В настоящее время в структуре онкологической заболеваемости рак мочевого пузыря (РМП) занимает 13-е место в Российской Федерации и 11-е место в мире, составляя до 40-50% от числа новообразований в онкоурологической практике [1]. «Золотым стандартом» в комплексном хирургическом лечении мышечно-инвазивного РМП является радикальная цистэктомия (РЦЭ) с рационально выбранным методом деривации мочи [2]. Несмотря на век высокотехнологичной хирургии и совершенствования анестезиологического пособия, ранние послеоперационные осложнения после перенесенной РЦЭ достигают 70%, позволяя относить данный метод лечения к наиболее сложному и трудоемкому [3,4].

Применение протокола ERAS (enhanced recovery after surgery – ускоренного восстановления пациентов после операции), разработанного для снижения частоты ранних послеоперационных хирургических осложнений и составляющего современную концепцию ведения хирургических пациентов, имеет неоднозначные результаты при РЦЭ. Протокол ERAS изначально являлся стандартом для колоректальной хирургии, где применение данного протокола продемонстрировало снижение сроков пребывания пациента в стационаре, частоты ранних послеоперационных хирургических осложнений и летальности [5,6].

Сегодня изучение проблемы использованию протокола ERAS при РЦЭ несомненно важно, ввиду малого количества сравнительных рандомизированных исследований и неоднозначности их результатов.

Цель исследования – сравнительный анализ результатов применения протокола ERAS при радикальной цистэктомии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В наблюдательное исследование были включены 132 пациента (108 мужчин (81,8%) и 24 (18,1%) женщины), которым в период с августа 2011 г. по июль 2019 г. одним хирургом в университетской клинике урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова (ГКБ №1 им Н.И. Пирогова) была выполнена радикальная цистэктомия.

Начиная с 2015 года и по сегодняшний день в этой клинике используется протокол ускоренного ведения пациентов ERAS при выполнении РЦЭ.

Предоперационная подготовка согласно протоколу включала в себя сл. условия:

• подробная консультация пациентов перед операцией;
• госпитализация за день до проведения операции;
• отсутствие голодания перед операцией;
• отказ от подготовки кишечника перед операцией;
• назначение углеводного напитка за 2 часа до операции;
• применение низкомолекулярных гепаринов подкожно за 12 часов до операции;
• эластическое бинтованные нижних конечностей; Интраоперационное ведение пациентов включало следующие пункты:
• применение антибактериальной профилактики;
• применение назогастрального зонда только во время операции;
• использование высокого эпидурального блока (Th 9-11);
• обогрев пациента и переливаемых растворов;
• дренирование ВМП наружными стентами, отсутствие дренажей. Послеоперационное ведение согласно протоколу заключалось в следующем:
• ранняя активизация (вечер в день операции);
• использование продленной эпидуральной анальгезии (ЭА) до 72 часов;
• отказ от опиоидных анальгетиков;
• раннее пероральное введение электролитных растворов и кормлении пациентов;
• ранняя выписка пациента при восстановлении работы ЖКТ и отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
• удаление мочеточниковых интубаторов на 10-12 сутки;
• удаление уретрального катетера при ортотопической кишечной деривации мочи на 12-14 сутки, режим принудительного мочеиспускания;
• продление применения низкомолекулярные гепаринов подкожно и ношение компрессионного трикотажа 30 дней после операции.

При первых признаках пареза кишечника или гастростазе проводилось восстановление назогастрального зонда, активная стимуляция кишечника (путем применения антихолинэстеразных препаратов и очистительных клизм), продление ЭА.

Средний возраст пациентов составил 65,5 (32-85) года, соотношение мужчин и женщин 5:1. Для проведения сравнительного исследования все пациенты были разделены на 2 группы: первая группа больных была пролечена с применением протокола ERAS и составила 73 пациента (55,3%), вторая группа пациентов велась без использования протокола ERAS и составила 59 человек (44,6%).

РЦЭ по поводу локализованной формы рака мочевого пузыря (стадии T1-T2) осуществили 88 пациентам (66,6%), 39 (29,5%) пациентов были прооперированы в связи с местно-распространенным процессом (стадии T3-T4). Пяти пациентам была выполнена простая цистэктомия по поводу микроцистиса и сложных пузырно-влагалищно-кишечных свищей. Применяемые оперативные доступы включали в себя: открытый доступ – 111 пациентов (84%), лапароскопически доступ – 21(16%) пациент, соотношение 1:6, соответственно. Неоадьювантная химиотерапия была проведена 16 пациентам. Стадии рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся радикальной цистэктомии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Стадии рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся радикальной цистэктомии, n (%)
Table 1. Bladder cancer stages with patients undergoing RCE, n (%)

Деривация мочи у пациентов после цистэктомии осуществлялась как континентным, так и инконинетными методами. При этом преобладала кишечная деривация мочи путем формирования илекондуита – операция Брикера выполнена у 85 (64,3%) пациентов, ортотопическая пластика мочевого пузыря по методике Штудера – у 26 (19,6%) пациентов, формирование уретерокутанеостом осуществлено 21 (15,9%) пациенту. Медиана времени наблюдения составила 40,4 месяца (3–64 месяцев).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica для Windows v. 7.0 (StatSoft Inc., США). При нормальном виде распределения числовых данных для оценки различий в группах применяли методы параметрической статистики (критерий Стьюдента). При отсутствии нормального распределения данных использовали методы непараметрической статистики (U-тест Манна–Уитни). Показатели, изменяющиеся в динамике, оценивали с помощью парного критерия Вилкоксона. Качественные показатели были закодированы условными символами, их подсчет представлен в абсолютных и относительных величинах (%).

Для нахождения различий между качественными показателями использовали метод χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению сетки 2 × 2 и 3 × 2, а также точный критерий Фишера для малых выборок. В случае невозможности применения перечисленных методов использовали Z-критерий для долей. Статистически значимыми считали различия при р <0,05 (95% уровень значимости) и при р <0,01 (99 % уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для сравнительного анализа частоты ранних послеоперационных хирургических осложнений после РЦЭ, в обеих группах пациентов нами применялась классификации по Clavien–Dindo. Итого, за 90-дневный период у всех больных после операции зафиксировано 70 (53%) осложнений: из них согласно классификации Clavien–Dindo осложнения I-II степени тяжести наблюдались у 40 (30,%) пациентов, осложнения по Clavien– Dindo III-IV степени тяжести у 30 (22,7%) пациентов. При дальнейшем сравнительном анализе частоты осложнений, нами было выявлено, что осложнения по Clavien–Dindo I-II степени в первой группе (при использовании протокола ERAS) отмечено у 16 (21,9%) пациентов, во второй группе (без применения протокола ERAS) у 24 (40,6%) пациентов (р 0,05). Наиболее часто встречающиеся осложнения в двух группах больных представлены в таблице 2.

Таблица 2. Осложнения после радикальной цистэктомии с применением протокола ERAS и без его применения
Table 2. Complications after radical cystectomy using the ERAS protocol and without it

В раннем послеоперационном периоде (до 90 дней) после операции летальность составило 9,8 % (13 человек), при этом статистически значимого отличия в летальности в обеих группах пациентов не выявлено.

Частота повторной госпитализации в течение первых 90 дней после операции преобладала в группе пациентов с применением протокола ERAS и составила 16 (21,9 %) случаев, в группе пациентов без применения протокола повторная госпитализация понадобилась 8 (13,5%) пациентам (р <0,05).

Результаты сравнительного исследования частоты послеоперационных осложнений и летальности в зависимости от применения протокола ERAS представлены в таблице 3.

Таблица 3. Стадии рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся радикальной цистэктомии, n (%)
Table 3. Bladder cancer stages with patients undergoing RCE, n (%)

Также следует подчеркнуть, что в связи с применением протокола ERAS продолжительность госпитализации снизилась в среднем на 3,2 дня, а так же активизация кишечника у пациентов происходила в среднем на 2,1 день раньше у пациентов в группе с применением протокола ERAS.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на высокую частоту осложнений (30-80%), летальность (3,0-9,0%), объем и сложности выполнения РЦЭ, в современной онкоурологии расширились показания к данной операции и тем самым увеличилась частота выполнения РЦЭ [7-9]. Стремление снизить риски послеоперационных осложнений после РЦЭ, поиск и анализ эффективных методов лечения осложнений, потребность в сокращении сроков пребывания в стационаре привели к формированию концепции ERAS при РЦЭ. Сегодня ERAS – это современный, мультимодальный подход к лечению хирургических больных. Положительные результаты внедрения концепции ERAS в хирургическую практику обуславливают необходимость модернизации традиционного подхода к оказанию хирургической помощи.

Сегодня актуальность проблемы использования протокола ERAS при РЦЭ бесспорна, ввиду малого количества сравнительных рандомизированных исследований и неоднозначность их результатов, данное обстоятельство с подвигло M.D.Tyson and S.S. Chang – онкоурологов из клиники Mayo в 2016 году провести единственный масштабный мета-анализ по применению протокола ERAS при РЦЭ. Мета-анализ включил в себя 13 сравнительных рандомизированных исследований, 1493 пациента. Пациенты были разделены на 2 группы: в первой группе у 801 пациента применялся протокол ERAS, во второй группе 692 пациента – без протокола ERAS [10]. Авторы не отметили отличия в частоте повторной госпитализации и летальности в течение первых 90 дней после операции, однако частота послеоперационных осложнений преобладала в группе больных без применения протокола ERAS – 51,5% (237/461) пациентов, и 39,6% (209/527) у пациентов с применением протокола ERAS. Авторы также отметили, что продолжительность госпитализации в группе пациентов с применением протокола ERAS в среднем на 5,4 дня меньше.

Экономическая сторона применения протокола ускоренной реабилитации пациентов после операции неоднозначна, изначально протокол ERAS был направлен на снижение послеоперационного периода пребывания пациента в стационаре и снижения расходов клиники на него.

Так, например, в 2017 J. Chipollini и соавт. в своей работе продемонстрировали, что при применении протокола ERAS затраты на одного пациента составили – 59 539 $ (112 пациентов), без применения протокола ERAS – 60 655 $ (145 пациентов), через 1 год A. Semerjian и соав. продемонстрировали, что применении протокола ERAS снижает затраты стационара на пациента до 31 090 $, затраты на одного пациента без применения протокола ERAS составило – 35 448 $ [11,12].

В 2017 году в 4-х клиниках России: НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт- Петербург; клиника БГМУ, Уфа; клиника урологии им. Р.М. Фронштейна, Сеченовский университет, Москва и университетская клиника урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова (ГКБ №1 им Н.И. Пирогова), Москва; проведено первое мультицентровое проспективное исследование применения протокола ERAS [13]. Авторы отметили, что за 90-дневный период после операции зафиксировано 95 (70%) осложнений: из них преобладала категория Clavien-Dindo I-II- у 52 (38%) пациентов, осложнения категории Clavien-Dindo III-IV отмечены у 43 (32%) пациентов. При этом, следует отметить, что частота осложнений в течение первых 30 дней преобладала при лапароскопическом доступе и достигала 71%, а при открытом доступе частота осложнений составила 40%. Однако при дальнейшем анализе частоты осложнений было отмечено, что осложнения в течение первых 90 дней после операции преобладают в группе пациентов с открытым доступом и достигают 17%, а при лапароскопическом доступе составляют 5%. Преобладали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Летальность в течение первых 90 дней после операции достигла 5,2%. Повторная госпитализация потребовалась 13 (9,7%) пациентам. Частота применение различных пунктов протокола ERAS при РЦЭ в каждой из клиник, участвующей в мультицентровом исследовании, разнились и использовались не в полном объеме, при этом открытый и лапароскопический доступы при РЦЭ имели незначительные различия по некоторым интра- и послеоперационным пунктам, но, в целом, были сопоставимы по основным пунктам. Результаты однофакторного и многофакторного анализа продемонстрировали, что отсутствие антибактериальной профилактики, ИБС в анамнезе и возраст пациентов старше 75 лет являются предикторами увеличения частоты осложнений.

Применение протокола ERAS при РЦЭ в рамках нашего исследования продемонстрировало статистически значимое снижение частоты осложнений по Clavien–Dindo I-II степени, из которых преобладали осложнения со стороны ЖКТ и инфекционные осложнения, однако частота повторной госпитализации преобладала в группе с применением протокола ERAS. Статистически значимого отличия в летальности в обеих группах пациентов нами не получено. Наши результаты сопоставимы с данными M.D. Tyson и S.S. Chang [10].

Для получения более однозначных результатов по применению протокола ERAS при РЦЭ нами планируется продолжить компаративное исследование, также планируется изучение экономической стороны вопроса применения протокола ERAS.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение протокола ERAS при РЦЭ позволяет снизить частоту ранних послеоперационных хирургических осложнений, однако, несмотря на применение протокола ERAS РЦЭ по-прежнему остается операцией высокой категории сложности и сопряжена с большой частотой осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость, смертность). М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт им П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019 :4-249. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity, mortality). Moscow: Moscow Research Institute of Oncology named after P.A. Herzen – branch FSBI «NMRC of radiology» of the Russian Ministry of Health 2019:4-249. (In Russian)]
2. Лоран О.Б., Велиев Е.И., Серегин И.В., Cерегин А.В., Лукьянов И.В. Осложнения радикальной цистэктомии с ортотопической пластикой мочевого пузыря. Анналы хирургии 2017;22(2):97-103. doi: 10.18821/1560-9502-2017-22-2- 97-103. [Loran O.B., Veliyev E.I., Seregin I.V., Seregin A.V., Lukyanov I.V. Complications of radical cystectomy with orthotopic bladder plasty. Annaly khirurgii = Annals of surgery 2017;22(2): 97-103. (In Russian)]
3. Даренков С.П., Кривобородов Г.Г., Котов С.В., Дзитиев В.К., Проскоков А.А., Пинчук И.С. Осложнения радикальной цистэктомии с орто- и гетеротопической ки-шечной пластикой (обзор литературы). Вестник Российского государственного ме-дицинского университета 2013;(4):49-53. [Darenkov S.P., Krivoborodov G.G., Kotov S.V., Dzitiev V.K., Proskokov A.A., Pinchuk I.S. Postoperative complications of radical cystectomy with ortho- and heterotopic intestinal plasticity (review). Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Bulletin of the Russian State Medical University 2013;(4):49-53. (In Russian)]
4. Котов С.В., Хачатрян А.Л., Гуспанов Р.И., Пульбере С.А., Беломытцев С.В., Юсуфов А.Г., Котова Д.П. Оценка частоты послеоперационных хирургических осложнений у пациентов, подвергшихся радикальной цистэктомии. Онкоурология 2018;14(4):95-102. doi: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-95-102 [Kotov S.V., Khachatryan A.L., Guspanov R.I., Pulbere S.A., Belomytsev S.V., Yusufov A.G., Kotova D.P. Evaluation of surgical complications incidence after radical cystectomy. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):95-102. (In Russian.)]
5. Даренков С.П., Котов С.В., Проскоков А.А., Юсуфов А.Г., Беломытцев С.В., Бадовская Е.В. и др. Значение программы «Хирургия быстрого восстановления» в оперативном лечении опухолей мочевого пузыря. Урология 2015;(6):109-115. [Darenkov S.P., Kotov S.V., Proskokov A.A. Jusufov A.G., Belomytcev S.V., Badovskaya E.V., et al. Importance of "Surgery of quick recovery" program for surgical treatment of bladder tumors. Urologia = Urology 2015;(6):109-115. (In Russian)]
6. Cerantola Y, Valerio M, Persson B, Jichlinski P, Ljungqvist O, Hubner M, et al. Guidelines for perioperative care after radical cystectomy for bladder cancer: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) society recommendations. Clin Nutr 2013;32(6):879-87. doi:10.1016/j clnu. 2013.09.014.
7. Носов А.К, Рева С.А., Джалилов И.Б., Петров С.Б. Радикальная цистэктомия при раке мочевого пузыря: сравнение ранних хирургических осложнений при лапароскопической, открытойткрвидеоассистированой операции. Онкоурология 2015;11(3):71-7. doi: 10.17 650 / 1726-9776-2015-11-3-71-78. [Nosov AK, Reva SA, Dzhalilov IB, Petrov C.B. Radical cystectomy for bladder cancer: a comparison of early surgical complications in laparoscopic, open and video-assisted surgery. Onkourologiya =Cancer urology 2015;11( 3): 71-78. (In Russian)]
8. Перепечай В.А., Васильев О.Н., Спицын И.М., Коган М.И. Предикторы морбидности радикальной цистэктомии и различных вариантов уродеривации: 20-летний опыт одного хирургического центра. Онкоурология 2016;12(1):42-57. doi:10.17650/1726-9776-2016-12-1-42-57. [Perepechai V.A., Vasilyev O.N., Spitsyn I.M., Kogan M.I. Predictors for morbidity of radical cystectomy and different types of urine derivation: 20-year experience of a surgery center. Onkourologiya = Cancer Urology 2016;12(1):42-57. (In Russian)]
9. Aziz A., May M., Burger M.,et al. Prediction of 90-day mortality after radical cystectomy for bladder cancer in a prospective European multicenter cohort. Eur Urol 2014;66(1):156-63. doi: 10.1016/j.eururo.2013.12.018.
10. Tyson MD, Chang SS. Enhanced Recovery Pathways versus standard care after cystec-tomy: a meta-analysis of the effect on perioperative outcomes. Eur Urol 2016;70(6):995-1003. doi:10.1016/j.eururo.2016.05.031.
11. Chipollini J., Tang D.H., Hussein K., Patel SY, Garcia-Getting RE, Pow-Sang JM, et al. Does implementing an enhanced recovery after surgery protocol increase hospital charges? Comparisons Ffom a radical cystectomy program at a specialty cancer center. Urology 2017;105:108-112. doi: 10.1016/j.urology.2017.03.023.
12. Semerjian A ., Milbar N ., Kates M., Gorin MA, Patel HD, Chalfin HJ, et al. Hospital charges and length of stay following radical cystectomy in the enhanced recovery after surgery era. Urology 2018;111:86-91. doi: 10.1016/ j. urology.2017.09.010.
13. Котов С.В., Хачатрян А.Л., Котова Д.П., Безруков Е.А., Простомолотов А.О., Носов А.К., и др. Анализ результатов применения протокола ERAS в реальной клинической практике при радикальной цистэктомии (первое проспективное мультицентровое исследование в России). Урология 2019;(6):60-66. doi: 10.18565/urology.2019.6.60-66. [Kotov S.V., Khachatryan A.L., Kotova D.P., Bezrukov E.A., Prostomolotov A.O., Nosov A.K., et al. Analysis of the results of applying the ERAS protocol in clinical practice with radical cystectomy (the first prospective multicenter study in Russia). Urologia = Urology 2019;(6):60-66. (In Russian)]