Описываемые в литературе патогенетические механизмы варикоцеле в основном сводятся к нарушению ве-нозного оттока по левой почечной вене и к клапанной венозной недостаточности. В то же время некоторые авторы отмечают относительную редкость органических поражений почечной и тестикулярной вен у пациентов с варикоцеле [1]. Непосредственной причиной формирования варикоцеле считается повышенный приток артериальной крови к половым органам в период полового созревания, который выявляет несостоятельность структур стенки тестикулярной вены и ведет к дила- тации лозовидного сплетения [1, 2]. Яичко, особенно левое, имеет более протяженное венозное русло, чем любая другая эндокринная железа: его длина сравнима с суммарной длиной вен предплечья и голени [3]. В патогенезе варикоцеле, как и в патогенезе варикозной болезни нижних конечностей, важную роль может играть и дисплазия соединительной ткани [4].
В последние десятилетия в анги-ологии активно обсуждается роль половых гормонов в ангиогенезе и регуляции тонуса сосудистой стенки [5-7]. Патогенез варикоцеле тесно связан с половой функцией: расширение вен семенного канатика чаще всего возникает в возрасте от 16 до 30 лет, а пик заболеваемости приходится на 14-18 лет. После 40 лет частота варикоцеле снижается. Таким образом, динамика заболеваемости и прогрессирования варикоцеле соответствует физиологической динамике уровня тестостерона в крови у мужчин [8].
Целью настоящего исследования является оценка роли половых гор-монов в качестве короткодистантных регуляторов тонуса сосудистой стенки в патогенезе варикоцеле.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рандомизированное исследование было проведено в двух группах пациентов, оперированных в Городском амбулаторном хирургическом центре с 2008 по 2010 гг. одной и той же операционной бригадой. Первая (испытуемая) группа была представлена 35 мужчинами в возрасте от 15 до 54 лет, оперированных по поводу левостороннего варикоцеле. У них исследован уровень половых гормонов (тестостерона, эстрадиола и прогестерона) в крови, полученной из локтевой вены и венозного сплетения яичка. Для исключения влияния циклических изменений гормонального фона забор крови из указанных венозных бассейнов проводили одномоментно во время микрохирургической варикоцелэктомии по способу Мар- мара-Гольдштейна в собственной модификации. Надмошоночный доступ осуществлялся в направлении перпендикулярном проекции семенного канатика, по переходной складке между мошонкой и паховой областью (удостоверение на рацпредложение патентного отдела ВГМУ № 2709 от 16.01.2008 г.). Во вторую (контрольную) группу был включен 31 человек в возрасте от 16 до 58 лет, оперированных по поводу патологии яичек, не связанной с варикоцеле: водянка оболочек, паховая грыжа и др. Концентр а- цию гормонов определяли на базе лаборатории «Тафи-диагностика» методом электрохемилюминесцен- ции, на аппарате Elecsis 2010. Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стью- дента. Критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney) для сравнения двух независимых выборок оценивался с помощью компьютерной программы анализа данных - Statistica 7.0. Корреляционный анализ данных проводился с помощью непараметрического критерия ранговой корреляции Спирмена (R). Работа вы-полнена на базе Городского центра амбулаторной хирургии Владивостока и хирургического отделения Краевого клинического центра охраны материнства и детства (Владивосток).
Таблица 1. Показатели среднего арифметического и ошибки среднего уровня половых гормонов в лозовидном сплетении, в контрольной выборке
| Показатели уровней половых гормонов | Среднее арифметическое (M) | Ошибка среднего (± m) |
| Тестостерон лозовидного сплетения (нг/мл) | 502,346 | 62,539 |
| Эстрадиол лозовидного сплетения (пг/мл) | 697,595 | 96,578 |
| Прогестерон лозовидного сплетения (нг/мл) | 2,306 | 0,201 |
Таблица 2. Сравнительные результаты исследования половых гормонов у пациентов с варикоцеле (испытуемая группа)
| Гормон | Норма (референсные значения) | Концентрация в крови, M ± m | Кратность увеличения концентрации, M ± m | |
| из локтевой вены | из лозовидного сплетения | |||
| Прогестерон, нг/мл | 0,20-1,40 | 0,534 ± 0,035 | 6,484 ± 0,935 | 12,305 ± 1,446 |
| Эстрадиол, пг/мл | 7,63-42,60 | 21,387 ± 1,963 | 1528,519 ± 137,238 | 149,910 ± 18,872 |
| Тестостерон, нг/мл | 0,28-11,10 | 12,994 ± 0,110 | 1445,769 ± 119,175 | 163,989 ± 16,919 |
Таблица 3. Сравнительные результаты исследования половых гормонов у пациентов с грыжами и водянками яичка (контрольная группа)
| Гормон | Норма (референсные значения) | Концентрация в крови, M ± m | Кратность увеличения концентрации, M ± m | |
| из локтевой вены | из лозовидного сплетения | |||
| Прогестерон, нг/мл | 0,20-1,40 | 0,546 ± 0,040 | 2,306 ± 0,201 | 7,140 ± 1,091 |
| Эстрадиол, пг/мл | 7,63-42,60 | 29,958 ± 1,960 | 697,595 ± 96,578 | 21,785 ± 2,259 |
| Тестостерон, нг/мл | 0,28-11,10 | 15,444 ± 0,939 | 502,346 ± 62,539 | 33,938 ± 3,622 |
Операционный материал (вены кремастерного и лозовидного спле-тений) фиксировали в 10%-ном за- буференном формалине и после па-рафиновой проводки окрашивали гематоксилином и эозином, и также по Ван-Гизону. На гистологических срезах проводили иммуногисто- химическую реакцию с детекцией рецепторов андрогенов, эстрогена и прогестерона. Морфологическое исследование выполнено на базе Приморского института региональной патологии Владивостокского государственного медицинского университета.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Уровни половых гормонов в крови, взятой из локтевой вены и в контрольной группе (тестостерон 15,444 ± 0,939 нг/мл; эстрадиол 29,958 ± 1,960 пг/мл; прогестерон 0,546 ± 0,040 нг/мл), и в группе испытуемых (тестостерон 12,994 ± 0,110 нг/мл; эстрадиол 21,387 ± 1,963 пг/мл; прогестерон 0,534 ± 0,035 нг/ мл), находились в пределах рефе- ренсных значений, которые прилагались к анализатору Elecsis 2010. В первой группе (испытуемых пациентов) в крови вен лозовидного сплетения концентрация эстрадио- ла составила 1528,519 ± 137,238 пг/ мл и тестостерона 1445,769 ± 119,175 нг/мл и превышала норму более чем в 150 раз; концентрация прогестерона (6,484 ± 0,935 нг/мл) повышалась, но не столь значительно (таблица 1).
Проводя дальнейшее сравнение уровней повышения половых гормонов, была определена кратность его повышения в крови вен лозовидного сплетения, по сравнению с содержанием в кубитальной вене, путем деления этих результатов. В таблице 2 представлены сравнительные данные по соотношению половых гормонов с референсными значениями и между собой у больных с варикоцеле.
В контрольной группе уровень повышения половых гормонов был не столь значимым - от семикратного (прогестерон) до 33 - кратного (тестостерон) (таблица 3).
Таблица 4. Анализ достоверности различий показателей половых гормонов в испытуемой и контрольной выборке по непараметрическому критерию Манна-Уитни
| Шкалы | Сумма ранков экспериментальной группы | Сумма ранков контрольной группы | U | Z | P |
| Тестостерон локтевой | 1050,500 | 1227,500 | 384,5000 | -2,18174 | 0,029129 |
| Тестостерон лозовидный | 1582,000 | 696,000 | 200,0000 | 4,50181 | 0,000007 |
| Тестостерон кратность | 1594,000 | 684,000 | 188,0000 | 4,65271 | 0,000003 |
| Эстрадиол локтевой | 998,500 | 1279,500 | 332,5000 | -2,83564 | 0,004574 |
| Эстрадиол лозовидный | 1509,000 | 769,000 | 273,0000 | 3,58384 | 0,000339 |
| Эстрадиол кратность | 1661,000 | 617,000 | 121,0000 | 5,49523 | 0,000000 |
| Прогестерон локтевой | 1204,500 | 1073,500 | 538,5000 | -0,245210 | 0,806294 |
| Прогестерон лозовидный | 1458,000 | 820,000 | 324,0000 | 2,942523 | 0,003256 |
| Прогестерон кратность | 1458,000 | 800,000 | 304,0000 | 3,194021 | 0,001403 |
| Прогестерон кратность | 1458,000 | 800,000 | 304,0000 | 3,194021 | 0,001403 |
| где U – значение критерия Mann-Whitney, P – коэффициент значимости, уровень значимости при p < 0,05 | |||||
Таблица 5. Корреляционный анализ данных показателей половых гормонов испытуемой выборки по критерию Спирмена
| Шкалы | P |
| Тестостерон (кратность повышения в венах лозовидного сплетения) и прогестерон из локтевой вены | -0,026665* |
| Эстрадиол (лозовидное сплетение) и возраст | 0,032242* |
| Уровень значимости p < 0,05, *– слабая связь (0,01 < p < 0,05), ** – сильная связь (p < 0,01) | |
Результаты сравнения уровня тестостерона и эстрадиола в зависимости от степени выраженности варикоцеле показали, что уровень эстрадиола и тестостерона находится в прямой пропорциональной зависимости от степени тяжести варикоцеле: если кратность превышения уровня этих гормонов в венах лозовидного сплетения колеблется от 50 до 100 раз, то это соответствует
IIстепени тяжести варикоцеле, если более чем в 100 раз - речь идет о III степени варикоцеле. Таким образом, определение уровня половых гормонов в крови лозовидного сплетения может стать дополнительным критерием степени тяжести варикоцеле, наравне с клиническими критериями и данными УЗИ. Сопоставление значений уровня половых гормонов у больного в здоровой вене и пораженной позволило нам найти новую систему оценки степени тяжести заболевания варикоцеле [9].
Для статистического анализа достоверности результатов исследования был выбран критерий Манна-Уитни, исходя из того, что после проверки выборки на закон распределения, мы пришли к выводу, что данные не описываются законом Гаусса. В этом случае целесообразно применять критерий Манна-Уитни, который является относительно робастным (устойчивым) к эффективности и к наличию в выборке аномальных измерений.
Анализ показателей уровня тестостерона выявил высокую значимость уровня достоверности по критерию Манна-Уитни, уровень половых гормонов, взятых из локтевой вены в контрольной группе достоверно выше, чем в испытуемой (таблица 4).
В таблице 5 представлены данные корреляционного анализа по критерию Спирмена.
Проанализировав данные уровня прогестерона и тестостерона, мы обнаружили, что присутствует обратная корреляционная слабая связь между уровнем прогестерона в локтевой вене и соотношением показателей тестостерона. Низкий уровень прогестерона в локтевой вене обусловливает повышение показателя соотношения уровней тестостерона.
При изучении уровня фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеи- низирующего (ЛГ) гормонов в крови, оттекающей от яичка, отмечено незначительное снижение их уровня, по-видимому, за счет потребления в тканях этой половой железы (гормонопения потребления).
При гистологическом исследовании операционного материала обнаруживалась типичная картина варикозного метаморфоза вен ло-зовидного сплетения: неравномерный склероз стенок с замещением мышечной оболочки и формированием адаптивных структур типа подушек Эбнера и Конти. Просвет сосудов неравномерно расширялся, толщина стенок самых крупных вен колебалась от 50 до 300 мкм. В участках истончения мышечная оболочка могла полностью отсутствовать, замещаясь соединительной тканью. Вены кремастерного сплетения, имеющие более выраженный мышечный слой, в меньшей степени подвергались варикозной трансформации. Все попытки иммуно- гистохимической верификации рецепторов к половым гормонам, выполняемые с соответствующим контролем для исключения ложноотрицательных результатов, на нашем материале к успеху не привели.
ОБСУЖДЕНИЕ
Венозная система яичка является важным фактором регуляции уровня гормонов, вырабатываемых этой половой железой. При варикоцеле нами обнаружено значительное повышение концентрации прогестерона, эстрадиола и тестостерона в венах лозовидного сплетении яичка, особенно выраженное с левой стороны, где свою роль мог играть «ар- терио-мезентериальный пинцет», выполняющий роль дополнительного клапана. Известно, что левая почечная вена длиннее, чем правая, на протяжении 1,5-2 см проходит между аортой и верхней брыжеечной артерией и может здесь сдавливаться передаточной пульсацией указанных сосудов. Этим фактом объясняют преимущественно левостороннюю локализацию патологических изменений при этом заболевании.
Повышение уровня прогестерона в общем кровяном русле приводит к понижению показателя соотношения тестостерона в общем кровяном русле и венах лозовидного сплетения. Прогестерон, это гормон, обеспечивающий ангиогенез и расширение венозной сети, таким образом, его относительное снижение в периферическом кровеносном русле у мужчин с варикоцеле не обеспечивает, на наш взгляд, условий для достаточного развития коллатералей и хорошего венозного оттока из яичка.
Отсюда можно сделать вывод, что существует относительная изо-лированность системы кровоснабжения яичка от общего кровеносного русла, по-видимому, за счет наличия клапанности, свойств депонирования и слабого развития анастомозов. А так же этот факт предопределяется разным анатоми-ческим строением периферических вен и вен лозовидного сплетения, у которых венозная стенка более тонкая относительно кремастерных вен и легче подвержена дилатации.
Таким образом, на выходе венозной системы левого яичка формируется своеобразный клапан-регулятор, который наиболее эффективно действует в вертикальном положении (в состоянии бодрствования), он сужает просвет яичковой вены и препятствует току крови, насыщенной половыми гормонами; в положении лежа (во сне) степень компрессии снижается. Последним фактом в определенной мере можно объяснить утренние «пики» повышения тестостерона сыворотки крови, забор крови на исследование ко-торого рекомендуется именно в утренние часы для определения максимума концентрации.
Высокие концентрации половых гормонов, особенно в период полового созревания, могут приводить к недостаточному связыванию тесто-стерона белками плазмы. При этом анатомическое строение венозной системы яичка обусловливает ее от-носительную замкнутость и способность депонировать определенную массу гормонально насыщенной крови, оттекающей от семенников. Этот факт предопределяется разным анатомическим строением периферических вен и вен лозовидного сплетения, у которых венозная стенка более тонкая относительно кремастерных вен и легче подвержена дилатации. Вены лозовидного сплетения в силу эмбриологических причин относятся к сосудам со «слабым типом» развития мышечной оболочки и менее устойчивы к повышению кровяного давления, чем вены кремастерного сплетения. Благодаря такому строению они могут сильно расширяться и выполнять депонирующую функцию [10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Застой венозной крови в лозо-видном сплетении и повышение уровня половых гормонов, особенно эстрогена и прогестерона, вызывает на первой стадии развития варико- целе состояние гормонозависимой флебопатии, могущей претерпевать обратное развитие по мере стабилизации и снижения уровня половых гормонов. У пациентов с дисплазией соединительной ткани флебопатия переходит в стадию необратимых изменений венозной стенки со значительным и стойким расширением просвета вен лозовидного сплетения, что требует проведение оперативного вмешательства.
Ключевые слова: варикоцеле, половые гормоны, венозная стенка.
Keywords: varicocele, sex hormones, venous wall.
ЛИТЕРАТУРА
- Кондаков В.Т. Андрологические аспекты варикоцеле у детей и подростков //Детская хирургия. 2000. № 3. С. 27-30.
- Ким В.В. О причинах рецидива варикоцеле после операции Иванис- севича //Урология и нефрология. 1989. №3. С.66-69.
- Shafik A., Moftah A., Olfat S., Mohi-el-Din M., el-Sayed A. Testicular veins: anatomy and role in varicocelogenesis and other pathologic conditions // Urology.1990. Vol.35. P.175-182.
- Цуканов Ю.Т., Цуканов А.Ю. Дисплазия соединительной ткани как морфофункциональная основа формирования флебопатии и варикозной болезни // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2002. № 3. С.44-47.
- Jaggers D.C., Collins W.P., Milligan S.R. Potent inhibitory effects of steroids in an in vitro model of angiogenesis // J. Endocrinol. 1996.Vol.150, № 3. P. 457-464.
- Malkin C.J., Jones R.D., Jones T.H., Channer K.S. Effect of testosterone on ex vivo vascular reactivity in man //Clin. Sci. 2006. Vol.111, № 4. P. 265-274.
- Mashiah A., Berman V., Thole H.H., Rose S.S., Pasik S., Schwarz H., Ben- Hur H. Estrogen and progesterone receptors in normal and varicose saphenous veins //Cardiov. Surg. 1999. Vol. 7, № 3. P. 327-331.
- Люлько А.В., Асимов А.С., Кондрат П.С., Варикозное расширение вен семенного канатика (варикоцеле). Душанбе: Изд-во «Ирфон», 1985. 208 с.
- Кравцов Ю.А., Сичинава З.А., Дуболазова И.А., Зайцева И.Н. Способ диагностики степени тяжести варикоцеле и его рецидивирования. / Патент РФ № 2403871 от 15 июня 2009 г. по заявке № 2009122704 от 15.06.2009г.
- Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология, 2-е изд., доп. и перер. М.: Реальное Время, 2003. 336 с.
