ВВЕДЕНИЕ

Мочекаменная болезнь (МКБ) – мультифакторное заболевание, затрагивающее все группы населения. Заболеваемость МКБ в разных странах варьирует от 1,7 до 14,8%; в РФ с впервые установленным диагнозом МКБ в 2005 г. составила 176 773, в 2019 г. – 205 414 случаев [1, 2]. В связи с изменением образа жизни, диетических привычек, глобальным потеплением и другими провоцирующими факторами за последние 10 лет заболеваемость увеличилась на 29,9% и продолжает расти [3]. Риск развития МКБ зависит от возраста, пола, расы, географического положения и наследственной предрасположенности [4]. Так, 40-50% пациентов имеют отягощенный семейным анамнез, поэтому поиск генетических маркеров, ассоциированных с МКБ, актуален. Конкременты при МКБ могут быть разного состава, наиболее распространены кальциевые камни в составе оксалата или фосфата кальция [5]. На кальций-оксалатные камни приходится 85-90%, на кальций-фосфатные – 1-10%, на оксалат и фосфат кальция в сочетании с мочевой кислотой – 5%, на мочекислые камни – 5-10%, на струвитные – 5-15%, на цистиновые – 1-3% [6, 7].

Цель исследования: провести литературный обзор по ключевым генам и их однонуклеотидным полиморфизмам (SNP), ассоциированным с формированием конкрементов определенного состава при МКБ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Были проанализированы результаты поиска независимо от даты и языка публикации по научным базам данных eLibrary, PubMed по следующим ключевым словам: мочекаменная болезнь (urolithiasis), однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphisms – SNP), оксалатные кальциевые, цистиновые, уратные камни (calcium oxalate, cystine, urate stones). После анализа литературы для обзора отобрано 49 работ, наиболее полно отражающих темы ключевых генов и полиморфизма при мочекаменной болезни, ассоциированных с формированием оксалатных кальциевых, цистиновых и уратных камней.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Кальций-оксалатные камни

Формирование идиопатического оксалатного кальциевого уролитиаза в основном связано с гиперкальциурией [8]. Известны SNP 15 генов, связанных с кальций-оксалатными камнями: CALCR, VDR, CASR, OPN, MGP, PLAU, AQP1, DGKH, SLC34A1, CLDN14, TRPV6, KLOTHO, ORAI1, ALPL и RGS14 [9].

Ген CALCR рецептора к гормону щитовидной железы – кальцитонину, регулирует концентрацию кальция в крови за счет снижения реабсорбции кальция почками и его всасывания в кишечнике [10]. Выявлены SNP гена rs1801197 с 3 вариантами: «1377C>T»; «1340T>C» и «A>G», а также гена rs1042138. Вариант 1377C>T распространен среди японцев [11] и значимо ассоциирован с образованием кальциево-оксалатных камней у мужчин [10, 12]. Вариант 1340 T>C – в Индии у мужчин (с генотипом TT), значимо ассоциирован с почечными камнями из оксалата кальция, фосфата кальция, смеси оксалата кальция и фосфата кальция, в то время как у женщин такой ассоциации нет (табл. 1) [13]. Вариант A>G значимо ассоциирован с высоким риском кальциевого уролитиаза. Так в России из 33 SNP встречается 15 генов (VDR (rs1544410, rs731236), CASR (rs6776158, rs7652589, rs1501899, rs1801725, rs1042636, rs1801726), CALCR (rs1042138, rs1801197), OPN (rs2853749, rs2853750, rs1126616, rs4754), MGP (rs4236), PLAU (rs4065), AQP1 (rs12669187, rs1000597), DGKH (rs4142110), SLC34A1 (rs12654812), CLDN14 (rs219781, rs219780, rs219779, rs219778, rs219777), TRPV6 (rs4987667, rs4987682), KLOTHO (rs3752472), ORAI1 (rs12313273, rs6486795, rs7135617), ALPL (rs1256328) и RGS14 (rs11746443)), но значимая ассоциация выявлена только с rs1801197 (A>G) CALCR [9].

SNP rs1042138 значимо ассоциирован с минеральной плотностью костей, остеопорозом в Корее [14] и рецидивирующими почечными камнями у мужчин Ирана [15], в Индии ассоциации данного SNP с кальциевым уролитиазом не выявлено [13], т. е. данных для подтверждения ассоциации недостаточно [10] (табл. 1).

Ген CaSR кальций-чувствительного рецептора клеточной мембраны – димерного белка суперсемейства G-протеин-связанных рецепторов с 1078 ак [25]. SNP rs6776158 (A>G) промотора 1 значимо ассоциирован с кальциевыми камнями. Так у пациентов Италии с аллелем G в образцах мозгового вещества почек было снижено мРНК CaSR [16], а у китайцев Хань с аллелем G риск развития нефролитиаза был значительно повышен [17] (табл. 1).

Ген Klotho кодирует белок Klotho – 130-kDa трансмембранный протеин гомеостаза кальция, представляющий β-глюкозидазу, связывающуюся с FGFR и С-терминалом FGF23 [26]. Выявлено три SNP, связанных с оксалатными кальциевыми камнями: rs1207568, rs3752472 и rs650439. В северо-западной Индии выявлена устойчивая ассоциация с SNP rs1207568 (A>G): уровень кальция в сыворотке крови выше при генотипе GG по сравнению с GA; генотип GG ассоциирован с образованием почечных камней, а носители аллеля G в 2 раза больше подвержены риску образования почечных камней; и совсем не было выявлено генотипа AA [18]. Устойчивая ассоциация этого SNP установлена также для китайцев, корейцев и японцев [19], но у уйгуров Синьцзяна ее нет [20]. SNP rs3752472 (T>С) экзона 3 служит фактором риска у уйгуров Синьцзяна [20] и в Восточном Китае: риск образования камней в 2 раза выше при генотипе CC по сравнению с CT и TT [21]. SNP rs650439 в интроне 4 у уйгуров Синьцзяна значимо ассоциирован с формированием кальций-оксалатных камней [20] (табл. 1).

Таблица 1. SNP наиболее устойчивых ассоциаций с кальциевым уролитиазом (кальций-оксалатными камнями)
Table 1. SNP of the most stable associations with calcium urolithiasis (calcium oxalate stones)

Ген OPN остеопонтина, прочно связанного с гидроксиапатитом и входящего в состав почечных камней, влияет на их формирование [27]. В промоторной области гена выявлены SNP, ассоциированные с формированием оксалатных кальциевых камней: rs2853744 (G>T), rs11730582 (T>C) и rs11439060 (delG>G) у коренных народов Южной Азии, но после мета-анализа устойчивая ассоциация сохранилась только с SPP1 rs2853744 [22] (табл. 1).

Ген VDR рецептора витамина D – регулятор кальций-фосфорного обмена в формировании скелета, ремоделировании и минерализации костной ткани за счет взаимодействия с его метаболитом кальцитриолом (1,25-дигидроксивитамина D) [28]. Связь с МКБ SNP: ApaI (rs7975232), BsmI (rs1544410), FokI (rs2228570) и TaqI (rs731236) – дискуссионна. Отмечен высокий риск МКБ у восточных азиатов и европеоидов с SNP ApaI и TaqI (табл. 1). При генотипах TaqI TT у азиатов и европеоидов риск МКБ снижен, а при Tt и tt – повышен; SNP FokI, BsmI и ApaI у азиатов и европеоидов не имели повышенного риска МКБ [23].

Мета-регрессионный анализ 33 исследований SNP: FokI, TaqI, BsmI и ApaI значимых ассоциаций с МКБ не подтвердил [24].

Цистиновые камни

Цистинурия, или аминоацидурия – наследственное нарушение транспорта цистина и дибазовых аминокислот через люминальную мембрану проксимальных канальцев почек и тонкого кишечника. У итальянцев и испанцев выявлена генетическая гетерогенность цистинурии [29]; в более генетически однородных семьях, у евреев, такая гетерогенность отсутствовала [30]. Вместо разработанной ранее традиционной системы классификации больных цистинурией по экскреции цистина и дибазовых аминокислот [31] предложена классификация на основе молекулярной генетики цистинурии: тип А (при SNP SLC3A1); тип В ( SNP SLC7A9) и тип АВ (SNP в обоих генах) [32]. По другой классификации больных цистинурией SNP SLC3A1 вызывают цистинурию I типа, а SNP SLC7A9 – цистинурию «не типа I» [33].

Ген SLC3A1 из 10 экзонов хромосомы 2р кодирует транспортный белок нейтральных и основных аминокислот rBAT; SNP в SLC3A1 ассоциированы с аутосомно-рецессивным наследованием цистонурии [34]. У пациентов, гомозиготных по двум рецессивным аллелям (тип I) описано более 30 SNP [35], наиболее распространена met467-to-thr в гомозиготном состоянии [36]. Ген SLC7A9 – второй ген цистинурии из 13 экзонов хромосомы 19q кодирует белок-транспортер аминокислот 1 типа (b0,+AT) высокоаффинного и натрийнезависимого транспорта цистина, нейтральных и ди- базовых аминокислот и реабсорбции цистина в почечных канальцах [37]. Около 100 SNP ассоциированы с неполной рецессивной формой цистинурии (типы II и III) [29, 35]. У пациентов с цистинурией «не типа I» наиболее частые SNP: gly105 to arg (G105R), val170 to met (V170M), ala182 to thr (A182T) и arg333 to trp (R333W), при этом SNP G105R, V170M и R333W связаны с более тяжелым мочевым фенотипом у гетерозигот [28]. Ливийские евреи гомозиготны по V170M, у североамериканских, итальянских и испанских пациентов выявлены G105R, A182T, G195R, G295R, 520insT и 596delTG [37]. Большинство пациентов унаследовали цистинурию III типа от обоих родителей [38]. SNP 799insA присутствовала у типа II и типа III [39].

По-видимому, цистинурия – дигенетическое заболевание смешанного типа, что поддерживает гипотезу о частичной генетической комплементации [37, 38, 40-42], а SNP SLC3A1 являются рецессивными, тогда как SNP SLC7A9 – неполно рецессивными. Отсутствие мутаций у пациентов с цистинурией указывает на участие других, еще не идентифицированных генов.

Уратные камни

Уратные камни при МКБ образуются из кислых натриевых и калиевых солей мочевой кислоты в процессе обмена веществ на фоне метаболических нарушений, снижения уровня метаболитов уратов в почках и онкопатологии. Соли мочевой кислоты откладываются в почках, мочевом пузыре в виде камней или в виде подагрических отложений [43]. Ключевые гены, ассоциированные с формированием гиперурикемии, кодируют почечные и кишечные транспортеры уратов и их регуляторы или связаны с метаболизмом глюкозы и липидов, функциями печени, где образуется мочевая кислота. Выявлены генетические детерминанты: гены транспорта уратов – SLC2A9, ABCG2 с широко распространенными SNP, приводящими к крупным эффектам, и SLC22A12 с множеством редких или низкочастотных SNP среди европейцев и японцев [44].

Метаанализ данных 20 популяционных исследований также выявил гены, ассоциированные со снижением функции почек по показателям сывороточного креатинина и цистатина: LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 и SLC7A9, и гены, ассоциированные с выработкой и секрецией креатинина: CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 и BCAS3 [45, 46]. Ведется поиск ассоциаций SNP этих генов с гиперурикемией.

Устойчивая ассоциации 7 локусов гена IGF1R и с гиперурикемией, и с подагрой обнаружена у европейцев и гена HLF у полинезийцев. Ассоциация локусов генов PDZK1 и MAF только с гиперурикемией обнаружена у полинезийцев. Несогласованность генетических предикторов подагры и гиперурикемии отмечена также у генов, ассоциированных с уровнем уратов: GCKR, INHBC, SLC22A11, SLC16A9, что в целом отражает наличие особенностей в этиологии гиперурикемии и подагры [46, 47].

ВЫВОДЫ

Проведенный нами анализ показал, что роль генетических факторов в формировании конкрементов при МКБ разного химического состава не одинакова. Так, оксалатный кальциевый уролитиаз – многофакторное заболевание. Его формирование связано с гиперкальциурией и ее генами-детерминантами и SNP: CALCR (rs1801197: «1377C>T» у японцев; «1340T>C» в Индии и «A>G» в России; rs1042138 (C>T) в Корее, Иране, но не в Индии), CaSR (rs6776158 (A>G) промотора 1 в Италии и Китае), Klotho (rs1207568A>G в Индии, у китайцев, корейцев и японцев, но не у уйгуров Синьцзяна; rs3752472T> С у уйгуров и в Восточном Китае и rs650439 у уйгуров), OPN (SPP1 rs2853744G>T у народов Южной Азии) и VDR (ApaI (rs7975232) и TaqI (rs731236) у восточных азиатов и европеоидов). Представленные SNP при кальциево-оксалатном уролитиазе чаще наследуются по аутосомно-рецессивному типу и локализованы в кодирующей или промоторной областях гена. При этом проявление заболевания зависит от принадлежности к этнической группе.

Цистинурия – наследственное нарушение транспорта цистина и дибазовых аминокислот, за которое отвечает целый ряд SNP двух генов: SLC3A1 с аутосомно-рецессивным наследованием (цистинурия типа А, или цистинурию I типа) и SLC7A9 с неполным рецессивным наследованием (цистинурия типа В, или цистинурия «не типа I», типы II и III). При этом генетическая гетерогенность цистинурии по SNP может быть разной в разных популяциях в зависимости от степени панмиксии. Наличие у пациентов смешанного типа АВ (SNP в обоих генах) предполагает, что цистинурия может быть и дигенетическим заболеванием. Отсутствие мутаций у пациентов с цистонурией указывает на участие других, еще не идентифицированных генов.

Формирование гиперурикемии идет в основном по типу мультифакторного заболевания, как с участием множества редких или низкочастотных SNP гена SLC22A12, так и при рецессивном наследовании аллелей с широко распространенными SNP генов транспорта уратов, приводящих к крупным эффектам: SLC2A9, ABCG2. Полученные обобщения позволяют персонифицированно подходить к лечению и профилактике кальциевых оксалатных, цистиновых и уратных конкрементов при МКБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Romero V, Akpinar H, Assimos DG. Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol 2010;12:e86-e96.
2. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Анохин Н.В., Гаджиев Н.К., Малхасян В.А., и соавт. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации с 2005 по 2020 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2022;15(2):10-7. [Kaprin A.D., Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Gadzhiev N.K., Malhasyan V.A., et al. Incidence of urolithiasis in the Russian Federation from 2005 to 2020. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2022;15(2):10-17. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2022-15-2-10-17.
3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., М.Ю. Просянников, С.А. Голованов, А.В. Казаченко, и соавт. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации. Экспериментальная и клиническая урология 2018;(4):4-14. [Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Komarova V.A., M.Yu. Prosyannikov, S.A. Golovanov, A.V. Kazachenko, et al. Urolithiasis in the Russian Federation. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology (In Russian)].
4. Baowaidan F, Zugail AS, Lyoubi Y, Culty T, Lebdai S, Brassart E, Bigot P. Incidence and risk factors for urolithiasis recurrence after endourological management of kidney stones: A retrospective single-centre study. Prog Urol 2022;32(8-9):601-7. https://doi.org/10.1016/j.purol.2022.02.010.
5. Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, et al. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers 2016;25(2):16008. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.8.
6. Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Газимиев М.А., Саенко В.С., Сорокин Н.И. Мочекаменная болезнь. Современные методы диагностики и лечения. ГЭОТАР-Медиа 2010:38-42. [Alyaev YU.G., Rudenko V.I., Gazimiev M.A., Saenko V.S., Sorokin N.I. Urolithiasis. Modern methods of diagnosis and treatment. GEOTAR-Media 2010:38-42. (In Russian)].
7. Evan AP. Physiopathology and etiology of stone formation in the kidney and the urinary tract. Pediatr Nephrol 2010;25:831-41. https://doi.org/10.1007/s00467-009-1116-y.
8. Monico CG, Milliner DS. Genetic determinants of urolithiasis. Nat Rev Nephrol 2011;8(3):151-62. https://doi.org/10.1038/nrneph.2011.211.
9. Litvinova MM, Khafizov K, Korchagin VI, Speranskaya AS, Asanov AY, Matsvay AD, et al. Association of CASR, CALCR, and ORAI1 Genes Polymorphisms With the Calcium Urolithiasis Development in Russian Population. Front Genet 2021;12:621049. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.621049.
10. Qin J, Cai Z, Xing J, Duan B, Bai P. Association between calcitonin receptor gene polymorphisms and calcium stone urolithiasis: A meta-analysis. Int Braz J Urol 2019;45(5):901-9. https://doi.org/10.1590/s1677-5538.ibju.2019.0061.
11. Nakamura M, Zhang ZQ, Shan L, Hisa T, Sasaki M, Tsukino R, et al. Allelic variants of human calcitonin receptor in the Japanese population. Hum Genet 1996;99:38-41. https://doi.org/10.1007/s004390050307.
12. Chen WC, Wu HC, Lu HF, Chen HY, Tsai FJ. Calcitonin receptor gene polymorphism: a possible genetic marker for patients with calcium oxalate stones. Eur Urol 2001;39:716-9. https://doi.org/10.1159/000052532.
13. Mitra P, Guha M, Ghosh S, Mukherjee S, Bankura B, Pal DK, et al. Association of calcitonin receptor gene (CALCR) polymorphism with kidney stone disease in the population of West Bengal, India. Gene 2017;622:23-8. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.04.033.
14. Lee H-J, Kim S-Y, Kim GS, Hwang J-Y, Kim Y-J, Jeong B, et al. Fracture, bone mineral density, and the effects of calcitonin receptor gene in postmenopausal Koreans. Osteoporos Int 2010;21:1351-60. https://doi.org/10.1007/s00198-009-1106-8.
15. Shakhssalim N, Basiri A, Houshmand M, Pakmanesh H, Golestan B, Azadvari M, et al. Genetic polymorphisms in calcitonin receptor gene and risk for recurrent kidney calcium stone disease. Urol Int 2014;92:356-62. https://doi.org/10.1159/000353348.
16. Vezzoli G, Terranegra A, Aloia A, Arcidiacono T, Milanesi L, Mosca E, et al. Decreased transcriptional activity of calcium-sensing receptor gene promoter 1 is associated with calcium nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(9):3839-47. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1834.
17. Zhou H, Huang H, You Z, Shadhu K, Ramlagun D, Qiang C, et al. Genetic polymorphism (rs6776158) in CaSR gene is associated with risk of nephrolithiasis in Chinese population. Medicine (Baltimore) 2018;97(45):e13037. https://doi.org/10.1097/md.0000000000013037.
18. Lanka P, Devana SK, Singh SK, Sapehia D, Kaur J. Klotho gene polymorphism in renal stone formers from Northwestern India. Urolithiasis 2021;49(3):195-9. https://doi.org/10.1007/s00240-020-01226-2.
19. Zhu Z, Xia W, Cui Y, Zeng F, Li Y, Yang Z, Hequn C. Klotho gene polymorphisms are associated with healthy aging and longevity: Evidence from a meta-analysis. Mech Ageing Dev 2019;178:33-40. https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.12.003.
20. Ali A, Tursun H, Talat A, Abla A, Muhtar E, Zhang T, Mahmut M. Association Study of Klotho Gene Polymorphism With Calcium Oxalate Stones in The Uyghur Population of Xinjiang, China. Urol J 2017;14(1):2939-43.
21. Xu C, Song RJ, Yang J, Jiang B, Wang XL, Wu W, Zhang W. Klotho gene polymorphism of rs3752472 is associated with the risk of urinary calculi in the population of Han nationality in Eastern China. Gene 2013;526(2):494-7. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.06.001.
22. Amar A, Afzal A, Hameed A, Ahmad M, Khan AR, Najma H, et al. Osteopontin promoter polymorphisms and risk of urolithiasis: a candidate gene association and meta-analysis study. BMC Med Genet 2020;21(1):172. https://doi.org/10.1186/s12881-020-01101-2.
23. Chen G, Hu C, Song Y, Xiu M, Liang W, Ou N, et al. Relationship Between the ApaI (rs7975232), BsmI (rs1544410), FokI (rs2228570), and TaqI (rs731236) Variants in the Vitamin D Receptor Gene and Urolithiasis Susceptibility: An Updated Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Front Genet 2020;11:234. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00234.
24. Imani D, Razi B, Khosrojerd A, Motallebnezhad M, Rezaei R, Aslani S. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to urolithiasis: a meta-regression and meta-analysis. BMC Nephrol 2020;21:263. https://doi.org/10.1186/s12882-020-01919-1.
25. Katritch V, Cherezov V, Stevens RC. Structure-Function of the G Protein-Coupled Receptor Superfamily. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012;53(1):531-56. https://doi.org/10.1146/annurevpharmtox-032112-135923.
26. Kurosu H, Ogawa Y, Miyoshi M, Yamamoto M, Nandi A, Rosenblatt KP, et al. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J Biol Chem 2006;281(10):6120-3. https://doi.org/10.1074/jbc.c500457200.
27. Guidi N, Sacma M, Ständker L, Soller K, Marka G, Eiwen K, et al. Osteopontin attenuates aging‐associated phenotypes of hematopoietic stem cells. EMBO j 2017;36(7):840-53. https://doi.org/10.15252/embj.201694969.
28. Heaney RP. The Vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;97(1-2):13-9. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.06.020.
29. Gasparini P, Calonge MJ, Bisceglia L, Purroy J, Dianzani I, Notarangelo A, et al. Molecular genetics of cystinuria: identification of four new mutations and seven polymorphisms, and evidence for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 1995;57:781-8.
30. Pras E, Arber N, Aksentijevich I, Katz G, Schapiro JM, Prosen L, et al. Localization of a gene causing cystinuria to chromosome 2p. Nat Genet 1994;6:415-9. https://doi.org/10.1038/ng0494-415.
31. Rosenberg LE, Downing SE, Durant JL, Segal S. Cystinuria: biochemical evidence for three genetically distinct diseases. J Clin Invest 1966;45:365-71. https://doi.org/10.1172/jci105351.
32. Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, Beccia E, Ricci-Barbini V, de Sanctis L, et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol 2002;13:2547-53. https://doi.org/10.1097/01.asn.0000029586.17680.e5.
33. Font M, Feliubadalo L, Estivill X, Nunes V, Golomb E, Kreiss Y, et al. Functional analysis of mutations in SLC7A9, and genotype-phenotype correlation in non-Type I cystinuria. Hum Molec Genet 2001;10:305-16. https://doi.org/10.1093/hmg/10.4.305.
34. Endsley JK, Phillips JA, Hruska KA, Denneberg T, Carlson J, George AL. Genomic organization of a human cystine transporter gene (SLC3A1) and identification of novel mutations causing cystinuria. Kidney Int 1997;51(6):1893-9. https://doi.org/10.1038/ki.1997.258.
35. Goodyer P, Boutros M, Rozen R. The molecular basis of cystinuria: an update. Exp Nephrol 2000;8:123-7. https://doi.org/10.1159/000020659.
36. Calonge MJ, Gasparini P, Chillarón J, Chillón M, Gallucci M, Rousaud F, et al. Cystinuria caused by mutations in rBAT, a gene involved in the transport of cystine. Nat Genet 1994;6:420-5. https://doi.org/10.1038/ng0494-420.
37. Feliubadaló L, Font M, Purroy J, Rousaud F, Estivill X, Nunes V, et al. Non-type I cystinuria caused by mutations in SLC7A9, encoding a subunit (bo,+AT) of rBAT. Nat Genet 1999;23(1):52-7. https://doi.org/10.1038/12652.
38. Goodyer PR, Clow C, Reade T, Girardin C. Prospective analysis and classification of patients with cystinuria identified in a newborn screening program. J Pediat 1993;122:568-72. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(05)83537-1.
39. Leclerc D, Boutros M, Suh D, Wu Q, Palacin M, Ellis JR, et al. SLC7A9 mutations in all three cystinuria subtypes. Kidney Int 2002;62:1550-9. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00602.x.
40. Harnevik L, Fjellstedt E, Molbaek A, Denneberg T, Soderkvist P. Mutation analysis of SLC7A9 in cystinuria patients in Sweden. Genet Test 2003;7:13-20. https://doi.org/10.1089/109065703321560886.
41. Font-Llitjos M, Jimenez-Vidal M, Bisceglia L, Di Perna M, de Sanctis, L, Rousaud F, et al. New insights into cystinuria: 40 new mutations, genotype-phenotype correlation, and digenic inheritance causing partial phenotype. J Med Genet 2005;42:58-68. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.022244.
42. Barbosa M, Lopes A, Mota C, Martins E, Oliveira J, Alves S, et al. Clinical, biochemical and molecular characterization of cystinuria in a cohort of 12 patients. Clin Genet 2012;81:47-55. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01638.x.
43. Terkeltaub R. Gout. Novel therapies for treatment of gout and hyperuricemia. Arthritis Res Ther 2009;11(4):236. https://doi.org/10.1186/ar2738.
44. Vargas-Morales JM, Guevara-Cruz M, Aradillas-García C, G Noriega L, Tovar A, Alegría-Torres JA. Polymorphisms of the genes ABCG2, SLC22A12 and XDH and their relation with hyperuricemia and hypercholesterolemia in Mexican young adults. F1000Res 2021;10:217. https://doi.org/10.12688/f1000research.46399.2.
45. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA, Fuchsberger C, Olden M, Glazer NL, et al. New loci associated with kidney function and chronic kidney disease. Nat Genet 2010;42(5):376-84. https://doi.org/10.1038/ng.568. https://doi.org/10.1038/ng.568.
46. Phipps-Green AJ, Merriman ME, Topless R, Altaf S, Montgomery GW, Franklin C, et al. . Twenty-eight loci that influence serum urate levels: Analysis of association with gout. Ann Rheum 2016;75:124-30. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205877.
47. Tin A, Marten J, Halperin Kuhns VL, Li Y, Wuttke M, Kirsten H, et al. Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels. Nat Genet 2019;51(10):1459-74. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0504-x.