Ультраструктурные исследования показали широкое морфологическое разнообразие нейроэндокринных клеток (НЭК), которое коррелирует с большим количеством известных секретируемых в кровяное русло веществ, в том числе нейронспецифической энолазы, хромогранина А (ХгА), хромогранина В, бомбезина, серотонина, соматостатина, тиреоид-стимулирующего гормон-подобного пептида, паратиреоидного гормон-связанного пептида, кальцитонина и др. [1]. Некоторые из этих продуктов НЭК были обнаружены и в семенной жидкости. Было высказано предположение, что они регулируют функцию спермы и оказывают влияние на женский половой тракт [2, 3].

Считается, что НЭК в различном количестве всегда присутствует при раке предстательной железы (РПЖ). Это обусловлено большим числом эндокринно-паракринных клеток в предстательной железе (ПЖ) по сравнению с любым другим органом мочеполовой системы [5]. В некоторых случаях РПЖ полностью представлен нейроэндокринными клетками, например при мелкоклеточной форме, которая встречается редко. Вообще в большинстве случаев под термином нейроэндокринная дифференцировка (НЭД) РПЖ подразумевается присутствие рассеянных клеток по всей железе НЭК, которые располагаются одиночно или небольшими скоплениями. Около 5 - 10 % опухолей ПЖ имеют довольно обширное мультифокальное распространение НЭК.

ХгА - один из наиболее часто используемых маркеров НЭД РПЖ, который, как принято считать, обладает высокой чувствительностью и специфичностью при ее определении. Он является представителем гранинов - кислых секреторных белков. Продуцирование и накапливание ХгА происходит в секреторных гранулах НЭК [6]. Тем не менее его функция окончательно не установлена [7]. Считается, что ХгА может иметь внеклеточную биологическую активность и действовать как аутокринно-паракринный регулятор в секреторных процессах, а кроме того, может модулировать процессинг гормональных пептидов, потому что в нем имеется несколько двухосновных участков, которые, возможно, служат конкурентоспособными основаниями для протеолитических ферментов [7].

Kadmon D. et al. представили работу, в которой указали на то, что ХгА - это основной нейроэндокринный белок, в 48 % продуцируемый метастатическими опухолями [8]. Позже были опубликованы работы, где определение данного маркера в крови больного РПЖ указывает на НЭД не только метастатической опухоли, но и первичного РПЖ [9]. Некоторые авторы утверждают, что ХгА - это независимый прогностический маркер в клиническом стадировании РПЖ [10], в то время как другие не согласны с данным утверждением [11]. Повышение в сыворотке крови ХгА чаще встречается у пациентов с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (КРРПЖ). Кроме того, существует достоверная корреляция между экспрессией нейроэндокринных маркеров и отдаленными метастазами [12]. Пациенты с РПЖ с высоким уровнем ХгА имеют достоверно худший прогноз, по сравнению с теми больными, у которых НЭД опухоли не выявляется [12].

Angelsen A. et al. выявили корреляцию между количеством данного маркера в НЭК и сывороточным ХгА у мужчин с РПЖ, где повышение тканевого ХгА, соответственно, сопровождалось повышением сывороточного [13].

В работе Appetecchia M. et al., в которую авторы включили данные 486 пациентов, было проведено исследование, демонстрирующее корреляцию хромогранина А, ПСА и сумму баллов по шкале Глисона в сыворотке крови у пациентов с неметастатическим РПЖ. Авторы отметили, что уровень сывороточного ХгА достоверно не коррелировал с ПСА (p = 0,44) и рТ-стадией (p =0,89), однако его увеличение наблюдалось при росте суммы баллов по шкале Глисона: при Gl<7 увеличение уровня ХгА отмечено 25,5% больных, при Gl >7 - у 31,4%. Таким образом, уровень этого маркера коррелировал с ростом суммы баллов и, возможно, с агрессивностью РПЖ. Определение ХгА перед выбором лечения может существенно дополнять диагностические данные в прогнозировании более агрессивного течения заболевания [14]. Tarjan M. провел исследование, в которое вошло 40 пациентов в равных пропорциях с метастатическим и неметастатическим РПЖ. Во всех 40 случаях проводился иммуногистохимический анализ ХгА при пересмотре гистологического материала. Его повышение было выявлено в 14 из 20 случаев РПЖ с метастазами (78 %). Интересен факт, что при неметастатическом РПЖ экспрессии хромогранина А ни в одном случае выявлено не было. По итогам работы было сделано заключение, что НЭД опухоли ПЖ, очевидно, является признаком агрессивного и неблагоприятного течения заболевания [15]. В исследовании Wu J. et al. осуществлялся мониторинг динамики роста уровня маркера в крови 14 пациентов с КРРПЖ. Повышение уровня ХгА на ранних этапах гормонального лечения наблюдалось у 10 пациентов (71 %), в то время как уровень общего ПСА оставался ниже 10 нг/мл. Та­ким образом, данный хромогранин можно отнести к раннему маркеру КРРПЖ [16].

В другом исследовании, проводимом Chuang C. et al. с октября 1998 года по январь 2003 года, участие принимали 90 пациентов с локализованным (n = 20) и метастатическим (n = 70) РПЖ. Все пациенты получали андроген-депривационную терапию. Уровень ПСА и ХгА определялся перед лечением и каждые три месяца во время проводимого гормонального лечения. Средний период наблюдения составил 35 месяцев. У 36 пациентов (46,2 %) во время лечения уровень ПСА не поднимался выше 4 нг/мл, а уровень ХгА составил менее 84,6 нг/мл при норме до 100 нг/мл в данной лаборатории. У 17 пациентов (21,8 %) уровень ПСА также не поднимался, однако уровень ХгА прогрессивно увеличивался. У остальных 25 человек (32 %) развилась резистентность к проводимой гормональной терапии, у 17 мужчин наблюдался прогрессивный подъем уровня ХгА (более 100 нг/мл), предшествовавший подъему ПСА в среднем на десять месяцев. Следовательно, ХгА может на ранних этапах указывать на неэффективность гормональной терапии, в то время как уровень ПСА сохраняется на низком уровне [17].

Cabrespine A. et al. для определения НЭД опухоли у 39 пациентов оценивали уровень данного маркера в динамике до и во время проводимого гормонального лечения. Повышение уровня ХгА было выявлено в 45 % случаев, хотя достоверной корреляции между его уровнем и уровнем ПСА не обнаружено. При этом корреляция между повышенным хромогранином А и снижением эффективности в ответ на гормональную терапию наблюдалась в 25 % случаев. По итогам работы авторы пришли к заключению, что этот маркер позволяет на ранних этапах заподозрить КРРПЖ [18]. Bocan E. et al. в своем труде указывают на то, что с ростом суммы баллов по шкале Глисона повышается и уровень ХгА. [19].

При десятилетнем наблюдении за 140 пациентами, которым была выполнена радикальная простатэктомия с лимфодиссекцией и в последующем иммуногистохимический анализ ХгА, Quek M.L. et al. пришли к выводу, что предоперационный ПСА и патогистологическое стадирование достоверно не коррелировали с десятилетней выживаемостью пациентов, в то время как НЭД опухоли наряду с наличием метастазов в лимфатических узлах достоверно сопровождалась более низкой выживаемостью [20].

Также крупное исследование было проведено Alessandro S., где автор указал на то, что определение предоперационного сывороточного ХгА может выступать в качестве независимого прогностического маркера раннего биохимического рецидивирования РПЖ после радикальной простатэктомии. В этом исследовании принимали участие 264 пациента с неметастатическим РПЖ, которым выполнялась радикальная простатэктомия. До операции всем больным определялся уровень ПСА и ХгА. В послеоперационном периоде биохимическая прогрессия отмечалась у 19,4% пациентов с уровнем ХгА < 90 нг/мл, а у пациентов с уровнем >90 нг/мл прогресшя наблюдалась в 64,7 % случаев [21].

В другом исследовании проводилось сравнение уровня сывороточного ХгА у 57 пациентов с верифицированным РПЖ в различных стадиях опухолевого процесса и у 22 пациентов без РПЖ. Его медиана была достоверно выше у пациентов с РПЖ (р = 0,0271), а уровень ХгА кор­релировал со стадией РПЖ [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, из представленного обзора становится ясно, что повышение хромогранина А имеет высокую ценность для определения НЭД РПЖ. Однако оно встречается не только при РПЖ. Данные литературы говорят о том, что на уровень сывороточного ХгА влияют также другие заболевания или принимаемые медикаменты, поэтому он должен интерпретироваться с осторожностью у пациентов со сниженной функцией почек, с язвенным поражением пищеварительного тракта и при лечении омепразолом, при параганглиоме, карциноидных опухолях, опухолях из островковых клеток поджелудочной железы, аденомах паращитовидной железы и гипофиза, при мелкоклеточном раке легкого. Данные процессы могут вызывать повышение уровня маркера в крови, давая ложноположительный результат [23]. Некоторые авторы указывают и на другие факторы, влияющие на уровень сывороточ­ного ХгА, среди которых - лечение Ш-гистаминоблокаторами, хронический атрофический гастрит, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона, артериальная гипертензия [24].

В результате изучения существующей литературы становится ясно, что данный маркер представляет высокий интерес для раннего выявления КРРПЖ. Также при помощи ХгА достаточно перспективно обнаружение наиболее агрессивных форм РПЖ. Наряду с такими стандартными тестами, как уровень ПСА, сумма баллов по шкале Глисона, количество позитивных столбиков, определение НЭД опухоли может стать необходимым анализом для комплексного подхода к выбору тактики лечения РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, скрининг, метастазирование, нейроэндокринные клетки, нейроэндокринная дифференцировка, хромогранин А.

Keywords: prostate cancer, screening metatstasis, neuroendocrinne cells, neuroendocrine differensation, chromogranin А.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hansson J., Abrahamsson P.A. Neuroendocrine pathogenesis in adenocarcinoma of the prostate. // Ann Oncol., 2001. Vol. 12. № 2. P. 145 - 152.
2. Abdul M., Anezinis P.E., Logothetis C.J., Hoosein N.M. Growth inhibition of human prostatic carcinoma cell lines by serotonin antagonists. // Anticancer Res., 1994 Vol. 14. P. 1215 - 1220.
3. Dizeyi N., Bjartell A., Nilsson E., Hansson J., Gadaleanu V., Cross N., Abrahamsson P.A. Expression of serotonin receptors and role of serotonin in human prostate cancer tissue and cell lines. // Prostate, 2004. Vol. 59. P. 328 - 336.
4. Abrahamsson P.A., Wadstrom L.B., Alumets J., Falkmer S., Grimelius L. Peptide-hormone- and serotonin-immunoreactive tumour cells in carcinoma of the prostate. // Pathol Res Pract., 1987. Vol. 182. P. 298 - 307.
5. Di Sant A.A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma // Hum. Pathol., 1992. Vol. 23. P. 287 - 296.
6. Sciarra A., Cardi A., Dattilo C. New perspective in the management of neuroendocrine differentiation in prostate adenocarcinoma. // Int J Clin Pract., 2006. Vol. 60. №. 4. P. 462 - 470.
7. Huttner W.B., Gerdes H.H., Rosa P. The granin (chromogranin/ secretogranin) family // TIBS, 1991. Vol. 16. P. 27 - 30.
8. Kadmon D., Thompson T.C., Lynch G.R., Scardino P.T. Elevated plasma chromogranin A concentrations in prostatic carcinoma. // J Urol., 1991. Vol. 146. № 2. P. 358 - 361.
9. Ischia R., Hobisch A., Bauer R., Weiss U., Gasser R.W., Horninger W., Bartsch G., JrFuchs D., Bartsch G., Winkler H., Klocker H., Fischer-Colbrie R., Culig Z. Elevated levels of serum secretoneurin in patients with therapy resistant carcinoma of prostate. // Urol., 2000. Vol. 163, № 4. P. 1161 - 1165.
10. Ferrero-Pous M., Hersant A.M., Pecking A., Bresard-Leroy M., Pichon M.F. Serum chromogranin A in advanced prostate cancer. // BJU Int., 2001. Vol. 88, №. 7. P. 790 - 796.
11. Sciarra A., Voria G., Monti S. Clinical understaging in patients with prostate adenocarcinoma submitted to radical prostatectomy: predictive value of serum Chromogranin A // Prostate, 2004. Vol. 58, №. 4. P. 421 - 428.
12. Fracalanza S., Prayer-Galetti T., Pinto F., Navaglia F., Sacco E., Ciaccia M., Plebani M., Pagano F., Basso D. Plasma neuroendocrine markers in patients with benign prostatic hyperplasia and prostatic carcinoma // J Urol., 1996. Vol. 155, №. 4. P. 1340 - 1343.
13. Angelsen A., Syversen U., Stridsberg M. Use of neuroendocrine serum markers in the follow-up of patients with cancer of the prostate. // Prostate, 1997. Vol. 31, №. 2. P. 110 - 117.
14. Appetecchia M., Me^ule A., Pasimeni G., Iannucci C.V., De Carli P., Baldelli R., Barnabei A., Cigliana G., Sperduti I., Gallucci M. Incidence of high chromogranin A serum levels in patients with non metastatic prostate adenocarcinoma // J Exp Clin Cancer Res., 2010. Vol. 29. P. 166.
15. Tarjan M. Prognostic significance of focal neuroendocrine differentiation in prostate cancer: Cases with autopsy-verified cause of death // Indian J Urol., 2010. Vol. 26, №. 1. P. 41 - 45.
16. Wu J.T, Astill M.E., Liu G.H. Serum chromogranin A: early detection of hormonal resistance in prostate cancer patients. // J Clin Lab Anal., 1998. Vol. 12, №. 1. P. 20 - 25.
17. Chuang C.K., Wu T.L., Tsao K.C. Elevated serum chromogranin A precedes prostate-specific antigen elevation and predicts failure of androgen deprivation therapy in patients with advanced prostate cancer. // J Formos Med Assoc., 2003. Vol. 102, №. 7. P. 480 - 485.
18. Cabrespine A., Guy L., Gachon F., Cure H., Chollet P., Bay J.O. Circulating chromogranin a and hormone refractory prostate cancer chemotherapy. // J Urol., 2006. Vol. 175, №. 4. P. 1347 - 1352.
19. Bocan E.V., Mederle O., Sarb S., Mincliu R., Agapie D., Raica M. Correlation between histopathological form and the degree of neuroendocrine differentiations in prostate cancer. // Rom J Morphol Embryol, 2012. Vol. 52, №. 4. P. 1215 - 1218.
20. Quek M.L., Daneshmand S., Rodrigo S., Cai J., Dorff T.B., Groshen S., Skinner D.G., Lieskovsky G., Pinski J. Prognostic significance of neuroendocrine expression in lymph node-positive prostate cancer. // Urology, 2006. Jun. Vol. 67, №. 6. Р 1247 - 1252.
21. Alessandro S., Vincenzo G., Maria A.G., Stefano S., Alessandro G., Salvatore M., Vincenzo T., Franco D.S. Chromogranin A and biochemical progression- free survival in prostate adenocarcinomas submitted to radical prostatectomy. // Endocr Relat Cancer, 2007. Sep. Vol. 14, №. 3. P. 625 - 632.
22. Sugimoto S., Yamaguchi K., Yoshikawa T., Hachiya T., Kawata N., Yoshida T., Takahashi S. Implications of circulating chromogranin A in prostate cancer. Hirano D, Minei S, // Scand J Urol Nephrol, 2007. Vol. 41, №. 4. P. 297 - 301.
23. Cussenot O., Villette J.M., Cochand-Priollet B. Evaluation and clinical value of neuroendocrine differentiation in human prostatic tumors. // Prostate Suppl., 1998. Vol. 8. P. 43 - 51.
24. Glinicki P., Jeske W. Chromogranin A (CgA) - the influence of various factors in vivo and in vitro, and existing disorders on it's concentration in blood. // Endokrynol Pol., 2012. Vol. 62 P. 25 - 28.