Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из самых распространенных болезней среди мужского населения большинства стран мира. Внимание специалистов привлекает активный рост заболеваемости, неудовлетворительные результаты лечения и большое количество осложнений современных методов лечения. В настоящий момент продолжается поиск новых методов диагностики и лечения РПЖ. Это заболевание оказывает серьезное влияние на мировое здравоохранение и экономику, являясь одной из самых частых причин смерти в развитых стра-нах мира. Среди всех онкологических заболеваний мужчин РПЖ занимает третье место. На фоне общего роста онкологической заболеваемости число новых случаев РПЖ впечатляет. Так, в России с 1999 по 2009 гг. прирост заболевших раком предстательной железы составил 144,8% [1]. В России РПЖ как причина смерти занимает четвертое место, в США - второе [2].
По оценкам ВОЗ, к 2030 г. глобальная смертность от рака вырастет на 45% по сравнению с уровнем 2007 г. (с 7,9 млн до 11,5млн случаев). Отчасти это произойдет из-за роста численности и старения населения мира. При этом за этот же период времени число новых случаев заболевания раком возрастет с 11,3 млн в 2007 г. до 15,5 млн случаев в 2030 г.
Значительный прирост забо-леваемости РПЖ был отмечен в конце 1980-х гг., что связывают с началом эры диагностики при помощи простат-специфического антигена (ПСА). По последним эпидемиологическим данным американских исследователей, РПЖ развивается у каждого шестого человека, а риск смерти от мета-статического РПЖ составляет 1 к 29[1]. В Европе уровень смертности от РПЖ оценивается в 23,2 на 100 000 мужчин [3].
Согласно этим данным, можно представить, какое значение приобретают вопросы профилактики, возможности вакцинации, адекватной диагностики и лечения РПЖ.
Однако, в настоящее время до конца не понятен естественный ход развития РПЖ. Так, при пато-логоанатомическом исследовании у половины мужчин 40-49 лет был выявлен РПЖ, который не мани-фестировал до летального исхода и не явился его причинной [4]. У 80% из них РПЖ был неболь- □ шого размера (менее 0,5 см3), высокой степени дифференцировки и мог быть расценен как незначимый рак предстательной железы по критериям Epstein [5, 6].
Считается, что в первые 15 лет после установки диагноза течение заболевания относительно вялотекущее, а значительный рост смертности от РПЖ наблюдается после 15 лет [7]. Именно этот аспект рассматривался как основная причина немедленного лече-ния пациентов с предполагаемой длительной продолжительностью жизни.
Высокая популярность скрининга при помощи ПСА и различных схем биопсии простаты привели к гипердиагностике, то есть к выявлению клинически незначимого РПЖ, который не был бы выявлен в течение жизни [8]. Усовершенствование диагностического пула с внедрением тестов на свободный ПСА, соотношение свободного ПСА к общему, определение кинетики ПСА (скорость роста ПСА, время удвоения ПСА) не смогли разрешить эту проблему [9-12]. Предполагается дальнейшее ухудшение данной дилеммы, особенно с учетом того, что согласно рекомендациям последнего руководства AUA, скрининг с помощью ПСА должен начинаться с 40 лет, а при наличии предрасполагающих факторов (наследственность и т.д.) - и ранее.
Таким образом, в настоящее время уровень гипердиагностики РПЖ составляет около 56% [7,8]. С другой стороны, в развитых странах с программами скрининга РПЖ все чаще выявляется на более ранней стадии, что потенциально должно привести к снижению смертности [13].
Следует отметить, что в марте 2009 г. были опубликованы данные американского и европейского исследований влияния скрининга на смертность от РПЖ. При этом по 11-летним данным американского исследования (PLCO) проведение скрининга при помощи ПСА и пальцевого ректального исследования (ПРИ) не влияет на смертность от РПЖ. В 9-летнем европейском исследовании (ERSPC) было выявлено влияние скрининга ПСА (но не ПРИ) на смертность от РПЖ. Были опу-бликованы данные о 20% снижении канцер-специфической смертности, т.е. уменьшение на 7 смертей от РПЖ на 100 000 на-селения. Различные результаты этих исследований являются предметом полемики в настоящее время. Стоит упомянуть о различии протоколов исследований. Так, американские исследователи рассматривали уровень ПСА не менее 4 нг/мл как показатель для биопсии простаты, а европейские - 3 нг/мл.
По современным нормам, активное лечение выявленного РПЖ должно проходить по золотым стандартам, даже с учетом его раннего выявления [14]. Однако всем методам лечения присущи такие осложнения, как нарушения сексуальной функции и мочеиспускания, что, безусловно, приводит к снижению качества жизни [15].
В настоящее время выделяют различные группы риска, в связи с чем в некоторых центрах начались исследования по выделению группы пациентов с низким риском прогрессии РПЖ. Таким пациентам показано динамическое наблюдение с отсроченной терапией, что, по предварительным данным, не ухудшает эффективность лечения и не увеличивает смертность от рака, но улучшает качество жизни. При этом вы-явлено, что лишь определенным пациентам потребовалось проводить лечение по результатам динамического наблюдения. Однако результаты этих исследований предварительны и недолговременны [16].
Качество жизни больных РПЖ - важный аспект при выборе терапии в современной медицине. По решению Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Национального института рака (NCI) качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем первичный опухолевый ответ.
В данном обзоре будут рассмотрены вопросы возможности и длительности динамического наблюдения при клинически незначимом РПЖ.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЗНАЧИМОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Понятие «незначимый рак предстательной железы» появилось в современной литературе недавно. Под ним понимается такой РПЖ, который является клинически незначимым, т.е. с низкой вероятностью прогрессирования заболевания до клинических симптомов и/или летального исхода.
Для максимальной эффективности динамического наблюдения ключевым фактором является правильный отбор пациентов, так как пациентов с низким риском прогрессии, вероятно, не потре-буется лечение. Как же отобрать этих пациентов? В настоящее время довольно часто используются критерии Epstein, основанные на результатах биопсии простаты. Для определения незначимого РПЖ необходимо наличие следующих фактов: клиническая стадия Т1с, плотность ПСА меньше 0,15 нг/мл, раковые клетки выявлены менее чем в 3 биоптатах, при этом поражено 50% и менее каждого положительного биоптата, ни в одном биоптате не выявлены опухоли 4 или 5 баллов по Глисону [17]. Однако по данным последних исследований, проведенных с использованием критериев Epstein, выявлено, что они не являются достаточно точным инструментом для определения незначимого РПЖ и отбора пациентов для ди-намического наблюдения. В связи с этим были предложены много-численные варианты критериев для отбора пациентов.
Так, DAmico с соавт. [18] пред-ложили следующие критерии: уровень ПСА не более 10 нг/мл, ни в одном биоптате не выявлены опухоли 4 или 5 баллов по Глисо-ну, клиническая стадия Т2а или меньше. Patel M.I. c соавт. [19] опубликовали работу, в которой использовали и другие критерии незначимого РПЖ: клиническая стадии Т3 или менее, сумма баллов по Глисону не более 7.
Van den Bergh c соавт. в ис-следовании PRIAS (Междуна-родное исследование по РПЖ: динамическое наблюдение) при-меняли следующие критерии от-бора пациентов: клиническая стадия Т1с-Т2Ь, отсутствие опу-холей 4 или 5 баллов по Глисону в биоптате, плотность ПСА менее 0,20 нг/мл, уровень ПСА менее 10 нг/мл, выявляется патологические изменения менее чем в 3биоптатах. Наиболее часто в последних исследованиях при-меняются критерии, предложенные Dall’Era c соавт. [15], которые предполагают наличие следующих фактов: сумма по Глисону 6 или менее, отсутствие паттернов 4или 5 по Глисону в биоптате, уровень ПСА менее 10 нг/мл и стабильная кинетика ПСА, пора-жение захватывает не более 50% каждого положительного био- птата, всего менее трети (33%) положительных биоптатов из всех, взятых при биопсии пред-стательной железы.
Эффективность использования этих критериев по данным разных исследований колеблется в пределах 73%.
ОЦЕНКА РИСКА НЕЗНАЧИМОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Современные статистические данные по заболеваемости РПЖ свидетельствуют о смещении (ми-грации) распространенности ста-дий этого онкологического забо-левания. За последние десять лет значительно повысилось количе-ство случаев выявляемого лока-лизованного РПЖ, что привело к логичному снижению доли мест-нораспространенного рака ПЖ [20]. В связи с этим, а также с уче-том распространения программ скрининга РПЖ, значительно изменилось время между моментом выявления РПЖ и временем, когда он становится клинически значимым. Draisma с соавт. [21] сообщили, что по данным Евро-пейского рандомизированного исследования по скринингу РПЖ данный период времени изменился с 9,9 лет до 13,3 лет, что также было подтверждено другими ра-ботами [22, 23].
Лечение необходимо проводить только у потенциально излечимых пациентов с клинически значимым РПЖ и значительным риском прогрессирования заболевания. Однако правильное выявление данной группы пациентов остается сложной задачей для урологов. В настоящее время среди клинических врачей становится популярным использование моделей прогнозирования для определения риска прогрессиро-вания РПЖ [24]. В них использу-ются значения исходного уровня ПСА, суммы баллов по Глисону, клинической стадии. Наиболее популярными являются таблица Partin [12], классификация риска DAmico [25], номограмма Kattan [18]. Точность применения данных моделей оценивается в 73-79%. Эти номограммы напоминают критерии Epstein, так как позволят предсказать патогистологически подтвержденный незначимый РПЖ, однако одним из важных преимуществ является то, что с их помощью можно оценить риски, основываясь на исходной клинической информации [26].
Среди последних публикаций заслуживает внимания номо-грамма Chun, в которой исполь-зуются данные исходного уровня ПСА, сумма баллов по Глисону, общая длина пораженной ткани, доля положительных биоптатов. Точность ее использования со-ставляет до 90%, однако в связи с чем достигается такое повышение точности пока неясно, и требуется дальнейшее изучение этого феномена [26]. Следует отметить, что авторы не считают эту номо-грамму достаточным инструмен-том для отбора пациентов в группу динамического наблюдения.
Schroder с соавт. опубликовали обзор по номограммам, использу-емым при РПЖ и сообщили, что большинство моделей требуют дополнительной проверки и не могут использоваться самодоста-точно [27].
Таким образом, в настоящее время не существует стандартных критериев для отбора пациентов в группу динамического наблюдения и становится очевидным необходимость проведения муль-тицентровых проспективных ис-следований по сравнению этих критериев для выбора наиболее оптимальных [15]. Это становится особенно важным в России с учетом социальной и экономиче-ской обстановки.
НЕОБХОДИМЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ в ПЕРИОД ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ВЫЯВЛЕНИЯ ПРОГРЕССИИ рпж
В современной литературе су-ществуют различные протоколы ведения пациентов в группе динамического наблюдения. Тактика ведения варьирует незна-чительно в зависимости от по-литики учреждения и протокола исследования, в целом отличаясь только временными рамками. Так, исследователи из госпиталя Джона Хопкинса проводят повторные биопсии ПЖ каждый год, в то время как исследователи в Торонто предлагают проводить повторные биопсии в 12-18 месяцев [28, 29]. Помимо регулярной биопсии ПЖ предполагается периодическое определение уровня ПСА (раз в 3-6 месяцев), выполнение пальцевого ректального исследования (раз в 3-6 месяцев) и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Последнее исследование не входит в число обязательных и, как правило, выполняется при необходимости.
Таким образом, именно уровень ПСА и его изменения являются основным параметром для определения возможности про-должения активного наблюдения или начала активного лечения. Следует иметь в виду, что у па-циентов с быстром ростом ПСА до начала лечения гораздо выше риск летального исхода от РПЖ [30, 9]. Также по данным многочисленных исследований именно кинетика ПСА является одним из независимых факторов прогноза смертности после различных видов лечения [31, 32].
В настоящее время нет единого мнения по выбору стандартного критерия для определения необходимости начала активного лечения. Разные авторы предло-жили использовать рост ПСА (бо-лее 1 нг/мл в течение года), изме-нения суммы баллов по Глисону (более 6), увеличение количества положительных биоптатов, время удвоения ПСА менее 2-3 лет (в некоторых работах - до 7-8 лет), подозрительный результат ПРИ, повышение клинической стадии, увеличение объема опухоли.
Современные визуализацион- ные техники, такие как ультразву-ковое исследование и магнитная резонансная томография, воз-можно, тоже могут быть исполь-зованы для отбора пациентов и перевода их на активное лечение, однако их прогностическая роль сегодня не доказана. Также необ-ходимо изучение новых техник, одной из которых является уль-тразвуковое исследование с кон-трастированием.
РЕЗУЛЬТАТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Как уже было упомянуто выше, в современной литературе опубликованы результаты 9 ис-следований, однако данные эти предварительны, и при их оценке следует учитывать небольшой интервал наблюдения за пациен-тами.
Ни в одном из опубликованных исследований, в которых время динамического наблюдения составило 22-64 месяца, не было отмечено летальных случаев, свя-занных с РПЖ. Следует отметить, что лишь небольшой доле паци-ентов (14-35%) пришлось начать активную терапию [15, 19, 28, 29, 33, 34, 35, 36-39]. Наблюдаемое количество пациентов составило 40-326 пациентов, средний возраст - 63-70 лет.
У большинства пациентов, ко-торым было выполнено радикаль-ное лечение, при патогистоло-гическом исследовании выявлен локализованный РПЖ. Более чем у половины пациентов установлена стадия заболевания Т1.
В одном из наиболее крупных испытаний, организованном группой под руководством Klotz с соавт. (299 пациентов), общая выживаемость составила 85%, канцер-специфическая выжи-ваемость - 99,3% за период на-блюдения 8 лет [40]. При анализе результатов всех исследований около 2-6% пациентов умерли от других причин. В другом ис-следовании со средним временем наблюдения 64 месяца, только 2 пациента из 299 (меньше 1%) по-гибли от РПЖ, однако оба леталь-ных случая произошли в течение 5 лет с момента установки диа-гноза, и у обоих время удвоения ПСА оказалось менее 2 лет, что позволяет предположить отсут-ствие микрометастазов в момент диагностики, в связи с чем более раннее начало активного лечения не изменило бы результаты.
ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ОТСРОЧЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ
Как известно, диагностика он-кологического заболевания зна-чительно меняет жизнь каждого пациента и его семьи. Выбор ме-тода лечения является сложным решением, особенно, учитывая большое количество сопутству-ющей литературы. Некоторые пациенты откладывают начало активного лечения по личным обстоятельствам. В связи с этим появилась возможность изучения эффектов отсроченного лечения на выживаемость. Так, Freedland с соавт. [41] опубликовал данные отом, что результаты лечения не ухудшались у пациентов с РПЖ невысокого риска, отложивших радикальную простатэктомию до 6 месяцев. Похожие результаты были сообщены Warlick с соавт. [39] (среднее время до вмешатель-ства - 26,5 месяцев).
Первое исследование психосо-циальных последствий динамиче-ского наблюдения было проведено около 15 лет назад группой под руководством Litwin M.S. [42]. Од-нако с тех пор в литературе появи-лось лишь несколько сообщений на эту тему. При проведении мета-анализа психосоциальных аспек-тов всех методов терапии РПЖ не найдено достаточного количества рандомизированных исследований [43]. Некоторые авторы сообщали о различных формах беспокойства, неопределенности по поводу онкологического заболевания, о снижении качества жизни [44-47]. Остается неясным, можно ли сравнивать эти данные с по-казателями качества жизни муж-чин, получивших активную тера-пию [15]. В рандомизированном шведском исследовании не было выявлено разницы этого показа-теля в течение 5 лет между паци-ентами в группах динамического наблюдения и активного лечения. Волнение, беспокойство и депрес-сия отмечались в обеих группах со сравнимой частотой [48]. Все пациенты одинаково волновались по поводу возможности рецидива или прогрессии онкологического заболевания. Однако именно фак-тор беспокойства, а не рост уровня ПСА, может оказаться главным стимулом для перехода пациента от динамического наблюдения к активной терапии [49]. Наиболее важным моментом для разрешения психологических проблем является информирование пациента отом, что РПЖ является медленно прогрессирующим онкологическим заболеванием [50].
Становится очевидной необ-ходимость улучшения консуль-тирования и информирования пациентов в современных услови-ях, так как лишь небольшое коли-чество пациентов действительно выбирает эту форму терапии [51]. Также необходимо проведение дальнейших исследований этих аспектов динамического наблюде-ния, так как скудные данные в до-ступной литературе не позволяют сделать вывод о преимуществах или недостатках динамического наблюдения по сравнению с ак-тивной терапией.
В дальнейшем можно предпо-ложить более частое использова-ние этого терапевтического пула возможностей в связи с разра-боткой новых биомаркеров рака предстательной железы, которые позволят улучшить как отбор па-циентов с РПЖ низкого риска, так и более эффективно определять время перехода к активной тера-пии [52-55]. Также следует прини-мать во внимание активную раз-работку вакцин против РПЖ [56].
В последние годы проведено три рандомизированных исследо-вания по эффективности и безо-пасности динамического наблюде-ния (START, PRIAS, ProtecT) [57].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, основываясь на современных данных, динами-ческое наблюдение при незначи-мом РПЖ является одним из ме-тодов ведения больных указанной категории. Этот метод имеет свои социальные, психологические и экономические преимущества, которые могут оказаться очень важными для пациента, особенно с небольшой прогнозируемой продолжительностью жизни, так как при этом сохраняется прием-лемый образ и качество жизни. Также применение этого метода может оказаться чрезвычайно важным для системы здравоохра-нения в целом, так как снижаются необоснованные затраты на лече-ние основного заболевания и ос-ложнений активного лечения.
Однако следует помнить о се-рьезных недостатках подобной тактики ведения пациентов, ко-торые, на наш взгляд, обусловлены недостатком диагностического пула определения РПЖ низкого риска и его прогрессии. Так, остается вероятность прогрессии или метастазирования РПЖ до начала лечения, что приведет к упущению возможности излечения РПЖ на ранней стадии. Некоторые авторы упоминают о том, что при отсроченном лечении осложнения являются более выраженными, однако эти данные не подтверждены рандо-мизированными исследованиями. Также следует иметь в виду психосоциальные аспекты, так как тревога и депрессия пациента по поводу присутствующего он-кологического заболевания могут серьезно ухудшить качество жизни. Также может повлиять на качество жизни и необходимость достаточно частого медицинского обследования и периодического проведения биопсии простаты. На сегодняшний день нет достоверных данных о естественном течении РПЖ и его последствиях. Также не определены стандарты и критерии отбора пациентов для динамического наблюдения и перевода их на активное лечение.
Актуальна необходимость про-ведения исследования эффектив-ности и безопасности динамиче-ского наблюдения больных раком предстательной железы, определе-ния критериев отбора пациентов для динамического наблюдения или начала активной терапии, что в дальнейшем должно привести к оптимизации лечения данной группы пациентов.
Ключевые слова: рак предстательной железы, динамическое наблюдение, клинически незначимый рак предстательной железы, скрининг, ПСА, биопсия.
Keywords: prostate cancer, dynamic monitoring, Clinically Insignificant Prostate Cancers screening, PSA, biopsiae.
ЛИТЕРАТУРА
Прикрепленный файл | Размер |
---|---|
Скачать статью | 623.97 кб |