Роль противовоспалительной терапии в лечении острого и хронического простатита. Особенности инновационной молекулы кетопрофена. Обзор литературы

Простатит является наиболее распространенным урологическим заболеванием у взрослых мужчин моложе 50 лет и третьим по частоте урологическим диагнозом у мужчин старше 50 лет [1]. Согласно статистическим данным каждый второй мужчина испытывает хотя бы раз симптомы, характерные для простатита в течение жизни [1-3]. Распространенность хронического простатита в мире колеблется от 2,2% до 9,7% [4]. В США хронический простатит является причиной около 8% всех визитов к урологу и 1% всех посещений врача общей практики [5]. Около 5%-12% бесплодных мужчин имеют в анамнезе воспаление мочеполовых органов, включая и предстательную железу (ПЖ) [1]. 

Мы проанализировали научные данные, доступные в профессиональных источниках, в отношении болевого синдрома, ассоциированного с неонкологическим поражением ПЖ, и методов его устранения. Большая часть пациентов с установленным диагнозом простатита относятся к категории IIIa и IIIb (согласно классификации Американского Национального Института Здравоохранения (NIH USA). Как правило, у таких мужчин не удается выявить патогенные микроорганизмы в секрете ПЖ, а преобладающей жалобой является болевые ощущения в промежности, над лоном, в паху, в пояснично-крестцовой области, без четкой локализации, продолжающиеся более 3 месяцев, что может быть расценено как синдром хронической тазовой боли (СХТБ).

По данным китайских исследователей синдром хронической тазовой боли при хроническом простатите составляет около 90-95% [6]. Интенсивность и характер боли зависят от многих факторов: возраст, особенности заболевания, индивидуальный болевой порог чувствительности [7]. Болевой синдром, продолжающийся длительное время, нарушения мочеиспускания и сексуальной жизни способствуют возникновению «порочного круга», серьезно влияющего на качество жизни пациента.

При простатитах, как остром, так и хроническом, патогенез боли носит двойной характер:

• ноцицептивные боли;
• нейрогенные боли.

Ноцицептивные болевые ощущения появляются, как правило, при воспалении, локальной ишемии. При воспалении происходит активация клеточного и гуморального иммунитета с высвобождением биологически активных веществ, арахидоновой кислоты, циклоксигеназы (ЦОГ), отвечающей за выработку простагландинов и тромбоксана, лейкотриенов, которые вызывают раздражение болевых рецепторов, формируют и поддерживают болевые ощущения [7]. Стимуляция болевых рецепторов приводит к высвобождению безмиелиновыми нервными волокнами нейропептидов (нейрогенный характер боли). L.J. Miller и соавт. обнаружили существование биомаркеров, коррелирующих с уровнем боли при хроническом простатите и синдроме хронической тазовой боли.

Было установлено, что нейротрофин – белок, входящий в группу факторов роста нервов, – играет основополагающую роль медиатора боли и усилителя нейрогенного воспаления. У мужчин с длительно существующим хроническим простатитом в анамнезе в 5 раз чаще выявляются неврологические заболевания (например, мигрень, болезнь позвоночного диска и т.д.) и такие симптомы, как онемение или покалывание в конечностях [8]. Существуют определенные стандарты лечения хронического простатита с использованием препаратов первой линии (таких, как антибиотики, альфа-блокаторы). Однако многие пациенты отмечают сохранение болевого синдрома длительное время даже после окончания лечения [6]. Поэтому в связи с широкой распространенностью заболеваний ПЖ поиск альтернативных методов лечения является актуальным направлением в медицине.

Так как именно боль доставляет больше всего страданий мужчинам с заболеваниями ПЖ, доводящая пациента до депрессии, сексуальной дисфункции, снижения самооценки и общего качества жизни, то обезболивающие препараты входят в стандарты лечения большинства категорий простатитов: и острого, и хронического бактериального, и синдрома хронической тазовой боли. Для купирования болевого синдрома при простате наиболее широко используется фармакологическая группа препаратов – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые обладают и анальгезирующим, и противовоспалительным свойствами [7].

Наиболее известными НПВС, применяемыми в урологической практике, являются кетопрофен, ибупрофен, диклофенак. Основное фармакологическое действие препаратов этой группы является неселективное ингибирование ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, за счет чего достигается периферический обезболивающий эффект [5]. НПВП назначаются длительно с предпочтением ректальных форм, снижая тем самым вероятность неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме [5]. Результаты мета-анализа T. Anothaisintawee и соавт. показали, что использование НПВС эффективно на 80% в лечении хронического простатита и купировании синдрома хронической тазовой боли по сравнению с плацебо (относительный риск: 1,8; 95% Ди 1,2–2,6) [10].

V. Magri и соавт. зафиксировали, что применение альфа-блокаторов в сочетании с НПВС у больных хроническим простатитом и синдромом хронической тазовой боли приводило к уменьшению болевых ощущений и улучшению качества жизни [11]. Авторы утверждают: «Несмотря на то, что каждый из этих препаратов имеет определенные побочные эффекты, а длительное применение НПВС ограничено профилем побочных эффектов, мультимодальный терапевтический режим терапии хронического простатита является наиболее рациональным, чем использование препаратов по отдельности» [11]. Китайские исследователи отметили снижение боли, улучшение качества мочеиспускания и жизни при использовании ибупрофена в течении 6 недель у пациентов с хроническим простатитом [12].

Заслуживает внимание исследование A. Del Rosso и соавт. [13], целью которого было определение возможности сочетания НПВС с антибактериальной терапией для нормализации уровня простатспецифического антигена (ПСА) при отрицательных биопсиях ПЖ. Авторы обследовали мужчин (n=31) с показателями ПСА 4-10 нг/мл. После выполненной биопсии железы больные получали 1000 мг ципрофлоксацина ежедневно в течение 15 дней в сочетании со 100 мг кетопрофена, вводимого ректально. Определение ПСА повторяли через две недели после лечения. У 19 пациентов (61%) отмечалось стойкое снижение уровня ПСА после терапии. Значения ПСА в пределах нормы было у 5 пациентов (16%). Исследователи сделали выводы, что повышенные значения ПСА можно расценить как обусловленные хроническими воспалительными процессами в ПЖ.

Сочетание терапии кетопрофеном и антимикробными препаратами позволяет не только купировать воспаление и болевой синдром, но и, вследствие этого нормализовать ПСА и избежать ненужных биопсий у пациентов с ПСА «серой зоны» [13]. Несмотря на достаточно высокую результативность НПВС в лечении хронического простатита, препараты этой фармакологической группы не лишены побочных эффектов (диспепсические расстройства, поражение слизистой желудка, снижение агрегации тромбоцитов и т.д.). Поэтому в мировой медицине не прекращается поиск не только эффективных, но и и безопасных препаратов для устранения болевого синдрома, в том числе при заболеваниях ПЖ. Проанализировав различные НПВС, представленные в России, мы заинтересовались препаратом под торговым наименованием «ОКИ».

Он представляет собой кетопрофена лизиновую соль и выпускается в виде гранул для приготовления раствора для приема внутрь и в виде ректальных суппозиториев, сожержащих160 мг кетопрофена. Комбинация кетопрофена с лизиновой солью значительно усиливает фармакокинетические свойства препарата с сохранением его хорошей переносимости. «ОКИ» – лизиновая соль кетопрофена характеризуется противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающим свойствами, быстрым началом действия и хорошей переносимостью [14]. «ОКИ» уменьшает боль за счёт мощного противовоспалительного эффекта, что является его общим свойством с другими НПВС, и связано с ингибированием циклооксигеназы и частично липоксигеназы (рис. 1).

​
​Рис. 1. Механизм действия «ОКИ» - Кетопрофен лизиновая соль
Fig. 1. The mechanism of action of «OKI» - Ketoprofen lysine salt

Сочетание кетопрофена с аминокислотой лизином привело к улучшению фармакокинетических свойств молекулы (табл. 1) [14], благодаря чему у «ОКИ» наблюдается двойной механизм обезболивающего эффекта:

• периферический (блокирование высвобождения медиаторов воспаления);
• центральный (уменьшение афферентной сигнализации в рецепторах, сообщающих о боли в ЦНС и снижение центральной чувствительности).

Таблица 1. Механизм действия «ОКИ» – кетопрофена лизиновой соли [14]
​Table 1. The mechanism of action of «OKI» – ketoprofen lysine salt
​​

Содержание лизиновой соли в «ОКИ» улучшает растворимость кетопрофена в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), что облегчает транспорт вещества через слизистую в кровоток, тем самым обеспечивая высокие концентрации активного вещества в очаге воспаления и быстроту наступления эффекта почти в 4 раза, в сравнении с обычным кетопрофеном. По данным L. Brandolini и соавт. содержание молекулы L-лизина в кетопрофене оказывает гастропротекторное действие из-за его специфической способности регулировать гастропротекторные белки и противодействовать вызванному НПВС окислительному стрессу [14]. Благодаря быстрой абсорбции из ЖКТ, «ОКИ» обладает высоким профилем безопасности по сравнению с другими НПВС производных пропионовой и фенилуксусной кислоты.

Поэтому «ОКИ» возможно использовать как перорально, так и ректально более длительные сроки. Результаты исследования G. Carlucci и соавт. демонстрирует высокую физико-химическую совместимость между кетопрофен лизиновой солью и рядом лекарственных веществ: спазмолитики, витамины, стероидные противовоспалительные, местные анестетики [15]. Все это делает возможным применение «ОКИ» одновременно с несколькими фармакологическими группами препаратов в лечении заболеваний предстательной железы. Кетопрофен лизиновая соль уже широко используется с целью купирования боли в различных отраслях медицины [16,17]. G. Cossellu и соавт. провели сравнение влияние кетопрофена лизиновой соли и парацетамола/ацетаминофена на восприятие боли при стоматологических вмешательствах (n=151) [18].

Уровень болевых ощущений авторы регистрировали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Результаты этого исследования показали, что на фоне использования кетопрофена лизиновой соли пациенты отмечали достоверно меньшую боль в течение всего периода лечения по сравнению с другим препаратом (р < 0,05) [18]. В другом исследовании оценивалась эффективность однократного применения парацетамола (12 мг/кг), кетопрофена лизиновой соли (сашет 40 мг) по сравнению с плацебо в купировании острого болевого синдрома у детей в возрасте 6-12 лет (n=97) [19]. Через 1 час после приема кетопрофена лизиновой соли субъективно аналгезирующий эффект отметили 55% пациентов, после использования парацетамола снижение боли было у 44% человек, на фоне плацебо – 22% (p= 0,0156).

По наблюдениям родителей этих детей хорошее самочувствие через 1 час наблюдалось после приема кетопрофена лизиновой соли у 61% человек, после применения парацетамола – у 59% человек, на фоне плацебо – 25% (p= 0,0016). Таким образом, наблюдение зарубежных авторов демонстрирует успешное, безопасное и эффективное использование кетопрофена в соединении с лизиновой солью в снижении болевого синдрома [19]. Доказана высокая эффективность кетопрофена лизиновой соли в лечении заболеваний опорно-двигательной системы по сравнению с другими НПВС (диклофеннак и ибупрофен) [20]. Результаты мультицентрового двойного слепого исследования (n=165) показали, что через 7 дней использования НПВС отмечалось снижение боли в два раза у 78% пациентов принимавших кетопрофен лизиновую соль (50мг/сут 3 раза) против 58% больных использовавших ибупрофен (p<0,05) (рис. 1) [20].

Особенно высокий анальгетический эффект достигается при парэнтеральном применении кетопрофена лизиновой соли. Было зарегистрировано полное исчезновение боли через 15 минут при введении внутримышечно 100 мг кетопрофена лизиновой соли у 92% пациентов по сравнению с 84% людьми, которые использовали диклофенак (75 мг внутримышечно) (p<0,001) [20]. Другие авторы также отмечают улучшение качества жизни, стойкое снижение интенсивности боли и выраженности вертебрального синдрома на фоне использования Кетопрофена лизиновой соли. На основании своих наблюдений исследователи рекомендуют длительно (не менее двух недель) использовать Кетопрофен лизиновую соль для лечения неспецифических болей в пояснице [21]. Наблюдение российских ученых демонстрирует успешное длительное использование кетопрофена лизиновой соли в купировании болевого синдрома [22].

В исследование были включены 3349 больных с заболеваниями или травмами органов опорно-двигательного аппарата (преимущественно дорсопатией и остеоартрозом) [22]. По данным А.Е. Каратаева и соавт. лекарственную форму кетопрофена лизиновой соли возможно длительно использовать из-за его безопасности и высокой эффективности, особенно у пациентов с хроническим болевым синдромом [22]. Аналогичные результаты были получены итальянскими исследователями в сравнении использования кетопрофена с диклофенаком и ибупрофеном в лечении острой и хронической боли, как ревматического, так и травматического происхождения [23]. Таким образом, «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль имеет дополнительные преимущества перед кетопрофеновой кислотой и другими НПВС, обладая более благоприятным фармакокинетическим профилем и повышенной безопасностью, благодаря высокой абсорбции и хорошей желудочной переносимости.

«ОКИ» возможно использовать в лечении всех категорий простатитов, так как препарат воздействует на основные звенья патогенеза этого заболевания. Появление новых модифицированных препаратов, таких как – «ОКИ» существенно расширяет возможности лечения заболеваний ПЖ.

ВЫВОДЫ

1. «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль является инновационным препаратом НПВС зарегистрированным в 2010 г.
2. «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль является наиболее эффективным среди НПВС производных пропионовой кислоты.
3. Благодаря улучшенной формуле, «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль является безопасным для желудочно-кишечного тракта, поэтому при необходимости назначения длительной терапии НПВС «ОКИ» представляется наиболее перспективным,
4. За счет выраженного аналгезирующего и противовоспалительного эффекта «ОКИ» возможно использовать как самостоятельный препарат, так и в сочетании с препаратами других фармакологических групп в мультимодальной терапии хронического и острого простатита, а также синдрома хронической тазовой боли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Paulis G. Inflammatory mechanisms and oxidative stress in prostatitis: the possible role of antioxidant therapy. Res Rep Urol 2018;17(10):75-87. doi: 10.2147/RRU.S170400.
2. Дендеберов Е.С., Логвинов Л.А., Виноградов И.В., Кумачев К.В. Тактика выбора схемы терапии бактериального простатита. Русский медицинский журнал 2011;19(32):2071-2074. [Dendeberov E.S., Logvinov L.A., Vinogradov I.V., KumachevK.V.The tactics of choosing a regimen forthe treatment of bacterial prostatitis. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2011; 19 (32): 2071-2074. (In Russian)].
3. Кульченко Н.Г., Яценко Е.В. Фитотерапия при воспалительных заболеваниях предстательной железы. Исследования и практика в медицине 2019;(3):87-97. doi: 10.17709/2409-2231-2019-6-3-8 . [Kulchenko N.G., Yatsenko E.V.P hytotherapy forinflammatory diseases of the prostate. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research and practice in medicine 2019;(3):87-97. (In Russian)]
4. Vermassen T, Van Praet C, Poelaert F, Lumen N, Decaestecker K, Hoebeke P, et al. Diagnostic accuracy of urinary prostate protein glycosylation profiling in prostatitis diagnosis. Biochemia Medica 2015; 25(3): 439–449.
5. Suskind AM, Berry SH, Ewing BA, Elliott MN, Suttorp MJ, Clemens JQ. The prevalence and overlap of interstitial cystitis/bladder pain syndrome and chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome in men:results of the RAND InterstitialCystitis Epidemiology Male Study. J Urol 2013;189(1):141-5. doi: 10.1016/j.juro.2012.08.088
6. Hu M, Wazir J, Ullah R, Wang W, Cui X, Tang M, et al. Phytotherapy and physical therapy in the management of chronic prostatitis-chronic pelvic pain syndrome. Int Urol Nephrol 2019;51(7):1081-1088. doi: 10.1007/s11255-019-02161-x.
7. Tripp DA, Nickel JC, Shoskes D, Koljuskov A. A 2-year follow-up of quality of life, pain, and psychosocial factors in patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and their spouses. World J Urol 2013;31(4):733–9. doi: 10.1007/s00345-013-1067-6
8. Miller LJ, Fischer KA, Goralnick SJ, Litt M, Burleson JA, Albertsen P, et al. Nerve growth factor and chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 2002;59(4):603–608. doi: 10.1016/s0090-4295(01)01597-7
9. Pontari MA, Krieger JN, Litwin MS, White PC, Anderson RU, McNaughton-Collins M, et al. Pregabalin for the treatment of men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2010;170:1586–1593. doi:10.1001/archinternmed.2010.328.
10. Anothaisintawee T, Attia J, Nickel JC, Thammakraisorn S, Numthavaj P, McEvoy M, et al. A. Management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a systematic review and network meta‐analysis. JAMA 2011;305(1):78-86. doi: 10.1001/jama.2010.1913.
11. Magri V, Boltri M, Cai T, Colombo R, Cuzzocrea S, De Visschere P, et al. Multidisciplinary approach to prostatitis. Arch Ital Urol Androl 2019;90(4):227-248. doi: 10.4081/aiua.2018.4.227.
12. Lee CB, Ha US, Lee SJ, Kim SW, Cho YH. Preliminary experience with a terpene mixture versusibuprofen fortreatment of category III chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. World J Urol 2006; 24(1):55–60. doi: 10.1007/s00345-005-0039-x
13. Del Rosso A, Saldutto P, Di Pierro ED, Masciovecchio S, Galatioto GP, Vicentini C. Impacts of antibiotic and anti-inflammatory therapy on serum prostate specific antigen in asymptomatic men: our experience. Urologia 2012;79(Suppl 19):37-40. doi: 10.5301/RU.2012.9364.
14. Brandolini L, d'Angelo M,AntonosanteA, Villa S,Cristiano L,Castelli V, и соавт. Differential protein modulation by ketoprofen and ibuprofen underlines different cellularresponse by gastric epithelium. J Cell Physiol 2018;233(3):2304-2312. doi: 10.1002/jcp.26102.
15. Carlucci G, Gentile MM, Bartolini S, Anacardio R. Physicochemical compatibility between ketoprofen lysine salt injections(OKi Fiale, PG060) and pharmaceutical products frequently used for combined therapy. Boll Chim Farm 2004;143(1):15-9.
16. Трубецкая Е.А., БойкоА.Н., ХозоваА.А., Камчатнов П.Р. , Петров С.В., Отческая О.В., ГанджулА П.А. Эффективность лизиновой соли кетопрофена (артрозилен) в лечении неспецифических вертеброгенных болевых синдромов в амбулаторных условиях. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2013;113(1):53-5. [Trubetskaia E.A., Boiko A.N., Khozova A., Kamchatnov P.R., Petrov S.V., Otcheskaia O.V., Gandzhula P.A. Efficacy of ketoprofen lysine salt (artrosilene) in the treatment of nonspecific vertebrogenic pain syndromes in outpatients. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S. Korsakova = Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov 2013;113(1):53-5.
17. Дурново Е.А., Шашурина С.В., Беспалова Н.А., Хомутинникова Н.Е., Глявина И.А., Марочкина М.С., ЯрцеваА.В. Клиническая оценка влияния лизиновой соли кетопрофена на интенсивность болевого синдрома при оперативных вмешательствах в полости рта. Стоматология 2013;92(1):59-62. [Durnovo E.A., Shashurina S.V., Bespalova N.A., Khomutinnikova N.E., Gliavina I.A., Marochkina M.S., Iartseva A.V. The clinical estimation of ketoprofen lysine salt effect on the intensitivity of acute pain syndrome in the oral cavity during surgical procedures and postoperative period. Stomatologiia = Stomatology 2013;92(1):59-62.
18. Cossellu G, Lanteri V, Lione R, Ugolini A, Gaffuri F, Cozza P, и соавт. Efficacy of ketoprofen lysine salt and paracetamol/acetaminophen to reduce pain during rapid maxillary expansion: A randomized controlled clinical trial. Int J Paediatr Dent 2019;29(1):58-65. doi: 10.1111/ipd.12428.
19. Ruperto N,Carozzino L,Jamone R, Freschi F, Picollo G, Zera M, et al.Arandomized, double-blind, placebo-controlled trial of paracetamol and ketoprofren lysine salt for pain control in childrenwith pharyngotonsillitis cared by family pediatricians. Ital J Pediatr 2011;37:48. doi: 10.1186/1824-7288-37-48.
20. Сарци-Путтини П., Аецени Ф., Ланата Л., Баньяско М., Коломбо М., Фишео Ф., Д’Импорцано М. Боль и кетопрофен:какова его роль в клинической практике? Русский медицинский журнал 2012; 5: 259-264. [Sartsi-Puttini P., Aeceni F., Lanata L., Bagnasco M., Colombo M., Fisheo F., D’Importano M. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2012; 5: 259-264. (In Russian)].
21. Alekseev V.V., Alekseev A.B., Goldzon G.D. Неспецифическая боль в нижней части спины: от симптоматического лечения к патогенетическому. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2014;114(2):51-5.[Alekseev V.V.,Alekseev A.V., Goldzon G.D. Nonspecific low-back pain: from symptomatic treatment to pathogenesis-based treatment. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S. Korsakova = Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov 2014;114(2):51-5. (In Russian)].
22. Каратеев А.Е., Журавлева М.В., Алексеев В.В., Денисов Л.Н., Цапина Т.Н. Эффективность комбинации лекарственных форм кетопрофена лизиновой соли (АРТРОЗИЛЕН®) у пациентов с мышечно-скелетной болью в клинической практике. Исследование КУЛОН (кетопрофен: удовлетворенность лечением и оценка нежелательных явлений). Клиническая фармакология и терапия. 2013;22(4): 23-30. [Karateev A.E., Zhuravleva M.V., Alekseev V.V., Denisov L.N., Tsapina T.N. The effectiveness of the combination of dosage forms of ketoprofen lysine salt (ARTROZYLEN®) in patients with musculoskeletal pain in clinical practice. CULON study (ketoprofen: satisfaction with treatment and evaluation of adverse events). Klinicheskaya farmakologiya i terapiya=Clinical pharmacology and therapy 2013;22(4): 23-30 (In Russian)]
23. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L, Bagnasco M, Colombo M, Fischer F, et al. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Reumatismo 2010; 62(3):172-188.