18+

 

Номер №2, 2012 - стр. 28-33

Новые концепции и патофизиология симптомов нижних мочевых путей у мужчин

F. Cruz, F. Desgrandchamps
11695

В соответствии с классической теорией, увеличение объема предстательной железы при ДГПЖ ведет к нарушению оттока мочи, вызывая симптомы нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). Простатэктомия устраняет обструкцию и способствует разрешению СНМП.

Данная концепция не до конца отражает действительность. В исследовании, проведенном Neal и соавт., в ходе 11-месячного контрольного наблюдения 217 пациентов, которые перенесли простатэктомию, было показано, что оперативное вмешательство в большинстве случаев устраняет симптомы обструкции, но не способствует разрешению симптомов накопления: неотложные позывы на мочеиспускание оставались у 50% пациентов, неотложные позывы и недержание - у 33% пациентов [1].

В исследовании, где 217 мужчин в возрасте 45 лет или старше с СНМП в анамнезе наблюдали в течение 13 лет после трансуретральной резекции предстательной железы, у 66% пациентов отмечалось возобновление симптомов [2]. После уродинамических исследований было установлено, что отсроченный рецидив симптомов был обусловлен нарушением функции детрузора, особенно за счет его гиперактивности (гиперактивность детрузора - ГД), которую наблюдали у 64% пациентов (рисунок 1).

Рисунок 1. История наблюдений (на протяжении не менее 10 лет) нарушений функции мочевого тракта после ТУР предстательной железы [2]

РОЛЬ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Частота нарушений функции детрузора предполагает, что мочевой пузырь наряду с предстательной железой вносит сопоставимый вклад в развитие СНМП. Следует отметить, что СНМП, связанные с накоплением мочи, и симптомы при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП) практически одинаковы, единственное отличие - в их значимости. При СНМП, связанных с накоплением, чаще отмечают учащенное мочеиспускание и ноктурию, затем неотложные позывы на мочеиспускание, потом следует недержание мочи. При ГАМП наиболее часто наблюдают неотложные позывы и учащенное мочеиспускание, затем - ноктурию и неотложное недержание мочи. Кроме этих общих данных, есть дополнительные данные о вовлечении мочевого пузыря в развитие СНМП. Было продемонстрировано, что выраженность инфравезикальной обструкции (ИВО) и ГД тесно связаны [2]. Действительно, до 80% пациентов с выраженной ИВО, подтвержденной исследованиями скорости потока мочи, имеют ГД, которая отмечается в два раза чаще, чем случайное обнаружение ГД у людей без признаков ИВО.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЧИНОЙ РАЗВИТИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТИ ДЕТРУЗОРА?

Эти наблюдения позволяют выяснить причины, приводящие к ГД. Предложено несколько объяснений.

Усиление симпатической стимуляции

При ИВО усиливается влияние симпатической нервной системы за счет увеличения экспрессии определенного подтипа альфа-адренорецепторов. У крыс ИВО вызывала шестикратное увеличение веса мочевого пузыря и переключение экспрессии адренорецепторов с 70% а1А и 25% a1D на 23% a1A и 75% a1D. Возросшая аффинность подтипа a1D к эндогенному норадреналину в 10-100 раз может объяснить увеличение сократимости мочевого пузыря [4]. Однако, при исследовании у пациентов с нормальным мочевым пузырем и с наличием обструкции было выяснено, что изменение экспрессии этих рецепторов в мочевом пузыре человека не существенно [5].

В клинических условиях силодозин, являющийся высокоселективным антагонистом а1А-адренорецепторов, демонстрирует не меньшую эффективность в отношении облегчения СНМП при ДГПЖ по сравнению с тамсулозином, который является блокатором а1А и аШ-адренорецепторов [6]. Эти данные подтверждают существенную роль подтипа а1А адренорецепторов в патогенезе СНМП, связанных с накоплением, но эта роль остается не до конца выясненной. Она может заключаться в активности а1А-рецепторов в С-сенсорных волокнах и спинном мозге [7].

Кроме этого, симпатическая система может вызывать ГД за счет активации Rho-киназного пути. ИВО стимулирует RhoA/Rho-киназный путь [8], что ведет к фосфорилированию миофиламентов и увеличению сократительного тонуса гладкомышечных клеток детрузора. В опытах на крысах со спонтанной гипертензией была показана стимуляция этого пути и развитие повышенной активности мочевого пузыря, которая может быть купирована ингибиторами Rho-киназы [9].

Повышенная чувствительность к ацетилхолину

Ранее было предложено объяснение развития ГД вследствие ИВО, которая вызывает гиперчувствительность к ацетилхолину за счет парасимпатической денервации, что обуславливает более стойкие и интенсивные сокращения [10]. При наличии частичной обструкции в нижних отделах мочевого пузыря у кроликов и человека наблюдают снижение холинацетилтрансферазы в мышечных клетках детрузора [11].

Рисунок 2. Эффект влияния потери афферентной чувствительности (резинифератоксин) на СНП, связанные с ДГПЖ [18]

Причиной денервации может быть ишемия, т к ИВО обычно сопровождается снижением кровотока в нарушенном мочевом пузыре [12]. Эти данные предполагают, что снижение кровотока в детрузоре ведет к его контрактильной дисфункции, а не наоборот.

Местная сегментарная сократимость

Другим объяснением развития ГД является то, что ИВО способствует изменению межклеточных контактов в гладкой мускулатуре детрузора. В исследовании ультраструктуры гладкомышечных клеток детрузора и проводящих нервных волокон у 51 пациента обоих полов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря было установлено наличие протрузий межклеточных соединений и тесное прилегание клеточных опор [13]. Наличие таких патологических контактов наблюдали и между гладкомышечными клетками детрузора у пациентов с ИВО [14]. Патологическое поступление сигналов из клетки в клетку может вызывать сегментарные сокращения. Такие сокращения или микросокращения детрузора были отмечены с частотой существенно большей у пациентов с неотложными позывами на мочеиспускание, нежели у здоровых добровольцев (85% из 14 пациентов по сравнению с 30% из 6 добровольцев; p = 0,02) [15]. У них также выше афферентная нервная активность [16], что приводит (за счет афферентной стимуляции) к раздражению дуги рефлекса мочеиспускания. Эта гипотеза подтверждена исследованиями, в которых при ингибировании сенсорных волокон исчезала ГД. При внутрипузырном введении лидокаина, блокирующего С-сенсорную передачу, наблюдали увеличение емкости мочевого пузыря [17].

В испытании для обоснования концепции, выключение чувствительности С-волокон моч­вого пузыря внутрипузырным введением резинифератоксина вызывало длительное облегчение СНМП. У пациентов наблюдали значительное улучшение симптомов по Международной шкале IPSS (International Prostate Symptom Score) и выраженности симптомов накопления (неотложность, ноктурия, учащенное мочеиспускание). Улучшение состояния наблюдалось на протяжении 3 мес . (рисунок 2) [18].

Селективный а1А-адреноблокатор силодозин продемонстрировал способность улучшать функцию накопления мочевого пузыря за счет подавления афферентной активности С-волокон в модели инсульта у крыс [7].

Нейротрансмиттеры, выделяемые уротелием, также могут стимулировать сенсорные волокна. Было экспериментально продемонстрировано, что растяжение мочевого пузыря вызывает выброс уротелием аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ избыточно связывает пуринергические рецепторы P2X3 в сенсорных волокнах мочевого пузыря, что играет большую роль в контролировании рефлексов, связанных с объемом мочевого пузыря [19, 20]. В настоящее время проводят исследования P2X3- антагонистов в связи с их терапевтическим потенциалом в отношении лечения пациентов с СНМП и ГАМП.

Увеличение содержания фактора роста нервной ткани

Было показано, что ИВО ведет к увеличению синтеза фактора роста нервной ткани (NGF - nerve growth factor) в мочевых пузырях крыс и человека. Это увеличение нельзя полностью купировать устранением обструкции [21]. Введение NGF грызунам приводит к активации рефлекса мочеиспускания и появлению ГД на цистограм- мах. NGF оказывает существенный тропный эффект на сенсорные С-волокна мочевого пузыря путем стимуляции их прорастания в центральную нервную систему за счет изменения экспрессии рецепторов в чувствительных волокнах и снижения их порога чувствительности к природной стимуляции [22, 23].

УРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Недавно было обнаружено, что метаболический синдром имеет связь с урологическими нарушениями.

Метаболический синдром является сложным и не до конца изученным синдромом, который связан с абдоминальным отложением жира, вызывающим инсулинорезистентность. Есть несколько международных определений этого синдрома. Наиболее широко распространенными являются определения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [24], Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP - National Cholesterol Education Program) - разработанный кардиологами [25] и Международной диабетической федерацией (IDF - International Diabetes Federation) [26]. Критерии немного различны. Например, в определениях ВОЗ и IDF в качестве одного из критериев используют окружность талии > 94 см по сравнению с определением NCEP, где окружность талии должна быть > 102 см. Но везде метаболический синдром определяют как наличие центрального ожирения и гиперинсулинемии, в основе которой лежит инсулинорезистентность, плюс любые два из следующих факторов риска сердечно-сосудистой системы: нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровней триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности и повышенное артериальное давление [27]. Этот синдром не является заболеванием сам по себе, но выступает патогенетическим фактором развития заболеваний. При его наличии в 2 раза возрастает риск смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений. По другим данным он связан с 25-кратным возрастанием вероятности развития сахарного диабета 2 типа [28]. С возрастом частота возникновения метаболического синдрома возрастает - в опросе, проведенном в Германии, половина пожилых мужчин имеет метаболический синдром [29].

Гипотестостеронемия

Метаболический синдром связан со снижением уровня тестостерона. Этот эффект был документально подтвержден более чем у 500 пожилых мужчин, репрезентативных в отношении общей популяции (13,8% имели метаболический синдром) в Тоскане (Италия) в исследовании InCHIANTI [30].

Кроме того, в исследовании в Аргентине была обнаружена негативная корреляция между окружностью талии и общим тестостероном у 95 эугонадных субъектов, из которых у 78 наблюдали эректильную дисфункцию (ЭД). У 17 пациентов эректильная функция была в норме (r = 22) [31].

Этот феномен опосредован за счет 3 механизмов: увеличение активно­сти ароматаз в адипоцитах, которые способствуют превращению тестосте­рона в эстрадиол, увеличение уровня лептина и увеличение содержания ин­сулина, в ответ на что клетки Лейдига вырабатывают меньше тестостерона.

Эректильная дисфункция

В исследовании в Аргентине было установлено, что окружность талии негативно коррелирует с Международным индексом эректильной дисфунции (r = 0,23) [30]. В Турции было обнаружено, что метаболический синдром был тесно связан с ЭД (р < 0,001). Из 393 пациентов в возрасте 40-70 лет, которые поступили в клинику урологии 39,9% имели метаболический синдром [32].

Причиной, вызывающей ЭД, скорее всего, является инсулинорезистентность, ведущая к нарушению функции эндотелия и которую сопровождают недостаточное образование и выброс оксида азота.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и симптомы нижних мочевых путей

Есть большое количество данных, которые свидетельствуют о том, что метаболический синдром связан с ДГПЖ и СНМП. В исследовании 307 пациентов с СНМП в Швеции была выявлена корреляция между срединным ежегодным увеличением объема простаты и уровнем инсулина в плазме на­тощак (р = 0,009) [33]. Сходные результаты были отмечены в исследовании 78 пациентов с ДГЖП в Турции, из которых общий объем предстательной железы увеличивался в среднем на 1,0 мл/год у мужчин с метаболическим синдромом по сравнению с 0,6 мл/год у пациентов без метаболического синдрома (p < 0,05) [34].

Kaplan и соавт. [35] обнаружили тесную положительную корреляцию между окружностью талии/метаболическим синдромом, объемом простаты и значениями IPSS и отрицательную корреляцию с максимальной скоростью потока мочи. Kristal и соавт. [36] в контексте исследования профилактики развития рака предстательной железы на 5667 субъектах обнаружили корреляцию между ДГПЖ и абдоминальным ожирением (р < 0,003). Desgrandchamps установил связь между наличием большой окружности талии и СНМП (IPSS > 8) [37].

Несколько исследований не выявили наличие связи между метаболическим синдромом и СНМП. В данных из реестра 1206 ветеранов Вьетнамской войны за период 15,6 лет не было выявлено связи между ДГПЖ и метаболическим синдромом [38]. При анализе результатов медицинского осмотра 2371 мужчины в Австрии (средний возраст 46,1 лет), 33,8% имели метаболический синдром и IPSS > 7 [39]. Эти отрицательные результаты объясняются слабостью набора данных: в первом случае проводили ретроспек­тивное исследование, во втором-клинически важные СНМП отмечали лишь у небольшого числа субъектов.

Обнаруженная связь между метаболическим синдромом и ДГПЖ предполагает возможное облегчение состояния урологических пациентов при изменении образа жизни. В рандомизированном одностороннем слепом исследовании 110 мужчин, страдающих ожирением, меры, направленные на снижение веса (снижение калорийности пищи и увеличение двигательной активности) на протяжении 2 лет, привели к улучшению сексуальной функции у трети пациентов с ЭД по сравнению с исходным уровнем [40]. Среди 30 634 мужчин в возрасте 40-75 лет в США, которых наблюдали на протяжении 8 лет, нагрузка ходьбой пешком была обратно пропорциональна риску возможного хирургического вмешательства по поводу ДГЖП [41].

ВЫВОДЫ

Дисфункция мочевого пузыря вследствие длительной ИВО является важной причиной СНМП у пациентов с ДГЖП. Она включает как моторные (детрузор), так и сенсорные нарушения ДГЖП и СНМП могут быть связаны с метаболическим синдромом, положительного эффекта можно добиться изменением образа жизни. Эти новые сведения должны быть использованы для разработки современного подхода к лечению пациентов с ДГЖП/ СНМП.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

В последние годы, Cruz получал исследовательскую поддерж­ку, гонорары за консультации и лекции по темам, связанным с а1- адренорецепторами от компании Recordati. Desgrandchamps является консультантом компаний Recordati и GlaxoSmithKline.

Ключевые слова: СНМП, мочевой пузырь, предстательная железа, гиперактивность детрузора, ИВО, метаболический синдром, силадозин.

Keywords: LUTS, bladder, prostate, overactive detrusor, IVO, the metabolic syndrome, siladosin.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Neal D .E ., Ramsden P. D ., Sharples L . et al . Outcome of elective prostatectomy. BMJ. 1989; 299: 762-7.
  2. Thomas A .W. , Cannon A ., Bartlett E ., Ellis-Jones J ., Abrams P. The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urodynamic follow-up of transurethral resection of prostate for bladder outlet obstruction . J Urol 2005; 174: 1887-91.
  3. Oelke M . , Baard J . , Wijkstra H . , de la Rosette J. J . , Jonas U. , Hofner K. Age and bladder outlet obstruction are independently associated with detrusor overactivity in patients with benign prostatic hyperplasia Eur Urol 2008; 54: 419-26
  4. Hampel C , Dolber P C , Smith M P et al Modulation of bladder alpha1adrenergic receptor subtype expression by bladder outlet obstruction J Urol. 2002; 167: 1513-21.
  5. NomiyaM ., Yamaguchi O . Aquantitative analysis of mRNA expression of alpha 1 and beta-adrenoceptor subtypes and their functional roles in human normal and obstructed bladders J Urol 2003; 170: 649-53
  6. Kawabe K , Yoshida M , Homma Y , Silodosin Clinical Study Group Silodosin, a new alpha1A-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo- controlled, double-blind study in Japanese men BJU Int 2006; 98: 1019-24
  7. Yokoyama O , Ito H , Aoki Y , Oyama N , Miwa Y , Akino H Selective alpha(1A)-blocker improves bladder storage function in rats via sup­pression of C-fi ber afferent activity. World J Urol . In press . doi: 10.1007/ s00345-009-0481-2
  8. Bing W , Chang S , Hypolite J A et al Obstruction-induced changes in urinary bladder smooth muscle contractility: a role for Rho kinase Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F990-7
  9. Rajasekaran M ., Wilkes N ., Kuntz S ., E Albo M . Rho-kinase inhibition suppresses bladder hyperactivity in spontaneously hypertensive rats Neurourol Urodyn 2005; 24: 295-300
  10. Brading A F A myogenic basis for the overactive bladder Urology 1997; 50(6A Suppl): 57-67
  11. Levin R .M ., Haugaard N ., O’Connor L . et al . Obstructive response of human bladder to BPH vs rabbit bladder response to partial outlet obstruction: a direct comparison Neurourol Urodyn 2000; 19: 609-29
  12. Schroder A ., Chichester P. , Kogan B .A . et al . Effect of chronic bladder outlet obstruction on blood fl ow of the rabbit bladder. J Urol 2001; 165: 640-6
  13. Elbadawi A ., Resnick N .M ., Dorsam J. , Yalla S .V., Haferkamp A . Structural basis of neurogenic bladder dysfunction I Methods of prospective ultra- structural study and overview of the findings J Urol 2003; 169: 540-6
  14. Tse V , Wills E , Szonyi G , Khadra M H The application of ultrastructural studies in the diagnosis of bladder dysfunction in a clinical setting J Urol 2000; 163: 535-9
  15. Drake M J , Harvey I J , Gillespie J I , Van Duyl W A Localized contractions in the normal human bladder and in urinary urgency BJU Int 2005; 95: 1002-5
  16. McCarthy C . J. , Zabbarova I . V. , Brumovsky P. R . , Roppolo J . R . , Gebhart G . F. , Kanai A J Spontaneous contractions evoke afferent nerve firing in mouse bladders with detrusor over activity J Urol 2009; 181: 1459-66
  17. Yokoyama O , Komatsu K , Kodama K , Yotsuyanagi S , Niikura S , Namiki M Diagnostic value of intravesical lidocaine for overactive bladder J Urol 2000; 164: 340-3.
  18. Dinis P , Silva J , Ribeiro M J , Avelino A , Reis M , Cruz F Bladder C-fi ber desensitization induces a long-lasting improvement of BPH-associated storage LUTS: a pilot study Eur Urol 2004; 46: 88-94
  19. Vlaskovska M , Kasakov L , Rong W et al P2X3 knock-out mice reveal a major sensory role for urothelially released ATP. J Neurosci 2001; 21: 5670-7
  20. Cockayne D .A ., Hamilton S .G ., Zhu Q. M . et al . Urinary bladder hyporefl exia and reduced pain-related behaviour in P2X3-defi cient mice Nature 2000; 407: 1011-5
  21. Steers W D , Kolbeck S , Creedon D , Tuttle J B Nerve growth factor in the urinary bladder of the adult regulates neuronal form and function J Clin Invest 1991; 88: 1709-15.
  22. Charrua A , Pinto R , Frias B , Cruz C D , Cruz F TRPV1 expression in the bladder is essential for NGF-induced detrusor overactivity Neurourol Urodynam 2009; 28: 99, abstract
  23. Steers W D Rat: overview and innervation Neurourol Urodyn 1994; 13: 97-118 .
  24. Balkau B ., Charles M .A . Comment on the provisional report from the WHO consultation European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabetes Med 1999; 16: 442-3.
  25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cho­lesterol in Adults Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evalu­ation, And Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treat­ment Panel III) . JAMA 2001; 285: 2486-97.
  26. Makhsida N , Shah J , Yan G , Fisch H , Shabsigh R Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy J Urol 2005; 174: 827-34
  27. Meigs J B Epidemiology of the metabolic syndrome Am J Manag Care 2002; 8(Suppl): S283-92
  28. Hu G , Qiao Q , Tuomilehto J , Balkau B , Borch-Johnsen K , Pyorala K , DECODE Study Group Prevalence of the metabolic syndrome and its rela­tion to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women Arch Intern Med 2004; 164: 1066-76
  29. Moebus S , Hanisch J U , Aidelsburger P , Bramlage P , Wasem J , Jockel K H Impact of 4 different defi nitions used for the assessment of the prevalence of the metabolic syndrome in primary healthcare: the German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 22
  30. Maggio M ., Lauretani F., Ceda G . et al. Estradiol and metabolic syndrome in older Italian men: the InCHIANTI study J Androl 2010; 31: 155-62
  31. Knoblovits P , Pablo R , Costanzo P R et al Erectile dysfunction, obe­sity, insulin resistance, and their relationship with testosterone levels in eugonadal patients in an andrology clinic setting . J Androl . In press . doi: .2164/jandrol.109.007757.
  32. Bal K , Oder M , Sahin A S et al Prevalence of metabolic syndrome and its association with erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction Urology 2007; 69: 356-60
  33. Hammarsten J , Hogstedt B Hyperinsulinaemia as a risk factor for devel­oping benign prostatic hyperplasia . Eur Urol 2001; 39: 151-8.
  34. Ozden C , Ozdal O L , Urgancioglu G , Koyuncu H , Gokkaya S , Memis A The correlation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia Eur Urol 2007; 51: 199-206
  35. Kaplan S , Fisch H , Berriman S J Central obesity as measured by waist circumference is predictive of severity of lower urinary tract symptoms, sexual dysfunction, and components of the metabolic syndrome J Urol 2007; 177(Suppl): 497-8, Abstract 1508.
  36. Kristal A R , Arnold K B , Schenk J M et al Race/ethnicity, obesity, health related behaviors and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia: results from the prostate cancer prevention trial J Urol 2007; 177: 1395­400
  37. Desgrandchamps F. , Haab F. , Coloby P. , Slama A . , Gaudin A . F. Instant 2006: cardiometabolic markers in subjects with lower urinary tract symptoms in the French general population Eur Urol Suppl 2008; 7: 130, Abstract 237
  38. Gupta A , Gupta S , Pavuk M , Roehrborn C G Anthropometric and meta­bolic factors and risk of benign prostatic hyperplasia: a prospective cohort study of Air Force veterans . Urology 2006; 68: 1198-205.
  39. Temml C , Obermayr R , Marszalek M , Rauchenwald M , Madersbacher S  , Ponholzer A Are lower urinary tract symptoms infl uenced by meta­bolic syndrome? Urology 2009; 73: 544-8.
  40. Esposito K , Giugliano F , Di Palo C et al Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial JAMA 2004; 291: 2978-84.
  41. Platz E A , Kawachi I , Rimm E B et al Physical activity and benign pros­tatic hyperplasia Arch Intern Med 1998; 158: 2349-56
Прикрепленный файлРазмер
Скачать статью9 Мб

Readera - Социальная платформа публикаций

Crossref makes research outputs easy to find, cite, link, and assess