении фотосенсибилизаторов (ФС), которые при воздействии на них светом определенной длины волны переходят в возбужденное состояние и инициируют физико-химические процессы, сопровождающиеся люминесценцией и деструкцией опухоли ФС, используемые для применения в ФД, являются разнообразными производными порфирина и родственных макроциклов [5].

В НИИ урологии в настоящее время в качестве ФС используется отечественный препарат Аласенс - предшественник протопорфирина IX (ПП IX) в цепи синтеза гема (небелковая часть гемоглобина) - 5-аминолевулиновая кислота (5- АЛК). Селективность накопления ПП IX в клетках при малигнизации по сравнению с нормальными клетками достаточно высокая и связана с изменением активности ряда клеточных ферментов (возрастание активности фермента начального этапа синтеза гема порфобилиноген деаминазы и снижение активности феррохелатазы). Преимуществами этого метода являются тканевая специфичность и быстрое выведение препарата.

Накопление ПП IX в опухоли происходит в течение нескольких часов и высокий уровень его удерживается до 1-2 суток, в то время как в нормальных клетках ПП IX быстро утилизируется путем превращения его в фотонеактивный гем. Результатом этого является высокий флуоресцентный контраст опухоли и окружающей ткани, достигающий 10-15 кратной величи­ны для различных опухолей, что является важным фактором для выявления опухолей и уточнения их границ при проведении ФД и обусловливает эффект последующего органосохраняющего лечения (фотодинамическая терапия, электрорезекция и др.) без повреждения ткани, окружающей опухоль [6].

Hoda M . R. , Popken G. (2009) при лапароскопической резекции почки под флуоресцентным контролем установили высокую эффективность фотодинамической диагностики для уточнения границ основного и выявления дополнительных первичных очагов опухоли, подтвержденных цитологически (чувствительность метода составляла 97%, специфичность - 68%) [7].

В отечественной литературе есть отдельные публикации, посвященные методу фотодинамической диагностики рака почки [8]. В мировой литературе найдены единичные статьи с представленными результатами исследований, которые носили только пилотный характер на крайне ограниченных когортах пациентов. При этом авторы не дают четких рекомендаций по проведению метода фотодинамической диагностики рака почки [7, 9].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 20 больных раком почки, которым в НИИ урологии проводилось хирургическое лечение в объеме резекции почки. Возраст пациентов колебался от 42 до 71 года (56,5 ± 14,5). По данным предоперационного обследования Т1а стадия заболевания была у 13 больных, T1b - у 7.

Аласенс использовался из расчета 20 мг на килограмм массы тела больного. Препарат вводили перорально за 4 часа до начала выполнения оперативного лечения. В качестве источника оптического излучения для проведения ФД использовалась лазерная установка ЛЭСА 007 ЗАО «Биоспек». Для возбуждения флуоресценции применяли гелий-неоновый лазер с длиной волны 632,8 нм. При резекции почки для оценки хирургического края и радикальности выполненного вмешательства при флуоресцентном контроле регистрировалось наличие или отсутствие зон патологического свечения на резецированной поверхности. Результаты спектрального анализа оценивали с помощью компьютерной программы LESA-Soft 9.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При выполнении резекции почки под флуоресцентной навигацией получено изображение почки и околопочечной клетчатки в белом и синем свете. В белом (нативном) свете визуализация края опухоли затруднена (рисунок 1). В синем свете при ФД визуализируется ткань почки с участком ярко-красного свечения опухоли, где четко видна локализация, размер и границы опухолевой ткани, подтвержденной в последующем при морфологическом исследовании (рисунок 2).

Рисунок 1. Срез через опухоль почки в белом свете (макропрепарат).

Рисунок 2. Срез через опухоль почки в синем свете (макропрепарат).

У 15 пациентов (75%) интраоперационно флуоресценция хирургического края резекции отсутствовала, что было подтверждено при морфологическом исследовании. У 5 пациентов (25%) при ФД выявлена флуоресценция хирургического края. Всем 5 пациентам выполнена дополнительная резекция хирургического края до границы ткани почечной паренхимы, где флуоресценция не фиксировалась. При изучении морфологического материала у 1 из 5 пациентов выявлена опухолевая ткань, которая не визуализировалась при выполнении резекции почки в белом свете. Таким образом, у 4 пациентов имела место ложнопозитивная флоуресценция и у 1 пациента со стадией T1b ФД данная методика позволила выполнить резекцию почки более радикально. Удаленный макропрепарат во всех наблюдениях подвергался ФД с рассечением опухолевой ткани (рисунок 3). При этом во всех случаях отмечалась яркая флуоресценция опухоли и четкая визуализация ее края (рисунок 4).

Рисунок 3. Макропрепарат в разрезе, белый свет.

Рисунок 4. Макропрепарат в разрезе в синем свете.

В таблице 1 представлены результаты ФД при выполнении резекции почки. По нашим данным чувствительность метода ФД составила 100%, специфичность - 79% .

Таблица 1. Результаты ФД радикальности резекции почки

ВЫВОДЫ

Полученные результаты свидетельствуют, что препарат Аласенс избирательно накапливается в опухолевой ткани, это позволяет хирургу визуально оценить край хирургической резекции и исключить вероятность резидуальной опухолевой ткани. В группе из 20 человек у одного пациента ФД позволила выполнить резекцию почки более радикально с иссечением дополнительного края почечной паренхимы пораженного опухолью. Мы полагаем, что метод ФД позволит снизить частоту местных рецидивов и повысить показатели безрецидивной выживаемости.

Ключевые слова: рак почки, хирургический край, флуоресцентная диагностика, 5-аминолевулиновая кислота.

Keywords: renal cancer, surgical margin, fluorescent diagnostics, 5-aminolevulinic acid.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России в 2009 г. (заболева­емость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г. В . Петровой . М . ФГУ «МНИОИ им. П . А . Герцена Минздравсоцразвития России» . 2011. 260 с.
2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В .А., Зайцевская Е .В. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009 годах по данным официальной статистики // Экспериментальная и клиническая урология . 2011. № 4 . С 4-11
3. Матвеев В . Б ., Перлин Д . В ., Фигурин К. М ., Волкова М . И . Органосохраняющее лечение рака почки // Практическая онкология . 2005. Т. 6 . № 3 . С .162-166.
4. Schlichter A., Wunderlich H., Junker K., Kosmehl H., Schubert J. Limits for organ-preserving surgery in renal cell carcinoma // Urologe A. 1999. Vol . 38 . № 5 . P. 479-85.
5. Научно-технических отчеты «Разработка и внедрение в медицинскую практику метода фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) онкологических заболеваний с использованием препаратов на основе фталоцианинов и их аналогов», «Разработка и внедрение в медицинскую практику новых методов флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии онкологических заболеваний, в т ч с использованием фотосенсибилизаторов нового поколения с улучшенными свойствами» Клинические испытания препарата Аласенс (I-II фаза) в РОНЦ РАМН, МНИОИ им П А Герцена, ГНЦ лазерной медицины, ММА им И М Сеченова, НИИ Урологии МЗ РФ // ФГУП «ГНЦ «НИОПИК» 1999-2006 гг.
6. van den Boogert J. , van Hillegersberg R. , de Rooij F. W. , de Bruin R. W. , Edixhoven-Bosdijk A., Houtsmuller A.B., Siersema P.D., Wilson J.H ., Tilanus H.W. 5-Aminolaevulinic acid-induced protoporphyrin IX accu­mulation in tissues: pharmacokinetics after oral or intravenous adminis­tration // J Photochem Photobiol B. 1998. Vol. 15 . № 44 . P. 29-38.
7. Hoda M . R. , Popken G . Surgical outcomes of fluorescence-guided laparoscopic partial nephrectomy using 5-aminolevulinic acid-induced proto­porphyrin IX // Surg Res . 2009. Vol . 154, 3 2. P. 220-225.
8. Чернышев И.В., Алтунин Д.В ., Самсонов Ю .В., Каллаев К.К. Новые возможности фотодинамической диагностики и лечения рака предстательной железы и почки // Экспериментальная и клиническая урология . 2011. № 2-3 . С . 92-94.
9. Rini B. I . , Campbell S . C . , Escudier B . Renal cell carcinoma // Lancet . 2009. Vol. 373. № 9669.P. 1119-1132 .