Кристаллообразующая активность мочи и методы ее измерения

ВВЕДЕНИЕ

За последние десятилетия отмечается общемировой рост заболеваемости мочекаменной болезни (МКБ). В Российской Федерации максимальный показатель распространенности зафиксирован в 2019 году, составив 889 981 случаев, при этом, относительно 2005 года он увеличился на 35,5% [1].

Одной из ключевых задач в диагностике и определении тактики лечения пациентов с МКБ является поиск причин литогенеза. В настоящий момент он основан на изучении результатов биохимического анализа крови и суточной мочи, а также анализе химического состава мочевого камня. Подобный подход позволяет диагностировать нарушения обмена литогенных веществ (мочевой кислоты, кальция, фосфатов, цитратов, оксалатов и других химических элементов), участвующих в камнеобразовании. Между тем, в процессе камнеобразования важную роль играют различные физико-химические процессы [2].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выполнен обзор литературы на основе данных, опубликованных в базах PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и Научной электронной библиотеки еLibrary.ru (https://elibrary.ru/), и был ограничен только статьями в научных рецензируемых журналах. Поиск был посвящен изучению кристаллообразующей активности мочи, факторов, влияющих на литогенные свойства мочи, а также методов оценки риска камнеобразования при наиболее распространенных метаболических типах МКБ. Было найдено 189 источников не старше 10 лет (опубликованные после 2012 года), которые имели отношение к теме обзора. Из них были исключены тезисы конференций, короткие сообщения, дублирующиеся публикации. После чего, исходя из актуальности данных, достоверности источников, импакт-факторов журналов и последовательности изложения материала в рукописи, непосредственно для цитирования в обзоре была отобрана 41 статья. Также при написании обзора использовались оригинальные статьи, опубликованные до 2012 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Процесс кристаллообразования

Согласно современным представлениям, мочевые камни образуются при соблюдении ряда условий (гипогидратация, избыточное потребление продуктов питания, содержащих литогенные вещества (мочевая кислота, оксалаты, белки, углеводы и др.), нарушение пассажа мочи, инфекция мочевыделительной системы и др.), а процесс кристаллообразования протекает последовательно, переходя от одной фазы к другой. Первой считается нуклеация с формированием центра кристаллизации в перенасыщенной моче. В дальнейшем образование мочевого камня проходит такие фазы, как рост кристаллов, агрегация кристаллов и, в конечном счете, прикрепление (адгезия) кристаллов к поверхности эпителия почечных канальцев (рис. 1).

Рис. 1. Основные этапы образования мочевых камней [3]
Fig. 1. The main stages of the formation of urinary stones [3]

Необходимым условием для процесса кристаллизации является отклонение от равновесного состояния в растворе, возникающее в следствие ряда причин, к примеру перенасыщения (отличие давления или концентрации от равновесных значений)[4]. Между тем, кристаллизация в моче не всегда обусловлена перенасыщением камнеобразующими веществами. Как известно, моча здорового человека является раствором, который при воздействии ряда факторов (недостаточное потребление жидкости, диарея, усиленное потоотделение, алиментарный фактор, снижение концентрации ингибиторов камнеобразования и др.) может перенасыщаться в том числе молекулами оксалата и фосфата кальция, растворимость которых крайне низкая [5]. Теоретически, при таком условии должны формироваться кристаллы, однако этого не происходит, поскольку наряду с литогенными веществами в моче имеются макромолекулы, анионы, катионы различных металлов, аминокислоты, предотвращающие камнеобразование.

Немаловажным параметром, влияющим на кристаллизацию литогенных веществ в моче, является уровень pH [6-8]. Известно, что мочекислые камни формируются в кислой среде (pH< 5,75), а карбонатапатитные – в слабо кислой или щелочной (pH>6,8). В то же время, уровень pH мочи здорового человека в течение суток может варьировать в диапазоне от 4,5 до 7,5 единиц [9], но это не приводит к формированию мочевых камней, поскольку такой диапазон является адаптивным, защитным механизмом для поддержания гомеостаза. Кроме того, процесс кристаллизации зависит от множества различных факторов, таких как температура, концентрация промоторов и ингибиторов камнеобразования, гормонального фона и др.

Кристаллизация у пациентов с МКБ начинается с фазы нуклеации, при которой свободные ионы в растворе объединяются в микроскопические частицы – нуклеолы, которые не растворимы в водной среде и имеют решетчатый рисунок [10]. Выделяют 2 типа нуклеации: гомогенная и гетерогенная. Для формирования мочевых камней наиболее характерна гетерогенная нуклеация, поскольку она происходит более быстро, чем требуется для образования первичных нуклеол, протекает на поверхности инородного тела или частицы (эпителиальные клетки, мочевые цилиндры, эритроциты и другие кристаллы) уже присутствующих в растворе [10]. Гомогенная нуклеация возникает редко, как правило спонтанно и исключительно в более перенасыщенном растворе [11].

Нуклеация переходит в фазу роста кристалла, которая запускается в момент, когда ядро кристалла достигает критического размера, относительное перенасыщение раствора остается высоким, а общая свободная энергия уменьшается за счет добавления к ядру новых кристаллических компонентов. В результате, основная масса вещества осаждается на поверхность центра кристаллизации [12].

Рост кристалла сопровождается двумя важными процессами, следующими друг за другом: транспортом кристаллизирующегося компонента или ионов из раствора на поверхность и включением их в кристаллическую решетку будущего мочевого камня. Эти процессы могут происходить единовременно со значительной дегидратацией кристалла [11].

Таким образом, рост кристалла является одной из предпосылок для образования частиц будущего камня. Теоретически, рост камня должен происходить только за счет движения ионов из раствора к поверхности кристалла. Но, поскольку гигантские монокристаллы практически не встречаются, можно предположить, что это ограниченный процесс и рост камня происходит за счет агрегации предварительно сформированных в моче кристаллов или вторичной нуклеации на поверхности камня в виде матрицы, состоящей из органических биомолекул [13].

Следующей фазой является агрегация, т.е. процесс, при котором происходит объединение кристаллов, находящихся в свободном растворе, в более крупные многокомпонентные частицы. Притягиваясь друг к другу, данные частицы образуют кристаллическую массу. Агрегации способствует вязкость, обусловленная действием макромолекул мочи, которые прикрепляясь к поверхности кристаллов действуют как клей [14]. Кроме того, на поверхности уже образовавшихся кристаллов за счет гетерогенной нуклеации происходит осаждение и зарождение новых кристаллов [6].

Рост кристаллов происходит крайне медленно вследствие высокой скорости прохождения жидкости через нефрон, занимающей в среднем несколько минут. Теоретически при такой скорости кристаллы не могут стать достаточно большими, чтобы закупорить почечные канальцы и удерживаться на их поверхности [13]. Но при воздействии ряда факторов, способствующих литогенезу, отмечается постепенное увеличение массы и площади кристаллов, которые в конечном итоге могут вызвать обструкцию почечного канальца. Процесс камнеобразования в условиях нефрона может протекать по двум сценариям. По одному из них, первоначально отмечается обструкция просвета различных отделов нефрона увеличившимися кристалами и образованием пробки Рэндалла. По-другому происходит повреждение уротелия увеличившимися кристаллами, тем самым создаются благоприятных условия для адгезии ионов и молекул литогенных веществ на поврежденную поверхность и как следствие формируются бляшки Рэндалла (рис. 2) [15].

Рис. 2. Макроскопическая и микроскопическая морфология почек человека и расположение камней [15]
Fig. 2. Macroscopic and microscopic morphology of human kidneys and location of stones [15]

Как уже было сказано выше, моча является высококонцентрированным раствором, в котором находятся не только литогенные вещества, являющимися промоторами камнеобразования, но и большое количество макромолекул, анионов, катионов металлов, являющихся ингибиторами камнеобразования.

Ингибиторы и промоторы камнеобразования

К ингибиторам можно отнести анионы и катионы различных металлов, макромолекулы мочи, а также большое количество аминокислот и белков [16, 17] (рис. 3).

Рис. 3. Промоторы и ингибиторы камнеобразования [16]
Fig. 3. Promoters and inhibitors of stone formation [16]

Одним из самых известных анионов – ингибиторов камнеобразования является цитрат (C₆H₅O₇ ^3-), представляющий собой трикарбоновую кислоту, полностью ионизирующуюся при уровне pH свыше 6,5 и при температуре 37⁰С. Известно, что ингибирующие свойства данного аниона активируются при уровне его экскреции с мочой более 0,1 мMоль/сут. При этом, у большинства больных МКБ отмечается гипоцитратурия, развивающаяся на фоне внутриклеточного ацидоза, высокого потребления белковой пищи, приема лекарственных препаратов (ингибиторов карбоангидразы, тиазидов, андрогенов), а также при хронической диареи, инфекции мочевыделительной системы и при воздействии других факторов [18].

Наравне с анионом цитрата, катион магния (Mg²⁺) также способен ингибировать рост и агрегацию оксалатов [19]. Тем не менее, некоторые специалисты выражают сомнения в его эффективности поскольку монотерапия магнийсодержащими препаратами увеличивает экскрецию кальция с мочой [20].

Одними из наиболее эффективных ингибиторов роста кристаллов являются макромолекулы мочи. Остеопонтин, белок Тамма-Хорсфалла (THP), фрагмент протромбина мочи 1 (UPTF-1), нефрокальцин (NC) и некоторые субъединицы сывороточного иммуноглобулина способны ингибировать рост кристаллов, их агрегацию и/или адгезию к клеткам уротелия. Механизм ингибирования заключается в способности макромолекул адсорбироваться на поверхности кристаллов, тем самым значительно затрудняя их способность к агрегации и повреждению почечного эпителия [3].

Утверждается, что некоторые макромолекулы в зависимости от структурной изоформы могут по-разному влиять на процессы литогенеза. К примеру, белок Тамма Хорсфала у здоровых лиц ингибирует фазу нуклеации, тогда как у пациентов с гипероксалурией он ее стимулирует [21].

Возможно, что причиной этому является декомпенсация антикристаллизационной активности макромолекул, возникающая в следствие хронического воздействия патологических факторов.

Промоторы камнеобразования влияют на появление дополнительных центров кристаллизации. Ими могут выступать различные частицы, клетки и их фрагменты, микроорганизмы, продукты жизнедеятельности, синтезирующиеся в результате обмена веществ, а также сами кристаллы. Важную роль во взаимодействии кристаллов с почечным эпителием, играет ряд рецепторов, представляющих собой белковые структуры [22].

С помощью метода протеомного анализа тандемной массовой метки (TMT) Z. Wang и соавт. изучили взаимодействие кристаллов моногидрата кальция с эпителиальными клетками проксимальных канальцев нефрона. Они показали, что при контакте кристаллов с клетками выделяется 1140 белков, которые могут нести определенные функции в формировании мочевых конкрементов [23]. Известно, что белки и гликозаминогликаны, такие как CD44, нуклеолин, гиалуронан (HA), белок теплового шока 90 (HSP90), аннексин II и остеопонтин (OPN), действуют как промоторы камнеобразования [24].

Ионы кальция, оксалата, урата и фосфата являются основными стимуляторами образования кристаллов. H. Ketha и соавт. впервые показали, что у пациентов, страдающих уролитиазом, имеются более высокие показатели в сыворотке крови уровней кальция и витамина D (1,25(OH)2D) [25]. Подтверждением данному факту можно считать работу итальянских коллег во главе с доктором Giuseppe Vezzoli, в которой показано, что более высокая концентрация кальция в сыворотке крови у пациентов с МКБ является стимулятором кальций-оксалатного литогенеза [26]. Схожим образом ионы мочевой кислоты и фосфатов способствуют гетерогенной нуклеации и усиливают прикрепление кристаллов к эпителию почечных канальцев [27].

Влияние на процесс кристаллизации оказывает высокая концентрация натрия в моче, возникающая, к примеру, при повышенном уровне потребления натрийсодержащих продуктов. Активизация процессов кристаллизации в данном случае связана с повышением уровня экскреции кальция с мочой за счет конкурентной реабсорбции кальция и натрия, преимущественно в проксимальном отделе нефрона [28].

Другим не менее важным факторов, влияющим на процесс камнеобразования является pH мочи [7-8]. Доказано, что моча с высокой кислотностью, приводит не только к осаждению кристаллов мочевой кислоты, но и к стимуляции кальций-оксалатного литогенеза при МКБ за счет усиления кристаллизации оксалата кальция [29]. В свою очередь сильнощелочная моча может способствовать не только кристаллизации гидроксиаппатита, но и вторичной нуклеации оксалата кальция путем осаждения кристаллов фосфата кальция [30].

Таким образом, процесс кристаллообразования сложен, подвержен влиянию различных факторов, что создает большие трудности для разработки методов оценки активности литогенеза. Но существует ряд подходов, пытающихся решить эту задачу. Одним из них является расчет индексов риска камнеобразования.

Индексы риска камнеобразования

Одним из возможных методов интегральной оценки риска камнеобразования может быть расчет индексов риска, являющихся показателями, облегчающими диагностику и выбор подходящей терапии на основании известных лабораторных данных.

Разработано множество индексов риска камнеобразования, составленных в основном на показателях суточной мочи. Расчет осуществляется посредством калькуляции концентраций промоторов и ингибиторов камнеобразования, к примеру, соотношения концентраций кальция ([Са]), лимонной кислоты ([СА]), щавелевой кислоты ([OA]) и магния ([Mg] [31].

Первоначально такой подход был предложен J.S. King и соавт. в 1968 году. В своей работе «The urinary calcium-magnesium ratio in calcigerous stone formers» они показали, что при соотношении концентраций [Ca]/[Mg] в суточной моче более 2,6 имеется повышенный риск формирования камней. При этом, для кальций-оксалатных конкрементов это отношение было ниже чем, для кальций-фосфатных: 2,7±1,1, и 3,4±1,4, соответственно [32].

Используя показатели уровней экскреции с мочой кальция, щавелевой кислоты в числителе, а магния и цитратов в знаменателе, путем сложного дискриминантного анализа W. Berg и соавт. показали, что можно различать пациентов с первичным и рецидивным течением кальций-оксалатного уролитиаза и тем самым получать прогноз риска рецидива камнеобразования [33].

Немного ранее, в 1982 году H.G. Tiselius предложил расчет произведения активности (Activity Product [AP]) ионов кальция оксалата (AP(CaOx)) у пациентов с МКБ по значениям концентрации кальция, оксалатов, магния в суточной моче и объема суточного диуреза. Автором показано, что данный индекс в 2 раза выше у пациентов, страдающих МКБ, чем у здоровых людей и лучше иллюстрирует тенденцию к образованию камней, чем метаболические показатели по отдельности [34].

AP(CaOx) – произведение активности кальция оксалата, Ca – уровень экскреции с мочой кальция, OA – уровень экскреции с мочой щавеливой кислоты, Mg – уровень экскреции с мочой магния, V – суточный диурез

В 1986 году J.H. Parks и соавт. предложили кальций–цитратный индекс для оценки вероятности развития нефролитиаза с учетом гендерных различий [35]. Полученные по данный формуле отрицательные значения указывают на отсутствие развития нефролитиаза, тогда как положительные свидетельствуют о повышенном риске МКБ.

Sw=0,02053Ca–0,00548Cit+0,224;

Sm=0,0l489Ca–0,00336Cit–0,3491 

Sw (score woman) – расчет кальций –цитратного индекса для женщин, Sm (score man) – расчет кальций –цитратного индекса для мужчин, Cit – уровень экскреции с мочой цитратов (мг/л); Ca – уровень экскреции с мочой кальция (мг/л для женщин, мг/г у межчин)

Другой тип индексов риска камнеобразования основан на компьютерном моделировании общепринятых термодинамических равновесных моделей сложных химических взаимодействий в моче с учетом наиболее важных компонентов мочи. Моделирование интегративно вычисляет активность ионов и концентрацию образованных комплексов на основе начального химического анализа нескольких компонентов мочи: [H₃O⁺], [Na⁺], [K⁺], [Ca²⁺], [Mg²⁺], [NH₄⁺], [SO₄^2-], [PO₄³], [Citr], [Ox^2-]), а также относительной перенасыщенности и индекса насыщения для потенциально осаждающихся солей. К таким программам можно отнести EQUIL и ей подобные [36, 37].

В 2000 году в качестве диагностического маркера для наблюдения за пациентами с МКБ был предложен «Боннский индекс риска» («Bonn risk index») – BRI. 

Ca²⁺ – уровень экскреции с мочой кальция, Ox² – уровень экскреции с мочой

Данный индекс устанавливает риск развития оксалатного уролитиаза в зависимости от фактического значения BRI. Предложенный метод является неспецифическим в отношении компонентов мочи, и дает оценку начальной концентрации ионизированного кальция. Доказано, что BRI обладает наибольшими показателями чувствительности и специфичности по сравнению с индексом Тизелиуса и расчетным показателям программы EQUIL на примере определения перенасыщенности кальция – окслата (англ. Relative SuperSaturation (RSS) for calcium oxalate) [30] (рис. 4).

Рис. 4. Сравнительный анализ BRI, индекса Тизелиуса и RSS программы EQUIL [30]
​Fig. 4. Comparative analysis of BRI, Thiselius index and RSS of the EQUAL program [30]

Отечественными специалистами также проводился поиск методов оценки активности камнеобразования. К примеру, Н.А. Лисовая и соавт. предложили одновременное определение субфракционного состава мочи и ее осмоляльности, а также процессов кристаллообразования при помощи метода лазерной корреляционной спектроскопии. Авторы показали, что в зависимости от увеличения процента светорассеивания, на основании «семиотической» классификации ими выявлены 8 субфракционных сдвигов, разделенных на 4 дискретные зоны, на основании чего были дифференцированы механизмы камнеобразования [38]. С.А. Головановым и соавт. в работе «Кристаллообразующая активность мочи при оксалатном уролитиазе» показал, что каждая фаза кристаллизации имеет свою оптическую плотность, при этом значительно отличающуюся у здоровых лиц и больных уролитиазом [39]. М.А. Горшковой и соавт. разработан скрининговый метод одновременного определения кристаллообразующей способности и уреазной активности мочи, способствующих процессу камнеобразования [40].

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на полученные результаты, выше обозначенные методы не получили широкого применения в клинической практике. Кроме того, практически все они определяли влияние литогенных веществ на формирование мочевых камней, тогда как антикристаллизационные свойства мочи в них не изучались. Между тем, эти данные являются крайне важными для проведения метафилактики МКБ. Таким образом, для улучшения работы уролога в рамках проведения метафилактики МКБ требуется разработка простой в использовании и достаточно точной прогностической модели интегральной оценки, как кристаллизационной, так и антикристаллизационной активности мочи с учетом различного типа камнеобразования. Подобный подход позволит определять пороговый уровень образования кристаллов различных литогенных веществ, подбирать индивидуальную дозировку препаратов при проведении метафилактики МКБ и достоверно оценивать ее эффективность.

ВЫВОДЫ

Имеющиеся в распоряжении врачей методы определения кристаллообразующих свойств мочи крайне трудоемки в клинической практике. Разработка простой в использовании и достаточно точной прогностической модели, а также портативного устройства позволяющего в режиме реального времени определить кристаллизационные и антикристаллизационные свойства мочи позволит значительно улучшить диагностику, лечение и метафилактику мочекаменной болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Анохин Н.В., Гаджиев Н.К., Малхасян В.А., Акопян Г.Н., Просянников М.Ю. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации с 2005 по 2020 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2022;15(2)10-7; https://doi.org/10.29188/2222-8543-2022-15-2-10-17; [Kaprin A.D., Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Gadzhiev N.K., Malkhasyan V.A., Akopyan G.N., Prosyannikov M.Yu. The incidence of urolithiasis in the russian federation from 2005 to 2020. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2022;15(2)10-7. (In Russian)].

2. Rodgers AL. Physicochemical mechanisms of stone formation. Urolithiasis 2017;(45):27–32.

3. Ryall RL. The possible roles of inhibitors, promoters, andmacromolecules in the formation of calcium kidney stones. In P.N. Rao, G.N. Preminger, J.P. Kavanagh (eds.) Urinary tract stone disease. L.: Springer-Verlag. 2011. P. 31-60.

4. Коверда В. П. Кристаллизация. Большая российская энциклопедия 2004-2017. Электронная версия (2016);URL: https://old.bigenc.ru/physics/text/2112807. (Дата обращения: 11.01.2023)

5. Кустов А.В., Стрельников А.И., Морыганов М.А. Минералогический и химический анализ камней, факторы риска, диагностика и метафилактика кальций-оксалатного уролитиаза. Москва; Ларго, 2021. 160 с. [Kustov A.V., Strelnikov A.I., Moryganov M.A. Mineralogical and chemical analysis of stones, risk factors, diagnosis and metaphylaxis of calcium oxalate urolithiasis. Moscow; Largo, 2021. (In Russian)].

6. Ratkalkar VN, Kleinman JG. Mechanisms of Stone Formation. Clin Rev Bone Miner Metab 2011;9(3-4):187-97. https://doi.org/10.1007/s12018-011-9104-8.

7. Просянников М.Ю., Анохин Н.В., Голованов С.А., Сивков А.В., Аполихин О.И. Влияние рН мочи на процессы камнеобразования при уролитиазе. Экспериментальная и клиническая урология 2020;(3):72-8. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-72-78; [Prosyannikov Mikhail Yu., Anokhin N.V., Golovanov S.A., Sivkov A.V., Apolikhin O.I. Influence of urine pH on stone formation processes in urolithiasis. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2020;(3):72-8. (In Russian)].

8. Костюченко С.С. Кислотно-щелочной баланс в интенсивной терапии. Минск; House-print, 2009. 268 с. [Kostyuchenko S.S. Acid-base balance in intensive care. Minsk; House-print, 2009. 268 p. (In Russian)].

9. Finlayson B. Physicochemical aspects of urolithiasis. Kidney Int 978;13(5):344-60. https://doi.org/10.1038/ki.1978.53.

10. Aggarwal KP, Narula S, Kakkar M, Tandon C. Nephrolithiasis: molecular mechanism of renal stone formation and the critical role played by modulators. Biomed Res Int 2013;2013:292953. https://doi.org/10.1155/2013/292953.

11. Kavanagh J.P. Physicochemical aspects of uro-crystallization and stone formation. In P.N. Rao, G.N. Preminger, J.P. Kavanagh (eds.) Urinary tract stone disease. L.: Springer-Verlag. 2011. P. 17-30.

12. Boskey AL. Current concepts of the physiology and biochemistry of calcification. Clin Orthop Relat Res 1981;(157):225-57.

13. Kok DJ, Khan SR. Calcium oxalate nephrolithiasis, a free or fixed particle disease. Kidney Int 1994;46:847-54.

14. Hess B, Zipperle L, Jaeger P. Citrate and calcium effects on Tamm-Horsfall glycoprotein as a modifier of calcium oxalate crystal aggregation. Am J Physiol 1993;265(6, pt 2):F784–F791.

15. Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, et al. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16008. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.8.

16. Wang Z, Zhang Y, Zhang J, Deng Q, Liang H. Recent advances on the mechanisms of kidney stone formation (Review). Int J Mol Med 2021;48(2):149. https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4982.

17. Decramer S, Gonzalez de Peredo A, Breuil B, Mischak H, Monsarrat B, Bascands JL, et al. Urine in clinical proteomics. Mol Cell Proteomics 20087(10):1850-62. https://doi.org/10.1074/mcp.R800001-MCP200.Epub

18. Khan SR, Kok DJ. Modulators of urinary stone formation. Front Biosci 2004;9:1450-82. https://doi.org/10.2741/1347.

19. Grases F, Rodriguez A, Costa-Bauza A. Efficacy of mixtures of magnesium, citrate and phytate as calcium oxalate crystallization inhibitors in urine. J Urol 2015;194:812–19. https://doi.org/10.1016/j.juro.2015.03.099.

20. Голованов С.А., Сивков А.В. Способны ли препараты магния снижать риск рецидивирования мочекаменной болезни? Экспериментальная и клиническая урология 2011;(4):28- 32. [Golovanov S.A., Sivkov A.V. Are medicines containing magnesium able to reduce the risk urolithiasis of recurrence? Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2011;(4):28-32. (In Russian)].

21. Hess B, Jordi S, Zipperle L, Ettinger E, Giovanoli R. Citrate determines calcium oxalate crystallization kinetics and crystal morphology-studies in the presence of Tamm-Horsfall protein of a healthy subject and a severely recurrent calcium stone former. Nephrol Dial Transplant 2000;15(3):366–374, https://doi.org/10.1093/ndt/15.3.366.

22. Thongboonkerd V. Proteomics of crystal-cell interactions: A model for kidney stone research. Cells 2019;8:1076. https://doi.org/10.3390/cells8091076.

23. Wang Z, Li MX, Xu CZ, Zhang Y, Deng Q, Sun R, et al. Comprehensive study of altered proteomic landscape in proximal renal tubular epithelial cells in response to calcium oxalate monohydrate crystals. BMC Urol 2020;20(1):136. https://doi.org/10.1186/s12894-020-00709-z.

24. Wiener SV, Ho SP, Stoller ML. Beginnings of nephrolithiasis: Insights into the past, present and future of Randall's plaque formation research. Curr Opin Nephrol Hypertens 2018;27:236–42. https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000414.

25. Ketha H, Singh RJ, Grebe SK, Bergstralh EJ, Rule AD, Lieske JC, et al. Altered calcium and vitamin D homeostasis in first-time calcium kidney stone-formers. PLoS One 2015;10:e0137350. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137350.

26. Vezzoli G, Macrina L, Magni G, Arcidiacono T. Calcium-sensing receptor: Evidence and hypothesis for its role in nephrolithiasis. Urolithiasis 2019;47(1):23–33. https://doi.org/10.1007/s00240-018-1096-0.

27. Gao J, Xue JF, Xu M, Gui BS, Wang FX, Ouyang JM. Nanouric acid or nanocalcium phosphate as central nidus to induce calcium oxalate stone formation: A high-resolution transmission electron microscopy study on urinary nanocrystallites. Int J Nanomedicine 2014;9:4399-409.

28. Вощула В.И. Мочекаменная болезнь: этиотропное и патогенетическое лечение, профилактика. 2006. Минск: ВЭВЭР. 268 с. [Voshchula V.I. Urolithiasis: etiotropic and pathogenetic treatment, prevention. 2006. Minsk: Vever. 268 p. (In Russian)].

29. Moe OW, Abate N, Sakhaee K. Pathophysiology of uric acid nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin North Am 2002;31(4):895–914; https://doi.org/10.1016/s0889-8529(02)00032-4.

30. Ebrahimpour A, Perez L, Nancollas GH. Induced crystal growth of calcium oxalate monohydrate at hydroxyapatite surfaces. The influence of human serum albumin, citrate, and magnesium. Langmuir 1991;7(3):577-83; https://doi.org/10.1021/LA00051A028.

31. Laube N, Kleinen L. Risk indices. in Urinary Tract Stone Disease. Edited by: Rao NP, Preminger GM, Kavanagh JP. 2011, London: Springer-Verlag, p. 355-68.

32. King JS, O’Connor FJ, Smith MJ, Crouse L. The urinary calcium-magnesium ratio in calcigerous stone formers. Invest Urol 1968, 6(1):60-65;

33. Berg W, Mäurer F, Brundig P, Bothor C, Schulz E. Possibilities of computing urine parameters as a means of classification of normals and patients suffering from calcium oxalate lithiasis. Eur Urol 1983; 9(6):353-8; https://doi.org/10.1159/000474123.

34. Tiselius HG. An improved method for the routine biochemical evaluation of patients with recurrent calcium oxalate stone disease. Clin Chim Acta 1982;122(3):409-18; https://doi.org/10.1016/0009-8981(82)90145-0.

35. Parks JH, Coe FL. A urinary calcium-citrate index for the evaluation of nephrolithiasis. Kidney Int 1986;30(1):85-90; https://doi.org/10.1038/ki.1986.155.

36. Brown CM, Ackermann DK, Purich DL. EQUIL93: a tool for experimental and clinical urolithiasis. Urol Res 1994;22(2):119-126; https://doi.org/10.1007/BF00311003.

37. May PM, Murray K. JESS, A joint expert speciation system-I. Raison d'être. Talanta 1991;38(12): 1409-17; https://doi.org/10.1016/0039-9140(91)80289-c.

38. Лисовая Н.А., Носкин Л.А., Эмануль В.Л., Папаян А.В., Комаров Г.Д. Дифференциация механизмов камнеобразования на основе комплексного изучения субфракционного состава, осмоляльности и кристаллизации солей мочи у детей с различной патологией почек. Нефрология 2001;5(1):48-55; [Lisovaya N.A., Noskin L.A., Emanuel V.L., Papayan A.V., Komarov G.D. Differentiation of calculogenesis mechanisms by the complex study of urine subfractional structure, osmolality and crystallization of urine salts in children with different renal diseases. Nephrologiya =Nephrology 2001;5(1):48-55. (In Russian).

39. Голованов С.А., Дрожжева В.В. Кристаллообразующая активность мочи при оксалатном уролитиазе. Экспериментальная и клиническая урология 2010;(2):24-9. [Golovanov S.A., Drozhzheva V.V. Crystal formation activity of urine in oxalate urolithiasis. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2010;(2):24-9. (In Russian)].

40. Горшкова М.А., Планинина Г.П., Панкрушина А.Н. Одновременное определение кристаллообразующей способности и уреазной активности мочи для выявления патологических процессов в мочевыводящей системе. Вестник Тверского Государственного Университета. Серия: Биология и экология 2012; (28):133-140. [Gorshkova M.A., Planina G.P., Lapina G.P., Pankrushina A.N. Simultaneous definition chrystal-composing activity and urease activity of urine for identification of pathological processes in the urine system. Vestnik Tverskogo Gosudarstvennogo Universiteta. Seriya: Biologiya i ekologiya = Bulletin of Tver State University. Series: Biology and Ecology 2012; (28):133-140. (In Russian)].