ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время ученым известно, что COVID-19 не ограничивается поражением только верхних дыхательных путей, в отдаленном периоде были выявлены случаи осложнения со стороны сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и репродуктивной систем. Были предприняты попытки изучения патогенетических механизмов влияния COVID-19 на копулятивную активность, риски поражения яичек и сперматозоидов, а также передачи вируса половым путем и инфицирования плода. И хотя мнение о наличии вируса SARS-CoV-2 в яичках остается спорным, имеются исследования, в которых сообщается о повреждении яичек и нарушении регуляции половых гормонов, связанных с COVID-19 [1].

Имеются неопровержимые доказательства того, что мужской пол подвержен более высокому риску развития и более тяжелому течению COVID-19 и, следовательно, имеет худшие клинические результаты. Однако взаимосвязь между половыми гормонами и COVID-19 остается неясной, предполагается как защитное, так и вредное воздействие на различные аспекты заболевания [2].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поисковые запросы включали следующие комбинации слов: «COVID-19», «SARS-CoV-2», «мужская фертильность», «male fertility» «гипогонадизм», «hypogonadism», «яичко», «testis», «ангиотензин превращающий фермент 2», «angiotensin converting enzyme 2», «репродуктивное здоровье», «reproductive health», «тестостерон», «testosterone», «эстрадиол», «estradiol», «гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось», «hypothalamicpituitary-gonadal axis». Всего было проанализировано 130 публикаций, из которых для настоящего обзора отобраны 43 публикации. Были исключены тезисы конференций, короткие сообщения, дублирующиеся публикации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние уровня тестостерона на течение COVID-19 у мужчин

Ключевым мужским половым гормоном является тестостерон, секретируемый преимущественно (95%) яичками под влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ) и в значительно меньшей степени (5%) – корой надпочечников. Яичниками и корой надпочечников женщин тестостерон также синтезируется, однако уровень его в плазме крови значительно ниже, чему мужчин [3]. Существуют убедительные данные о том, что мужчины, пострадавшие от COVID-19, имеют худшие прогнозы заболеваемости, чем женщины. Однако физиологические механизмы, с помощью которых тестостерон может влиять на исход заболевания, остаются неясными. Есть две точки зрения, которые стали потенциальными объяснениями различий течения COVID-19 между полами. Во-первых, большое внимание привлекло влияние тестостерона на проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки человека. Во-вторых, также предполагается влияние этого гормона на иммунную регуляцию в более широком смысле [4].

Тестостерон потенциально увеличивает восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, что может объяснить более высокий уровень заражения среди мужчин. Однако более высокая восприимчивость к инфекции не обязательно означает более высокий риск смерти после заражения [5].

Относительно высокая частота осложнений тяжелой формы COVID-19 у мужчин побудила исследователей изучить взаимосвязь между уровнем половых гормонов у мужчин и заболеваемостью ковидом на ранних этапах пандемии. Вероятно, тестостерон является ключевым фактором заражения и прогрессирования заболевания, хотя существуют конкурирующие теории о том, улучшает или ухудшает тестостерон тяжесть COVID-19. Тестостерон регулирует экспрессию как ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), так и мембрано-связанную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2), что, вероятно, способствует проникновению SARS-CoV-2 [6-9,]. Поэтому возникли опасения, что более высокие уровни тестостерона могут увеличить частоту заражения COVID-19 и отрицательно повлиять на течение болезни.

Эти опасения также описали в своей статье C.G. Wambier и соавт. Они предположили, что высокие уровни тестостерона и других андрогенов в сыворотке могут увеличить тяжесть COVID-19 за счет увеличения экспрессии TMPRSS2, которая жизненно важна для расщепления и активации шипового белка SARS-CoV-2 во время острой инфекция SARS-CoV-2 [10].

M. Montopoli и соавт. провели большое популяционное исследование, в котором приняли участие 9280 пациентов с COVID-19 и раком предстательной железы или без него. Исследование показало, что пациенты, получающие андрогендепривационную терапию (АДТ), имеют меньший риск осложнений, связанных с COVID-19, по сравнению с пациентами, которые не получали АДТ. Это открытие предполагает, что антиандрогенные агенты снижают активационную роль тестостерона в экспрессии TMPRSS2, и, таким образом, высокий уровень тестостерона может увеличить тяжесть заболевания COVID-19 [11].

Напротив, S.R. Keilich и соавт. описали, что тестостерон оказывает решающее защитное действие на легочную ткань посредством модуляции воспаления легких, а снижение уровня тестостерона с возрастом может предрасполагать в старости к хроническим воспалительным заболеваниям легких и вирусным инфекциям [12]. В пользу этого утверждения X. Wang с соавт. показали, что терапия тестостероном уменьшает воспаление и фиброз легких за счет ингибирования ядерного респираторного фактора 1 (NRF1) и сигнального пути NF-κB. [13]. Было замечено, что тестостерон ингибирует выработку провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) [14]. Таким образом, уровень ИЛ-6 в сыворотке крови увеличивается у пациентов с гипогонадизмом, что увеличивает их восприимчивость к COVID-19 [15].

Низкий уровень тестостерона в сыворотке связан c осложненным течением COVID-19 из-за отсутствия иммуномодулирующих свойств тестостерона [16].

G. Rastrelli с соавт. провели проспективное исследование, в котором обнаружили, что снижение общего тестостерона и свободного тестостерона с повышенным уровнем ЛГ, зарегистрированное в тяжелых случаях COVID-19, в значительной степени коррелирует с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ферритина в плазме [17].

Ряд авторов, включая O. Moreno-Perez и соавт. установили, что наличие в анамнезе COVID-19 увеличивает риск развития гипогонадизма. При обследовании 143 пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию (72% из которых выздоровели от тяжелой пневмонии), низкий уровень общего тестостерона был отмечен у 41 пациента (28,7%) через 8-12 недель после выздоровления [18].

Исследование A. Salonia и соавт. показало, что уровень тестостерона, указывающий на гипогонадизм, наблюдался у 257 (89,8%) мужчин с лабораторно подтвержденным COVID-19 при поступлении в стационар. В 243 (85%) случаях гипогонадизм был вторичным. Течение инфекции SARS-CoV-2 было неизменно связано с более низкими уровнями тестостерона (p<0,0001) и повышенным риском гипогонадизма (p<0,0001) после учета возраста [19].

Эти данные согласуются с результатами другого исследования, где так же имело место значительное снижение уровня тестостерона у мужчин, перенесших коронавирусную инфекцию. У 24 пациентов был проведен тест на половые гормоны в сыворотке крови до и во время COVID-19, показано, что, уровень общего тестостерона во время ковида значительно снизился с 19 458±198 нг/дл до 315±120 нг/дл (p=0,003) [20].

Учитывая вышеописанные исследования, можно сделать вывод, что до сих пор нет единого мнения о влиянии COVID-19 на уровень тестостерона. Одни данные позволяют предположить, что более низкие уровни тестостерона могут прогнозировать более тяжелые клинические исходы и являются предиктором прогрессирования COVID-19. В тоже время, данные других исследований указывают на то, что высокий уровень тестостерона может увеличить тяжесть заболевания COVID-19.

Влияние уровня гормонов гипоталамо-гипофизарногонадной оси (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны) на течение COVID-19 у мужчин

Китайские ученые провели исследование, в котором сравнивались уровни гормонов у инфицированных мужчин (119 человек), а также у мужчин того же возраста контрольной группы (273 человека). Авторы обнаружили значительное увеличение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и сопутствующее снижение соотношения общего тестостерона/лютеинизирующего гормона (Т/ЛГ) в сыворотке крови в инфицированной группе. Соотношение Т/ЛГ было отрицательно связано с С-реактивным белком и количеством лейкоцитов, возможно, из-за повреждения клеток Лейдига, что означает раннюю транзиторную стадию гипогонадизма [21]. P. Pozzilli и соавт., также сообщили о низком уровне тестостерона, но высоком уровнях ЛГ и ФСГ у мужчин, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [22]. Эти исследования показали, что COVID-19 может оказывать влияние на функцию яичек через изменения в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

M.Z. Temiz и соавт. сравнили уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона в сыворотке крови у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, до и после лечения и обнаружили, что эти показатели в динамике не имели значимых изменений [23].

Е. Pascual-Goñi и соавт. при нейровизиализирующем исследовании пациента с SARS-CoV-2 выявили гипоталамическую нейропатию, сопровождающуюся увеличением гипофиза. Они сделали вывод, что гипертрофия гипофиза у данного пациента могла быть вызвана временным увеличением уровня гонадотропинрилизинг-гормона (ГнРГ) [24].

H. Xu и соавт. обнаружили, что уровень гормонов, связанных с полом (Т, ФСГ и ЛГ) у мужчин, инфицированных SARS-CoV-2, улучшался в период выздоровления. Авторы также заявили, что не было обнаружено значимой связи между уровнем тестостерона и продолжительностью или тяжестью заболевания [25].

В 2023 году была опубликована статья турецких ученых. Они провели исследование, в котором приняло участие 105 инфицированных COVID-19 мужчин в возрасте от 20 до 54 лет и 105 неинфицированных мужчин (контрольная группа). Авторы также не наблюдали статистически значимой разницы между значениями ФСГ и ЛГ в двух группах пациентов. Однако уровни тестостерона были значительно снижены в группе COVID-19 по сравнению с контролем (p<0,001). Кроме того, уровень эстрадиола (E2) значительно увеличился в группе COVID-19 по сравнению с контролем (p<0,001) [26].

M. Kadihasanoglu с соавт. провели исследование, в котором сравнивались уровни мужских репродуктивных гормонов в трех группах, которые включали пациентов с COVID-19 (n=89), пациентов с инфекциями дыхательных путей, не связанными с COVID-19 (n=30), и контрольную группу здоровых мужчин того же возраста (n=143). Уровни тестостерона в сыворотке составляли в среднем 185,52 нг/дл у пациентов с COVID-19, 288,67 нг/дл – у пациентов с инфекциями дыхательных путей, не связанными с COVID-19, и 332 нг/дл – в контрольной группе (p<0,0001). Доля пациентов с дефицитом тестостерона в группе 1, группе 2 и группе 3 составила 74,2%, 53,3% и 37,8% соответственно (p<0,0001). Уровни ЛГ и пролактина в сыворотке крови были выше у пациентов с COVID-19 и пациентов с инфекцией дыхательных путей, не связанной с COVID-19, чем в контрольной группе (p=0,0003 и p=0,000 соответственно) [27].

Исходя из вышеперечисленных исследований, можно сделать заключение, что увеличение уровня гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси отрицательно влияет на течение COVID-19.

Влияние уровня пролактина на течение COVID-19 у мужчин

Пролактин (ПРЛ) – лактогенный гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза. Он способствует контролю иммунной системы. Высвобождение ПРЛ регулируется дофамином, который ограничивает его высвобождение через дофаминовые рецепторы 2-го типа [28].

Хотя причины повышенного уровня ПРЛ в сыворотке крови при COVID-19 до конца не изучены, этому могут способствовать стресс, окислительный стресс и иммунологические нарушения во время инфекции. Таким образом, COVID-19 может способствовать выделению ПРЛ во время болезни [29]. Кроме того, исследования, основанные на стадии заражения SARS-CoV-2, показали, что чрезмерный уровень ПРЛ в сыворотке крови при COVID-19 может иметь как позитивные, так и негативные последствия. Значительные воспалительные и иммунологические нарушения во время инфекции SARS-CoV2 в первую очередь поражают пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями и нарушают нейроэндокринный баланс. Кроме того, стрессовое состояние, вызванное COVID-19, может влиять на высвобождение ПРЛ и других гормонов, связанных со стрессом [30].

Противовоспалительный эффект ПРЛ оказывает за счет снижения сверхактивных иммунных реакций. Он ингибирует выработку NF-κB и толл-подобного рецептора 4 (TLR4), тем самым снижая высвобождение провоспалительных цитокинов [31]. ПРЛ уменьшает воспаление за счет увеличения уровня иммуносупрессивного гормона прогестерона [32].

Что касается провоспалительных свойств ПРЛ, то, по мнению М.Di Rosa и соавт., он способствует развитию иммунологических и воспалительных заболеваний. В частности, ПРЛ вызывает выработку активных форм кислорода (АФК), повышая цитотоксичность макрофагов [33]. ПРЛ запускает секрецию белка-интерферона 10 (IP-10), хемокинов, воспалительного белка-1α макрофагальных клеток (MIP-1α) и белка-хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP-1) [34]. По данным Y. Zhuo и соавт., IP-10 и MIP-1α из активированных моноцитов и макрофагов вызывают цитокиновый шторм во время тяжелой инфекции SARS-CoV-2 [35]. Следовательно, повышенные уровни ПРЛ в сыворотке могут усиленно секретировать IP-10 и MIP-1α, что может усугубить тяжесть COVID-19. Кроме того, ПРЛ побуждает NK-клетки вырабатывать интерферон гамма (ИФН-γ) путем стимуляции Т-клеток и производства провоспалительных молекул [36].

А. Sen предполагает, что разные уровни пролактина у мужчин и женщин могут способствовать различному течению прогрессирования COVID-19 [37].

Вопрос о влияние ПРЛ у мужчин и женщин на течение COVID-19 до сих пор остается открытым и требует дальнейшего исследования, чтобы лучше понять сложные механизмы взаимодействия между гормонами, иммунной системой и прогрессированием COVID-19.

Влияние эстрадиола на течение COVID-19 у мужчин

Эстрадиол и прогестерон являются важными модуляторами воспалительных и поведенческих процессов. Эти стероидные гормоны оказывают периферическое и неврологическое действие, а также противовоспалительное действие, изменяя форму иммунных клеток и стимулируя выработку антител посредством геномного воздействия на ядерные рецепторы гормонов. Статистические данные об эпидемии атипичной пневмонии и пандемии COVID-19 демонстрируют повышенную тяжесть заболевания и смертность у мужчин по сравнению с женщинами [38].

Инфекции, вызванные РНК-вирусами, такими как SARS-CoV-2, воспринимаются толл-подобными рецепторами (ТLR), включая ТLR7, что приводит к индукции продукции интерферон-бета (ИФН-β) и интерферона-альфа (ИФН-α) плазмоцитоидными дендритными клетками (ПДК) [39]. ТLR7 кодируется Х-хромосомой, и исследования показали, что ген, кодирующий ТLR7, может избежать инактивации второй Х-хромосомы у женщин, что приводит к более высокой экспрессии ТLR7 в иммунных клетках женщин по сравнению с мужчинами. Исследования продемонстрировали, что ПДК женщин производят больше ИФН-α/β в ответ на молекулы ТLR7, включая вирусные РНК, что приводит к более высокой индукции интерферона регулируемого гена у женщин [40].

Как факторы Х-хромосомы, так и половые гормоны участвуют в этих половых различиях в ответах на ИФН типа I [41].

Во время заражения SARS-CoV-2 у пациентов женского пола было больше активных Т-клеток, чем у пациентов мужского пола. Женщины с тяжелой формой коронавирусной инфекции имеют более высокую концентрацию антител IgG в сыворотке крови, по сравнению с мужчинами, а генерация IgG на первичных фазах инфекции у женщин сильнее, чем у мужчин. Примечательно, что слабый ответ Т-клеток был отрицательно связан с возрастом пациентов и был связан с большей тяжестью заболевания у мужчин, чем у женщин [42].

R. Channappanavar и соавт. сообщили, что моделирование инфекции SARS-CoV на мышах связано с повышенной восприимчивостью к SARS-CoV у мышей-самцов по сравнению с мышами-самками. По сравнению с мышами-самцами, мыши-самки имели более низкие титры вируса и меньшую инфильтрацию воспалительными иммунными клетками (моноцитами, макрофагами и нейтрофилами) из-за выработки меньшего количества воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-α. Повреждение легких было ниже у самок мышей с более низкой смертностью (20%) по сравнению с мышами-самцами (80%). Также они провели эксперимент на самках мышей с удаленными яичниками и у самок, получавших ингибитор 17β-эстрадиола, результаты показали повышенную смертность [43]. Следовательно, эстрогены и прогестерон могут играть защитную роль против прямого противовирусного действия у женщин.

Референсные значения эстрогена оказывают положительное влияние на течение COVID-19 у женщин. Что касается мужчин, этот вопрос остается открытым и требует дальнейшего исследования.

В заключении вышеописанного обзора научных публикаций можно сделать вывод, что COVID-19 и половые гормоны имеют взаимосвязь. До сих пор ведутся споры и нет единого мнения, о том, как уровень половых гормонов влияет на течение COVID-19. Поэтому мы считаем, что этот вопрос остается актуальным и по сей день, учитывая что вспышки новых штаммов SARS-CoV-2 периодически возникают. Крайне важно провести более масштабные многоцентровые исследования, чтобы определить последствия COVID-19 для мужской фертильности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Alexander B. Collins, Lei Zhao, Ziwen Zhu, Nathan T. Givens, Qian Bai, Mark R. Wakefield, Yuijiang Fang. Impact of COVID-19 on Male Fertility. Urology 2022;164:33-39. https://doi.org/10.1016/j.urology.2021.12.025.
2. Yassin A, Shabsigh R, Al-Zoubi RM, Aboumarzouk OM, Alwani M, Nettleship J, Kelly D. Testosterone and Covid-19: An update. Rev Med Virol 2023;33(1):e2395. https://doi.org/10.1002/ rmv.2395.
3. Scully EP, Haverfield J, Ursin RL, Tannenbaum C, Klein SL. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID 19 outcomes. Nat Rev Immunol 2020;20(7):442–7. https://doi.org/10.1038/s4157702003488.
4. Auerbach JM, Khera M.Testosterone’s Role in COVID-19. J Sex Med 2021;18(5):843-8. https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2021.03.004.
5. Tukiainen T, Villani AC, Yen A, Rivas MA, Marshall JL, Satija R, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature 2017;550(7675):244-8. https://doi.org/10.1038/ nature24265.
6. Gebhard C, Regitz-Zagrosek V, Neuhauser HK, Morgan R, Klein SL. Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe. Biol Sex Differ 2020;11(1):29. https://doi.org/10.1186/ s13293-020-00304-9.
7. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–infected pneumonia. N Engl J Med 2020;382(13):1199–207. http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2001316.
8. Jin JM, Bai P, He W, Wu F, Liu XF, Han DM, et al. Gender differences in patients with COVID-19: Focus on severity and mortality. Front Public Health 2020;8:152. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.0015.
9. Zhou Y, Chi J, Lv W, Wang Y. Obesity and diabetes as high-risk factors for severe coronavirus disease 2019 (Covid-19). Diabetes Metab Res Rev 2021;37(2):e3377. https://doi.org/10.1002/ dmrr.3377.
10. Wambier C G, Goren A, Vaño-Galván S, Ramos PM, Ossimetha A, Nau G, et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Dev Res 2020;81(7):771-6. https://doi.org/10.1002/ddr.21688.
11. Montopoli M, Zumerle S, Vettor R, Rugge M, Zorzi M, Catapano CV, et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N = 4532). Ann Oncol 2020;31(8):1040–5. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.479.
12. Keilich SR, Bartley JM, Haynes L. Diminished immune responses with aging predispose older adults to common and uncommon influenza complications. Cell Immunol 2019;345. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2019.103992.
13. Wang X, Huang L, Jiang S, Cheng K, Wang D, Luo Q, et al. Testosterone attenuates pulmonary epithelial inflammation in male rats of COPD model through preventing NRF1-Derived NF-κb Signaling. J Mol Cell Biol 2021;13(2):128-40. https://doi.org/10.1093/jmcb/mjaa079.
14. Bianchi VE. The Anti-inflammatory effects of testosterone. J Endocr Soc 2019;3(1):91-107. https://doi.org/10.1210/js.2018-00186.
15. Papadopoulos V, Li L, Samplaski M. Why Does COVID-19 kill more elderly men than women? Is there a role for testosterone? Andrology 2020;22(2):129–40. https://doi.org/10.1080/13685538.2018.1482487.
16. Dhindsa S, Champion C, Deol E. Association of male hypogonadism with risk of hospitalization for COVID-19. JAMA 2022;5(9):e2229747. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.29747.
17. Rastrelli G, Di Stasi V, Inglese F, Beccaria M, Garuti M., Di Costanzo D, et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology 2020;9(1):88-98. https://doi.org/10.1111/andr.12821.
18. Moreno-Perez O, Merino E, Alfayate R, Torregrosa ME, Andres M, Leon-Ramirez JM, et al. Male pituitary-gonadal axis dysfunction in post-acute COVID-19 syndrome. Prevalence and associated factors: a mediterranean case series. Clin Endocrinol 2022;96(3):353-62. https://doi.org/10.1111/cen.14537.
19. Salonia A, Pontillo M, Capogrosso P, Gregori S, Tassara M, Boeri L, et al. Severely low testosterone in males with COVID-19: A case-control study. Andrology 2021;9(4):1043-52. https://doi.org/10.1111/andr.12993.
20. Çayan S, Uğuz M, Saylam B, Akbay E. Effect of serum total testosterone and its relationship with other laboratory parameters on the prognosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in SARS-CoV-2 infected male patients: a cohort study. Aging Male 2020;23(5):1493-503. https://doi.org/10.1080/13685538.2020.1807930.
21. Ma L, Xie W, Li D, Shi L, Ye G, Mao Y, et al. Evaluation of sex-related hormones and semen characteristics in reproductive-aged male COVID-19 patients. J Med Virol 2021;93(1):456–62. https://doi.org/10.1002/jmv.26259.
22. Pozzilli P, Lenzi A. Commentary: testosterone, a key hormone in the context of COVID-19 pandemic. Metabolism 2020:108:154252. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154252.
23. Temiz MZ, Dincer MM, Hacibey I, Yazar RO, Celik C, Kucuk SH, et al. Investigation of SARS-CoV-2 in semen samples and the effects of COVID-19 on male sexual health by using semen analysis and serum male hormone profile: A cross-sectional, pilot study. Andrologia 2021;53(2):e13912. https://doi.org/10.1111/and.13912.
24. Pascual-Goñi E, Fortea J, Martínez-Domeño A, Rabella N, Tecame M, Gómez-Oliva C, et al. COVID-19-associated ophthalmoparesis and hypothalamic involvement. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020;7(5):e823. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000823.
25. Xu H, Wang Z, Feng C, Yu W, Chen Y, Zeng X, Liu C. Effects of SARS-CoV-2 infection on male sex-related hormones in recovering patients. Andrology 2021;9(1):107–14. https://doi.org/10.1111/andr.12942.
26. Gökalp Özkorkmaz E, Özdemir Başaran S, Afşin M, Aşir F. Comparison of testosterone, FSH, LH and E2 hormone levels in infertility suspected males with COVID-19 infection. Medicine (Baltimore) 2023;102(43):e35256. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000035256.
27. Kadihasanoglu M, Aktas S, Yardimci E, Aral H, Kadioglu A. SARS-CoV-2 pneumonia affects male reproductive hormone levels: a prospective, cohort study. J Sex Med 2021;18(2):256-64. https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2020.11.007.
28. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev 2000;80(4):1523-631. https://doi.org/10.1152/physrev.2000.80.4.1523.
29. Song E, Bartley CM, Chow RD, Ngo TT, Jiang R, Zamecnik CR, et al. Divergent and selfreactive immune responses in the CNS of COVID-19 patients with neurological symptoms. Cell Rep Med 2021;2(5):100288. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100288.
30. Jara LJ, López-Zamora B, Ordoñez-González I, Galaviz-Sánchez MF, Gutierrez-Melgarejo CI, Saavedra MÁ, et al. The immune-neuroendocrine system in COVID-19, advanced age and rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2021;20(11):102946. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2021.102946.
31. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Butnariu M, Batiha GE. The crucial role of prolactin-lactogenic hormone in Covid-19. Mol Cell Biochem 2022;477(5):1381-92. https://doi.org/10.1007/s11010-022-04381-9.
32. Flores-Espinosa P, Preciado-Martínez E, Mejía-Salvador A, Sedano-González G, BermejoMartínez L, Parra-Covarruvias A, et al. Selective immuno-modulatory effect of prolactin upon pro-inflammatory response in human fetal membranes. J Reprod Immunol 2017;123:58–64. https://doi.org/10.1016/j.jri.2017.09.004.
33. Di Rosa M, Zambito AM, Marsullo AR, Li Volti G, Malaguarnera L. Prolactin induces chitotriosidase expression in human macrophages through PTK, PI3-K, and MAPK pathways. J Cell Biochem 2009;107(5):881–9. https://doi.org/10.1002/jcb.22186.
34. Somasundaram NP, Ranathunga I, Ratnasamy V, Wijewickrama PSA, Dissanayake HA, Yogendranathan N, et al. The impact of SARS-Cov-2 virus infection on the endocrine system. J Endocr Soc 2020;4(8):bvaa082. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa082.
35. Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Qi Y et al. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev 2020;7(6):998–1002. https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa041.
36. Del Vecchio Filipin M, Brazão V, Santello FH, da Costa CMB, Paula Alonso Toldo M, Rossetto de Morais F, do Prado Júnior JC. Does Prolactin treatment trigger imunoendocrine alterations during experimental T. cruzi infection? Cytokine 2019;121:154736. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.154736.
37. Sen A. Repurposing prolactin as a promising immunomodulator for the treatment of COVID-19: are common antiemetics the wonder drug to fight coronavirus? Med Hypotheses 2020:144:110208. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110208.
38. Viveiros A, Rasmuson J, Vu J, Mulvagh SL, Yip CYY, Norris CM, et al. Sex differences in COVID-19: candidate pathways, genetics of ACE2, and sex hormones. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2021;320:H296–H304. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00755.2020.
39. Aksoyalp Z, Samur D. Sex-related susceptibility in coronavirus disease 2019 (COVID-19): Proposed mechanisms. Eur J Pharmacol 2021;912:17548. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.17548.
40. Heil F, Hemmi H, Hochrein H, Ampenberger F, Kirschning C, Akira S, et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science 2004;303(5633):1526-9. https://doi.org/10.1126/science.1093620.
41. Berghöfer B, Frommer T, Haley G, Fink L, Bein G, Hackstein H. TLR7 ligands induce higher IFN-alpha production in females. J Immunol 2006;177(4):2088-96. https://doi.org/10.4049/ jimmunol.177.4.2088.
42. Mauvais-Jarvis F, Klein SL, Levin ER. Estradiol, Progesterone, Immunomodulation, and COVID-19 Outcomes. Endocrinology 2020;161:bqaa127. https://doi.org/10.1210/endocr/ bqaa127.
43. Channappanavar R, Fett C, Mack M, Ten Eyck PP, Meyerholz DK, Perlman S. Sex-based differences in susceptibility to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J Immunol 2017;198:4046–53. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601896.