Неоадъювантная гормональная терапия рака предстательной железы

Жернов А.А., Сивков А.В., Ощепков В.Н., Кешишев Н.Г.

Рак предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой современной онкологии. В большинстве стран эта опухоль относится к самым распространенным злокачественным новообразованиям среди мужского населения [1, 2]. В России частота возникновения РПЖ также стремительно возрастает. Если в 2004 г. выявлено 15 238 новых случаев этого заболевания, то в 2008 г. в нашей стране было уже 20 887 вновь заболевших мужчин (+37,1%). Стандартизованный показатель заболеваемости за это же время увеличился с 18,1 до 33,6 на 100 000 населения или на 85,6%! [3]. В 2008 г. у 44% всех впервые выявленных больных раком предстательной железы выявлен локализованный процесс (III стадия), у 35,4% III стадия, а у 19% IV стадия [3]. Таким образом, почти половина всех пациентов с опухолями простаты может быть подвергнута радикальному местному лечению [4].

Оперативное лечение рака предстательной железы радикальная простатэктомия (РПЭ) является одним из основных методов лечения, который позволяет добиться хороших показателей выживаемости [2, 4, 5, 6]. Несмотря на то что в российских, а особенно в зарубежных клиниках накоплен большой опыт выполнения РПЭ, ряд вопросов остается спорным. Одной из нерешенных является проблема возможности и целесообразности выполнения РПЭ больным с местно-распространенными стадиями РПЖ. Некоторые авторы, основываясь на результатах своих наблюдений, рекомендуют при местно-распространенной опухоли предстательной железы применять консервативное (лучевое или гормональное) лечение [2, 4]. Другие исследования демонстрируют преимущества оперативного метода лечения больных РПЖ со стадией Т3 [4, 7].

За последние десятилетия появилось много работ, посвященных оценке роли неоадъювантной гормональной терапии (НГТ) в повышении радикализма и улучшении результатов РПЭ или дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Отметим, что однозначного взгляда на целесообразность проведения предоперационной андрогенной депривации не выработано [4].

Понятие неоадъювантной гормональной терапии впервые было предложено в 1944 г. В.В. Vallet [5], который выполнял радикальную промежностную простатэктомию пациентам, предварительно подвергнутым двухсторонней орхиэктомии. В 1964 г. W.W. Scott сообщил ободряющие данные о безрецидивной выживаемости у больных распространенным РПЖ, получавших эндокринную терапию перед радикальной простатэктомией [6].

Однако билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия сопровождаются большим количеством побочных эффектов, поэтому эти методы не нашли широкого применения в качестве НГТ. Последние достижения фармакологии позволили синтезировать и внедрить в клиническую практику аналоги ГнРГ и нестероидные антиандрогены. В связи с этим вновь возник интерес к предоперационной андрогенной депривации.

После первичного изучения в 1976 г. лейпролелина, которое показало, что данный агонист ГнРГ может быть использован для лечения гормонально-зависимых опухолей [8], многие его аналоги были синтезированы и протестированы при лечении рака простаты [9, 10], а также других гормонозависимых доброкачественных [11, 12] и злокачественных заболеваний [13].

В 1996 г. опубликованы результаты открытого многоцентрового проспективного клинического исследования Е. Kienle et al., в котором оценивались эффективность и безопасность лейпролелина ацетатдепо (Люкрин Депо) при лечении 205 пациентов с распространенным раком простаты [14]. В результате 45-месячного периода наблюдения было доказано, что 3,75 мг Люкрин Депо при ежемесячном введении эффективно подавляют уровень сывороточного тестостерона до посткастрационных значений. При этом у 13,7% больных, получающих монотерапию лейпролелином, отмечена полная регрессия, у 41,2% частичная регрессия, а 40,2% пациентов достигли стабилизации процесса, и лишь у 2-х больных наблюдалась прогрессия заболевания [14].

В 2009 г. M.D. Shelley et al. сообщили результаты мета-анализа рандомизированных исследований по неоадъювантной гормональной терапии локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы, опубликованных с 1966 по 2007 гг. [15]. Всего авторы обнаружили 94 статьи, но только 14 исследований имели сопоставимые данные и были включены в метаанализ. Результаты комбинированного (НГТ+РПЭ) и хирургического лечения РПЖ сравнивались в 10 из них. Показатели общей выживаемости оценивались в трех публикациях [16-18].

В исследовании С.С. Schulman et al. при лечении 402 пациентов со стадиями РПЖ Т2-Т3ШМ0 различий в общих показателях выживаемости не получено. Четырехлетняя выживаемость составила 93% для больных, получавших перед операцией максимальную андрогенную блокаду (МАБ) и 95% для пациентов, которым была выполнена только РПЭ (p = 0,64) [16].

L.H. Klotz et al. при 6-летнем наблюдении за 213 больными локализованным РПЖ не обнаружили значимых различий в общей выживаемости (p = 0,38). Согласно полученным данным, показатель 5-летней выживаемости для группы с предоперационной гормональной терапией составил 88,4%, а для группы оперативного лечения 93,9% [17].

G. Aus et al. оценили результаты лечения 126 пациентов со стадиями T^-T3bNxM0, которые были рандомизированы в группы по 63 человека и наблюдались 7 лет. Эти авторы также не обнаружили статистически значимого различия в показателях общей выживаемости (p = 0,513) [18].

Указанные выше работы доказывают, что комбинация НГТ с простатэктомией не обеспечивает статистически значимого преимущества в показателях выживаемости по сравнению с оперативным лечением РПЖ [15].

В пяти публикациях анализировалась безрецидивная выживаемость [16-20] в сроки от 6 месяцев [19] до 7 лет [18]. Самый большой период наблюдения описали Aus et al., которые не выявили значимого различия в показателях выживаемости без биохимического прогрессирования ПСА: 49,8% для комбинированного лечения и 51,5% для простатэктомии (p = 0,588) [18].

L.H. Klotz et al. при медиане наблюдения 5,75 лет также не обнаружили значимых различий в показателях 5-летней выживаемости без биохимического рецидива между исследуемыми группами: 60,2% для предоперационной гормональной терапии и 68,2% для оперативного лечения (p = 0,73) [17].

Исследование M. Soloway et al., включавшее 303 пациентов с клинической стадией T2bNXMO, описывающее 5-летнюю выживаемость без биохимического рецидива, также не выявило значительных различий между показателями в исследуемых группах: 64,8% для НГТ против 67,6% для простатэктомии (p = 0,663) [20].

С.С. Schulman et al. оценили 4-летний показатель частоты прогрессии ПСА у пациентов со стадией T2-T3N0M0 и не выявили различий в показателях безрецидивной выживаемости: 26 vs 33% соответственно (p = 0,18) [16].

Таким образом, ни в одной из представленных публикаций не найдено статистически значимых различий в безрецидивной выживаемости между основной и контрольной группами.

Основным преимуществом применения комбинации гормональной терапии и радикальной операции считается возможность уменьшения частоты положительного хирургического края и повышения радикальности простатэктомии при местно-распространенных стадиях РПЖ.

Согласно опубликованным данным, опухолевый рост по линии резекции встречался реже у пациентов, получающих НГТ по сравнению с теми, кто перенес только РПЭ. Кроме того, частота прорастания капсулы [16, 17, 21, 22] и поражения лимфоузлов [16, 17, 19-21] была выше в группах пациентов, не получавших НГТ [15].

В то время как многоцентровое исследование M. Soloway et al., включающее больных РПЖ со стадией Т3Ь, определило снижение частоты поражения семенных пузырьков в группе с НГТ, исследование L.H. Klotz et al. не обнаружило статистически значимых различий между подобными группами [17, 20].

В исследовании F. Labrie et al., при применении максимальной андрогенной блокады перед РПЭ в группе, включавшей 71 пациента, получено снижение частоты положительного хирургического края до 13% по сравнению с 38% в группе из 90 мужчин, которым проводилось только оперативное лечение [22].

Два исследования сравнивали длительные (6 и более месяцев) и короткие (3 месяца) курсы НГТ [23, 24], а M.B. Gleave et al. [25] оценили 3-х и 8-месячные циклы гормонотерапии. При мета-анализе данных всех трех исследований (всего 805 пациентов) показано значимое уменьшение показателя частоты опухолевого роста по линии резекции при применении длительной НГТ [15]. Показатель частоты прорастания капсулы также был значимо лучше при использовании продолжительной андрогенной депривации [15]. Исходя из вышеописанного, можно утверждать, что неоадъювантная гормональная терапия способствует снижению частоты выполнения нерадикальных операций.

Четыре исследования, вошедшие в мета-анализ и включившие в общей сложности 1865 больных, изучали роль НГТ перед применением дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [26-29]. У всех пациентов наблюдался локализованный или местно-распространенный РПЖ (Т1-Т4) с или без поражения лимфоузлов, с умеренной или высокой оценкой по Глисону (7 или выше).

J.W. Denham et al. [29] при лечении 712 пациентов сравнивали результаты комбинированного применения НГТ одновременно с ДЛТ в течение 3 и 6 месяцев с результатами использования только лучевой терапии, J.Laverdiere et al. [27] НГТ в течение 3-х месяцев перед ДЛТ, а M.V. Pilepich et al. [26] НГТ в течение 2-х месяцев перед и затем во время ДЛТ (456 больных). В дополнение, исследование J. Crook et al. [28] сравнило результаты 3-х и 8-и месячных курсов НГТ перед ДЛТ (402 пациента). В работе Pilepich не было получено значимого улучшения общей 8-летней выживаемости между НГТ и контрольной группами: 53 vs 44% (p = 0,10). Однако J.W. Denham et al. сообщили, что 10-летняя общая выживаемость в группе получавшей НГТ была выше (43 vs 34%), хотя указанные различия и оказались статистически незначимыми (p = 0,12).

Тем не менее, при исследовании биохимической безрецидивной выживаемости J.W. Denham et al. продемонстрировали улучшение 5-летнего показателя для пациентов, получавших 3-месячную андрогенную депривацию, по сравнению с группой без гормонотерапии [29]. В работе J. Laverdiere et al. 7-летний показатель биохимической безрецидивной выживаемости составил 42% для контрольной группы и 66% для группы с НГТ (p = 0,009). Всего под наблюдением автора было 303 пациента [27]. Аналогично, в исследовании M.V. Pilepich 8-летний показатель биохимической безрецидивной выживаемости достиг 24% в группе НГТ и 10% в контрольной группе (p < 0,0001). Также было получено статистически значимое улучшение 8-летней клинической безрецидивной выживаемости в группе НГТ (33 vs 21%, p = 0,004) [26].

Обобщая представленные данные, можно утверждать, что гормональное лечение перед лучевой терапией значительно улучшает показатели клинической и биохимической безрецидивной выживаемости.

Несмотря на то что в России радикальную простатэктомию выполняют уже не первое десятилетие, работ, в которых была бы проведена комплексная оценка ближайших и отдаленных результатов у больных как локализованным, так и местно-распространённым РПЖ, немного. Имеются данные, опубликованные Б.Я. Алексеевым (2006 г.), который не обнаружил статистически значимого улучшения в показателях частоты экстракапсулярной инвазии и положительного хирургического края в группе больных, получающих комбинированное лечение с использованием НГТ и РПЭ [4]. Кроме того, выявлено достоверное увеличение числа рецидивов и частоты развития клинического прогрессирования в группе предоперационной гормональной терапии. Автор объясняет подобное преимущество хирургического лечения перед комбинированным тем, что НГТ проводилась больным с неблагоприятными факторами прогноза, а также неоднородностью этой группы по методам и режимам эндокринной терапии [4].

Необходимо отметить, что в большинстве публикаций о результатах неоадъювантной гормональной терапии анализируются данные о лечении сравнительно небольшого числа пациентов с местнораспространенными стадиями РПЖ. Кроме того, пациенты делились на когорты по методу лечения (ДЛТ, РПЭ и НГТ), при этом сформированные группы не являлись однородными, так как в каждой из них присутствовали больные разной степени риска прогрессирования опухоли.

Нерешенными остаются вопросы об использовании аналогов ГнРГ как единственного агента или их комбинации с антиандрогенами, а также о длительности гормональной терапии. Другая важная область текущих клинических исследований включает определение роли НГТ при брахитерапии и дистанционной лучевой терапии, а также режимов андрогенной депривации в комбинации с современной химиотерапией.

Таким образом, изучение представленных публикаций позволило нам сделать следующие выводы.

  1. Определение роли неоадъювантной терапии при лечении локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы является актуальным для современной онкоурологии.
  2. Комбинация НГТ с простатэктомией не обеспечивает статистически значимого преимущества в выживаемости по сравнению с оперативным лечением РПЖ, однако позволяет уменьшить показатель частоты опухолевого роста по линии резекции и способствует снижению количества нерадикальных операций.
  3. Гормональное лечение перед лучевой терапией РПЖ значительно улучшает показатели клинической и биохимической безрецидивной выживаемости.
  4. Учитывая спорные и неоднозначные данные перечисленных публикаций, имеется необходимость в проведении исследований, объединяющих репрезентативные когорты больных, применяющих стратификацию пациентов и включающих анализ данных в соответствии с группами опухолевого риска, режимами и методами применяемой гормональной терапии. □

Ключевые слова: рак предстательной железы, агонисты ГнРГ, люкрин-депо, неоадъювантная гормональная терапия, радикальная простатэктомия, лучевая терапия.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Аксель Е.М. Рак предстательной железы / Е.М. Аксель. М. 2002. С. 1120.
  2. Матвеев Б.П. Рак предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин, В.Б. Матвеев. М. 1999. 145 с.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. ФГУ «МНИОИ им П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2010. 256 с.
  4. Алексеев Б.Я. Лечение локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы. Дис. д-ра. мед. наук. М. 2006. 304 с.
  5. Vallet B.B. Radical perineal prostatectomy subsequent to bilateral orchidectomy / B.B. Vallet // Del Me J. 1944. Vol. 16. P. 18-20.
  6. Scott W.W. An evaluation of endocrine therapy plus radical prostatectomy in the treatment of advanced carcinoma of the prostate / W.W. Scott // J Urol. 1964. Vol.91. P. 97-102.
  7. Fradet Y. Role of radical prostatectomy in high-risk prostate cancer / Y. Fradet // Can. J. Urol. 2002. Vol. 9 (Suppl.1). P. 8-13.
  8. Endocrine-dependent rat mammary tumor regression: Use of gonadotropin-releasing hormone analog / E. Johnson // Science. 1976. Vol. 194. P. 329-330.
  9. O'Brien A. Experience with leuprorelin acetate as a depot formulation for prostate cancer in a long-term follow-up study; in Jakse G, Wolff J (eds): Endokrine Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzi-noms / A. O'Brien, R. Grainger, M.R. Butler. Berlin, Springer, 1992. P. 73-89.
  10. Fomara P. Multicenter-Studie mil Enamone' Monats-Depot Langzeitverlaufskontrolle: in Jakse G. Wolff J (eds): Endokrine Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms / P. Fomara. Berlin. Springer. 1992. P. 91-99.
  11. Experience with leuprorelin acetate depot in the treatment of fibroids: A German multicentre study / U. Cirkel [et al.] // Int J Drug Ther. 1992. Vol. 14 (suppIA). P. 37-50.
  12. Treatment of endometriosis with leuprorelin acetate depot: A German multicentre study / I. Gerhard [et al.] // Int J Drug Ther. 1992. Vol. 14 (suppl A). P. 3-16.
  13. Clinical and endocrine effects of leuprorelin acetate in preand postmenopausal patients with advanced breast cancer / M. Dowsett [et al.] // Int J Drug Ther. 1992. Vol. 14 (suppl A). P. 97-103.
  14. Kienle E. Efficacy and Safety of Leuprorelin Acetate Depot for Prostate Cancer / E. Kienle, G. Lubben // Urol. Int. 1996. Vol. 56 (suppl. l). P. 2330.
  15. A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma / МЛ. Shelley [et al.] // Cancer Treatment Reviews. 2009. Vol. 35. P. 9-17.
  16. 4-year follow-up results of a European prospective randomised trial on neoad-juvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T22N0M0 prostate cancer / C.C. Schulman [et al.] // Eur Urol. 2000. Vol. 38. P. 706-713.
  17. Long-term followup of a randomised trial of 0 versus 3 months of neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy / L.H. Klotz [et al.] // J Urol. 2003. Vol. 170. P. 784-91.
  18. Three-month neoadjuvant hormone therapy before radical prostatectomy: a 7-year follow up of a randomised trial / G. Aus [et al.] // BJU Int. 2002. Vol. 90. P. 561-566.
  19. On behalf of the neoadjuvant study group. Neoadjuvant hormone treatment with leuprolide acetate depot 3 75 mg and cyproterone acetate, before radical prostatectomy: a randomised study / D. Prezioso [et al.] // Urol Int. 2004. Vol. 72. P. 189-195.
  20. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in cT2bNxMo prostate cancer 5-year results / M. Soloway [et al.] // J Urol. 2002. Vol. 167. P. 112-116.
  21. Randomised study of neoadjuvant testicular androgen ablation therapy before radical prostatectomy in T2-2NOMO prostate cancer / B. Dalkin [et al.] // J Urol. 1996. Vol. 155. P. 1357-1360.
  22. Neoadjuvant hormonal therapy: the Canadian experience / F. Labrie [et al.] // Urol. 1997. Vol. 49. P. 56-64.
  23. Effects of complete androgen blockade for 12 and 24 weeks on the pathological stage and resection margin status of prostate cancer / C. Selli [et al.] // J Clin Pathol. 2002. Vol. 55. P. 508-513.
  24. Prolonged neoadjuvant combined androgen blockade leads to a further reduction of prostatic tumour volume: three versus six months of endocrine therapy / T. Van Der Kwast [et al.] // Urol. 1999. Vol. 53. P. 523-529.
  25. Randomised comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormone therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological effects / M.E. Gleave [et al.] // J Urol. 2001. Vol. 166. P. 500-507.
  26. Phase III radiation oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carci-noma of the prostate / M.V. Pilepich [et al.] // Int J Rad Oncol Biol Phys. 2001. Vol. 50. P. 1243-1252.
  27. The efficacy and sequencing of a short course of androgen suppression on freedom from biochemical failure when administered with radiation therapy for T2-T3 prostate cancer / J. Laverdiere [et al.] // J Urol. 2004. Vol. 171. P. 11137-11140.
  28. Report of a multicentre Canadian Phase III randomised trial of 3 months vs 8 months neoadjuvant androgen deprivation before standard-dose radiotherapy for localised prostate cancer / J. Crook [et al.] // Int J Rad Oncol Biol Phys. 2004. Vol. 60. P. 15-23.
  29. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman radiation oncology group 96 01 randomised controlled trial / J.W. Denham [et al.] // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. P. 841-850.