Применение препаратов бактериофагов при посткоитальном цистите

ВВЕДЕНИЕ

Цистит является одной из самых распространенных бактериальных инфекций у женщин, на долю которой приходится почти 25% всех инфекционных урологических заболеваний [1]. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита [2]. Помимо официально зарегистрированных эпизодов высокая доля пациенток, которая может составлять до 50,9%, при развитии дизурии не обращается за медицинской помощью, а консультируется у родственников, в аптеках или ищет информацию в интернете [3]. В течение жизни острый цистит переносят 20-25% женщин, у каждой третьей из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10% он переходит в рецидивирующую форму [4]. Заболеваемость инфекцией нижних мочевых путей (ИНМП) увеличивается с возрастом и сексуальной активностью [5].

В литературе имеется различные определения рецидивирующей инфекции мочевых путей (рИМП), однако на сегодняшний день к рИМП относят 3 и более случая обострения за 12 месяцев или 2 и более в течение 6 месяцев [1-6]. К особой форме рецидивирующего цистита относят посткоитальный цистит (ПЦ), когда эпизод воспаления мочевого пузыря возникает после полового акта, на долю ПЦ приходится до 60% случаев рецидивирующего цистита [7, 8]. У большинства пациенток манифестация ПЦ сопряжена с началом половой жизни. Эпизоды цистита после полового акта, особенно при агрессивном течении заболевания, когда после каждого полового акта возникает обострение, переводит данную проблему в разряд социальных [9].

Наблюдается рост устойчивых форм основных бактерий, вызывающих ИНМП [10, 11]. На данный момент выбор препаратов первой линии для лечения цистита скудный и включает фосфомицин и нитрофураны [2, 6, 12]. И несмотря на то, что вырос контроль медицинского сообщества за рациональным применением противомикробных препаратом, узкую направленность данных препаратов, все равно наблюдается рост устойчивости бактерий к данным средствам [13, 14]. Также антибиотики могут оказать значимое влияние на микрофлору кишечника и влагалища, что само по себе может служить причиной рецидивирования ИНМП [15]. Кроме того, при применении противомикробных препаратов из групп первой линии лечения цистита, существуют риски побочных эффектов, включая аллергические реакции, диспептические расстройства, кандидоз половых путей, которые встречаются у 22% женщин [16]. При этом риски возникновения нежелательных явлений увеличиваются при длительном приеме антибиотиков [13]. Поэтому важным аспектом в контроле негативного влияния, связанного с рецидивированием инфекции, а также с потенциальным сокращением использования антибиотиков пациентами, является профилактика обострений цистита [1-4].

Неантибактериальные методы профилактики, которые рекомендованы в клинических рекомендациях, зачастую малоэффективны [16-17]. Следующий подход, который применяется для профилактики обострения цистита, заключается в применении противомикробных препаратов продолжительным курсом или на постоянной основе после полового акта [15]. Это приводит к возникновению противоречий с современной концепцией по рациональному применению антибиотиков [13]. В связи с этим бактериофаги вызывают высокий интерес среди медицинского сообщества в качестве альтернативной терапии, в том числе для профилактики и лечения ИНМП [18].

Препараты бактериофагов включены в национальные клинические рекомендации по антимикробной терапии в урологии [19]. Целесообразность применения бактериофагов закреплена также в «Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в России до 2030 года» [20].

Несмотря на широкую освещенность фаготерапии в лечении инфекции мочевых путей с демонстрацией сопоставимых с антибиотикотерапией результатов, на данный момент отсутствуют научные работы, показывающие возможность применения бактериофагов в режиме посткоитальной профилактики.

Цель исследования: оценить эффективность использования препаратов бактериофагов для посткоитальной профилактики у пациенток с ПЦ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В проспективное когортое исследование по типу неменьшей эффективности в период с 2022 по 2023 гг. было набрано 33 пациентки. Средней возраст составил 23±3,3 года. Пациенткам был установлен диагноз ПЦ на основе характерной клинической картины, анамнеза, а также подтвержденный лабораторно: общий анализ мочи, посев мочи на флору. Все женщины отмечали, что большая часть обострений связаны с половым актом. Пациентки были обследованы для исключения гинекологической, неврологической патологии, а также факторов риска рецидивирования ПЦ. Женщины, которым в анамнезе выполнялись операции на уретре, не имеющие постоянного полового партнера, а также те, которые не планировали вести половую жизнь, исключались.

Соматический статус пациенток не был отягощен, индекс коморбидности Чарлсона у всех пациенток составил 0 баллов. Среди хронических заболеваний были отмечены: гастрит, ринит, тонзиллит, варикозная болезнь вен нижних конечностей 1–2 ст., аутоиммунный тиреоидит, сальпингоофорит. Все пациентки ранее применяли неантибактериальные методы профилактики цистита, такие как фитотерапия, препараты клюквы, препараты с D-маннозой, внутрипузырные инстилляции, лизат бактерий Escherichia coli, лактобактерии. Эффективность применения также оценивалась.

Пациентки во время обострения цистита после сдачи посева мочи на флору проходили противомикробное лечение. В последующем, после купирования обострения и при наличии чувствительности к нитрофурантоину, пациенткам рекомендовали в качестве профилактики ПЦ применение 50 мг нитрофурантоина в течение 30 минут после полового акта (группа антибиотик). При наличии в посеве мочи чувствительности к Пиобактериофагу поливалентному «Секстафаг», которая определялась методов спот-тестов, в качестве альтернативы посткоитальной антибиотикопрофилактики женщинам предлагалось применять 40 мл Секстафага в течение 30 минут после полового акта (группа бактериофаг). Оценка литической активности к Пиобактериофагу поливалентному проводилась по пятибалльной шкале и соответствовала «++++», что характеризуется отсутствием колоний вторичного роста на месте нанесения капли фага. Всем пациенткам также были рекомендованы поведенческие методы профилактики: соблюдение питьевого режима (не менее 2 л в сутки), мочеиспускание по требованию, мочеиспускание после полового акта. В качестве контрацепции пациентки не использовали диафрагмы, спермициды, в том числе презервативы со спермицидным покрытием.

Оценка эффективности профилактики проводилась каждые 2 недели. При возникновении обострения пациенткам проводилась медикаментозная терапия, а дальнейшая стратегия профилактики ПЦ не учитывалась в исследовании. Длительность наблюдения составляла 3 месяца. Профилактика считалась эффективной, если на протяжении всего периода наблюдения не отмечались обострения ПЦ. Приверженность к терапии оценивалась с помощью шкалы комплаентности Мориски-Грина, которая заполнялась через 3 месяца после начала применения стратегии профилактики. Данная шкала включает в себя 4 вопроса, которые отражают отношение пациента к соблюдению режима терапии. Если пациент набирает 4 балла, то он считается привержен к лечению; 3 балла – недостаточно привержен; 1–2 балла – не привержен.

В ходе работы три пациентки выбыли из наблюдения по личным причинам, из-за отсутствия половой жизни, и их данные не учитывались в итоговом анализе. Характеристика больных представлена в таблице 1. Такие показатели, как количество половых актов в месяц, количество обострений цистита в год, разделялись на ранги в зависимости от частоты явления.

Таблица 1. Сведения о пациентках
Table 1. Patients demographics

Статистический анализ производился с помощью программного обеспечения SPSS 26. Количественные данные описывались с помощью средних значений (М) и стандартного отклонения (SD), после проверки нормальности распределения. Для анализа качественных данных применялся хи-квадрат Пирсона, точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при значении p<0,05.

У 12 из 15 (80%) пациенток, которые применяли препараты бактериофаги, эпизоды рецидива ПЦ на протяжении всего периода наблюдения не отмечались. Побочных эффектов не наблюдалось. Тогда как при использовании антибиотиков одна пациентка выбыла из наблюдения в связи с развитием аллергической реакции по типу крапивницы через 4 недели приема препарата, а у трех отмечались эпизоды тошноты, которые не повлияли на продолжение приема нитрофурантоина. Одна пациентка отметила явления вагинального кандидоза, что потребовало местной и системной терапии с положительным эффектом. В последующем на фоне приема нитрофурантоина профилактический эффект сохранялся. Все побочные эффекты в группе антибиотикопрофилактики отмечались через 1–2 месяца после начала приема препарата. Эффективность профилактики ПЦ в контрольной группе составила 85,7% (рис. 1).

Рис.1. Доля пациенток свободных от ПЦ в зависимости от длительности приема препаратов
Fig. 1. Proportion of postcoital cystitis-free patients according to duration of medication

Статистический анализ с использованием хиквадрата Пирсона, точного критерия Фишера не выявил значимой разницы в эффективности профилактики между двумя группами (p=0,684). Согласно шкале комплаентности Мориски-Грина, пациентки имели высокую приверженность к терапии. 11 пациенток (73,3%) из группы, принимающих Пиобактериофаг поливалентный, отмечали максимальных балл по данной шкале. Не привержена к терапии была одна пациентка (6,7%). В контрольной группе максимальный балл описывали 9 женщин (64,3%), а остальные 5 больных (35,7%) по результатам опроса набрали 3 балла (недостаточно привержены к терапии) (p=0,599). Восемь пациенток из девяти (88,9%), набравших меньше 4 баллов по шкале комплаентности Мориски-Грина, отмечали, что иногда невнимательно относились к часам приема препаратов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Пациентки при частых рецидивах цистита описывают негативное психоэмоциональное бремя из-за очередного эпизода обострения, что дополнительно усиливается необходимостью повторного приема антибиотиков. Кроме того, женщин тревожит факт наличия малого количества методов профилактики цистита, которые у многих из них не эффективны [21, 22].

Применение антибиотика после полового акта для предупреждения обострений ПЦ демонстрирует хороший результат, однако пациентки, использующие данный подход, выражают обеспокоенность о безопасности метода, и нередко встречаются с побочными явлениями данной профилактики [21]. В результате чего создается потребность в альтернативных подходах для профилактики ПЦ [23].

По заключению отечественных и мировых исследований можно сделать вывод о хорошей переносимости препаратов бактериофагов и отсутствии серьезных побочных эффектов, что является значимым преимуществом перед антибиотиками [24-27]. Это также было отмечено в нашей работе, где среди пациенток, принимающих секстафаг, нежелательных эффектов не отмечалось.

Т.С. Перепанова и соавт. изучали применение бактериофаготерапии для профилактики инфекции мочевых путей после перкутанной нефролитотрипсии (ПНЛ). Авторы заключили, что препараты бактериофаги могут эффективно применяться в качестве альтернативы антибиотикам, для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений при ПНЛ, что имеет важное значение в условиях роста антибиотикорезистентных возбудителей [28].

А.В. Зайцев и соавт. оценивали эффективность применения бактериофагов у пациентов с хроническим рецидивирующим циститом [29]. Женщины были разделены на три группы. Первая группа получала инстилляции бактериофагов и ректальные свечи с фагами, а пациентки из двух других групп получали бактериофаги или внутрипузырно, или ректально.

Авторы отметили, что у всех женщин была хорошая переносимость терапии, побочных эффектов не наблюдалось. Клинический эффект отмечен во всех группах и составил более 80%. Также в процессе терапии проводился бактериологический анализ мочи, в том числе методом полимеразной цепной реакции, по результатам которого было отмечено снижение количества бактерий до клинически незначимых титров.

Активно изучается вопрос совместного применения фагов с антибиотиками. Отмечается, что препараты действуют как синергисты с достижением лучшего эффекта в отношении эрадикации патогенов [29]. В исследованиях демонстрируется значимый прирост в эффективности терапии рИМП по сравнению с изолированным применением препаратов [29, 30]. Кроме того, комплексный подход с применением антибиотика и препаратов бактериофагов показал большую эффективность при лечении инфекции мочевых путей у беременных с уменьшением частоты развития рецидивов заболевания [31].

Также, по данным современных исследований, бактериофаги определяются в микробиоме мочи, в том числе фаголизаты бактерий Escherichia coli, основного возбудителя инфекции мочевых путей [32, 33]. Последующие работы по изучению данного вопроса позволят оценивать роль популяции фагов мочевых путей в эпизодах обострений ИНМП.

В нашем исследовании была продемонстрирована возможность эффективного применения препаратов бактериофагов для предупреждения обострений ПЦ. Это позволит увеличить количество методов профилактики ПЦ. К ограничениям нашего исследования следует отнести то, что оно является одноцентровым, имеет малый объем выборки, и отсутствует рандомизация. Последующий многоцентровой опыт применения данного метода профилактики с рандомизацией пациентов позволит накопить больший опыт применения бактериофагов для профилактики ПЦ.

ВЫВОДЫ

Полученные данные демонстрируют, что применение препаратов бактериофагов после полового акта для профилактики ПЦ может быть безопасной альтернативой антибиотикопрофилактики с сопоставимой эффективностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am 2014;28(1):1-13. https://doi.org/10.1016/j.idc.2013.09.003.
2. Зайцев А.В., Касян Г.Р., Спивак Л.Г. Цистит. Урология 2017;(1-S1):34-44. [Zaitsev A.V., Kasyan G.R., Spivak L.G. Cystitis. Urologiya = Urologiia 2017;(1-S1):34-44. (In Russian)].
3. Рафальский В.В., Моисеева Е.М. Эпидемиология неосложненных внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Российской Федерации. Вестник урологии 2018;6(2):30-7. [Rafalsky V.V., Moiseeva E.M. Epidemiology of uncomplicated outpatient urinary tract infections in the Russian Federation. Vestnik Urologii = Urology Herald 2018;6(2):30-7. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-30-37 (In Russian)].
4. Перепанова Т.С. Неосложненная инфекция мочевых путей. В кн: Рациональная фармакотерапия в урологии: Руководство для практикующих врачей. 2 изд. исп, и доп. ред. Н.А. Лопаткин, Т.С. Перепанова. М.: Литтерра. 2012. C. 303-18. [Perepanova T.S. Uncomplicated urinary tract infection. Rational pharmacotherapy in urology: Guide for medics. 2 ed. .edit. N.A. Lopatkin, T.S. Perepanova. M., Litterra. 2012, P. 303-18 (In Russian)].
5. Al-Badr A, Al-Shaikh G. Recurrent urinary tract infections management in women: a review. Sultan Qaboos Univ Med J 2013;13(3):359-67. https://doi.org/10.12816/0003256.
6. Kwok M, McGeorge S, Mayer-Coverdale J, Graves B, Paterson DL, Harris PNA, et al. Guideline of guidelines: management of recurrent urinary tract infections in women. BJU Int 2022;130 Suppl 3(Suppl 3):11-22. https://doi.org/10.1111/bju.15756.
7. Комяков Б.К., Тарасов В.А., Очеленко В.А., Шпиленя Е.С, Шевнин М.В. Патогенез и лечение посткоитального цистита: верны ли наши представления об этом? Урология 2022;(2):27-32. https://doi.org/10.18565/urology.2022.2.27-32 [Komyakov B.K., Tarasov V.A., Ochelenko V.A., Shpilenya E.S., Shevnin M.V. Pathogenesis and treatment of postcoital cystitis: are our approaches correct? Urologiya = Urologiia 2022;(2):27-32. (In Russian)].
8. Stamatiou C, Bovis C, Panagopoulos P, Petrakos G, Economou A, Lycoudt A. Sexinduced cystitis--patient burden and other epidemiological features. Clin Exp Obstet Gynecol 2005;32(3):180-2.
9. Комяков Б.К., Шевнин М.В., Очеленко В.А., Тарасов В.А., Клиценко О.А. Качество жизни и сексуальная функция у женщин с посткоитальным циститом. Урология 2023;(2):20-5. https://doi.org/10.18565/urology.2023.2.20-25 [Komyakov B.K., Shevnin M.V., Ochelenko V.A., Tarasov V.A., Klitsenko O.A. Pathogenesis and treatment of postcoital cystitis: are our approaches correct? Urologiya = Urologiia 2023;(2):20-5. (In Russian)].
10. Котов С.В., Пульбере С.А., Беломытцев С.В., Перов Р.А., Алесина Н.В., Желтикова Е.А. Антибиотикорезистентность – новый вызов современной урологии. Экспериментальная и клиническая урология 2020;13(5):113-9. [Kotov S.V., Pulbere S.A., Belomyttsev S.V., Perov R.A., Alesina N.V., Zheltikova E.A. Antibiotic resistance – a new challenge of modern urology. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2020;13(5):113-9. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-13-5-113-119 (In Russian)].
11. Lee DS, Lee SJ, Choe HS. Community-Acquired Urinary Tract Infection by Escherichia coli in the Era of Antibiotic Resistance. Biomed Res Int 2018;2018:7656752. https://doi.org/10.1155/2018/7656752.
12. Яковлев С.В., Суворова М.П. Обоснование выбора антибиотика для лечения цистита: рекомендации клинических фармакологов. Обзор литературы. Терапевтический архив 2022;94(8):1006-13. [Yakovlev SV, Suvorova MP. Rationale for choosing an antibiotic for the treatment of cystitis: recommendationsw of clinical pharmacologists: A review. Terapevticheskiy arhiv = Therapeutic archive 2022;94(8):1006–13. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.08.201775 (In Russian)].
13. Llor C, Bjerrum L. Antimicrobial resistance: risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the problem. Ther Adv Drug Saf 2014;5(6):229-41. https://doi.org/10.1177/2042098614554919.
14. Sorlozano-Puerto A, Lopez-Machado I, Albertuz-Crespo M, Martinez-Gonzalez LJ, Gutierrez-Fernandez J. Characterization of fosfomycin and nitrofurantoin resistance mechanisms in Escherichia coli isolated in clinical urine samples. Antibiotics (Basel) 2020;9(9):534. https://doi.org/10.3390/antibiotics9090534.
15. McKertich K, Hanegbi U. Recurrent UTIs and cystitis symptoms in women. Aust J Gen Pract 202;50(4):199-205. https://doi.org/10.31128/AJGP-11-20-5728.
16. McLellan LK, Hunstad DA. Urinary tract infection: pathogenesis and outlook. Trends Mol Med 2016 Nov;22(11):946-957. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2016.09.003.
17. Vecchio M, Iroz A, Seksek I. Prevention of cystitis: travelling between the imaginary and reality. Ann Nutr Metab 2018;72(Suppl 2):8-10. https://doi.org/10.1159/000488224
18. Medina M, Castillo-Pino E. An introduction to the epidemiology and burden of urinary tract infections. Ther Adv Urol 2019;11:1756287219832172. https://doi.org/10.1177/1756287219832172.
19. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А., Синякова Л.А., Павлагин И.С. Федеральные клинические рекомендации Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. УроМедиа, М., 2022. 126 с. [Perepanova T.S., Kozlov R.S., Rudnov V.A., Sinyakova L.A., Pavlagin I.S. Federal clinical guidelines Antimicrobial therapy and prevention of infections of the kidneys, urinary tract and male genital organs. UroMedia, M., 2022. 126 p.(In Russian)].
20. Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в России до 2030 года. [Strategies for preventing the spread of antimicrobial resistance in Russia until 2030. URL: https://docs.cntd.ru/document/436775118. (In Russian)].
21. Zalewska-Piątek B, Piątek R. Phage therapy as a novel strategy in the treatment of urinary tract infections caused by E. coli. Antibiotics (Basel) 2020;9(6):304. https://doi.org/10.3390/antibiotics9060304.
22. Gonzalez G, Vaculik K, Khalil C, Zektser Y, Arnold C, Almario CV, et al. Using large-scale social media analytics to understand patient perspectives about urinary tract infections: thematic analysis. J Med Internet Res 2022;24(1):e26781. https://doi.org/10.2196/26781.
23. Cai T, Tamanini I, Collini L, Brugnolli A, Migno S, Mereu L, et al. Management of recurrent cystitis in women: when prompt identification of risk factors might make a difference. Eur Urol Focus 2022;8(5):1476-82. https://doi.org/10.1016/j.euf.2022.01.014.
24. Комяков Б.К., Шевнин М.В., Тарасов В.А., Назаров Т.Х., Шпиленя Е.С., Рычков И.В. Оперативная коррекция вестибуло-вагинальной фрикционной дислокации уретры при посткоитальном цистите. Андрология и генитальная хирургия 2023;24(3):89-94. [Komyakov B.K., Shevnin M.V., Tarasov V.A., Nazarov T.K., Shpilenya E.S., Rychkov I.V. Surgical correction of vestibulo-vaginal frictional dislocation of urethra in postcoital cystitis. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2023;24(3):89-94. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2023-24-3-89-94 (In Russian)].
25. Асланов, Б.И. Бактериофаги – эффективные антибактериальные средства в условиях глобальной устойчивости к антибиотикам. Медицинский совет Гастроэнтерология 2015;13:106-11. [Aslanov, B.I. Bacteriophages are effective antibacterial agents in the context of global antibiotic resistance. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2015;13:106-11. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-13-106-11. (In Russian)].
26. Васильев А.О., Зайцев А.В., Калинина Н.А., Ширяев А.А., Ким Ю.А., Пушкарь Д.Ю. Бактериофаги в лечении инфекций нижних мочевыводящих путей. Consilium Medicum 2019;21(7):38-41. [Vasilyev A.O., Zaitsev A.V., Kalinina N.A., Shiriaev A.A, Kim Yu.A., Pushkar D.Yu. Bacteriophages in treatment of low urinary tract infections. Consilium Medicum 2019;21(7):38–41. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.7.190511 (In Russian)].
27. Перепанова Т.С., Казаченко А.В., Хазан П.Л., Малова Ю.А. Терапевтическое применение бактериофагов: назад в будущее. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2021; 23(1):55-64. [Perepanova T.S., Kazachenko A.V., Khazan P.L., Malova Yu.A. Bacteriophage therapy: back to the future. Klinicheskaia mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2021;23(1):55-64. https://doi.org/10.36488/cmac.2021.1.55-64 (In Russian)].
28. Перепанова Т.С., Меринов Д.С., Казаченко А.В., Толордава Э.Л., Малова Ю.А. Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений после перкутанной нефролитотрипсии с использованием препарата пиобактериофага. Экспериментальная и клиническая урология 2019;(1):132-8. [Perepanova T.S., Merinov D.S., Kazachenko A.V., Tolordava E.R., Malova Yu.A. Prevention of infectious and inflammatory complications after percutaneous nephrolithotripsy using the drug pyobacteriophage. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2019;(1):132-8. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2019-11-1-132-138 (In Russian)].
29. Зайцев А.В., Арефьева О.А., Сазонова Н.А., Мельников В.Д., Ким Ю.А., Ширяев А.А., и соавт. Результаты клинического исследования эффективности и безопасности препарата для внутрипузырного введения на основе бактериофагов в терапии у пациентов с хроническим рецидивирующим циститом. Гинекология 2021;23(6):578-85. [Zaitsev A.V., Arefeva O.A., Sazonova N.A., Melnikov V.D., Kim Yu.A., Shiryaev A.A., et al. Results of a clinical study of the drug efficacy and safety for intravesical administration based on bacteriophages in therapy in patients with chronic recurrent cystitis. Gynecologiya = Gynecology 2021;23(6):578-85. https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201286 (In Russian)].
30. Li X, He Y, Wang Z, Wei J, Hu T, Si J, et al. A combination therapy of Phages and Antibiotics: Two is better than one. Int J Biol Sci 2021;17(13):3573-82. https://doi.org/10.7150/ijbs.60551
31. Łusiak-Szelachowska M, Międzybrodzki R, Drulis-Kawa Z, Cater K, Knežević P, Winogradow C, et al. Bacteriophages and antibiotic interactions in clinical practice: what we have learned so far. J Biomed Sci 2022;29(1):23. https://doi.org/10.1186/s12929-022-00806-1.
32. Захарова Ю.А., Николаева А.М., Падруль М.М. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов в терапии беременных с пиелонефритом: опыт практического использования, отдаленные результаты. Медицинский Совет 2013;(8):56-61. [Zakharova Yu.A., Nikolayeva A.M., Padrul M.M. Bacteriophage therapy and prevention of pyelonephritis in pregnant women: practical experience and long-term results. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2013;(8):56-61. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2013-8-56-61 (In Russian)].
33. Garretto A, Miller-Ensminger T, Wolfe AJ, Putonti C. Bacteriophages of the lower urinary tract. Nat Rev Urol 2019;16(7):422-432. https://doi.org/10.1038/s41585-019-0192-4.