Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование I: влияние кальцийурии и урикурии

Мочевые камни являются результатом влияния обменных нарушений, среди которых главная роль, как полагают, принадлежит определенным метаболическим и физико-химическим факторам, ответственным за камнеобразование, известным как факторы риска мочекаменной болезни (МКБ). Эти факторы проявляют себя в виде нарушенной экскреции с мочой комплекса камнеобразующих веществ и ионов, сдвигов рН мочи и низкого диуреза [1]. Такие физико-химические и метаболические нарушения могут изменять химические свойства мочи, повышать ее способность к камнеобразова-нию и вызывать формирование мочевых камней определенного химического состава.

Литогенные свойства мочи могут повышаться при гиперэкскреции одних веществ и ионов и снижении экскреции других [2]. Однако вопрос о степени влияния конкретных метаболических факторов риска мочи на частоту образования мочевых камней того или иного метаболического типа изучен недостаточно.

Целью данной работы является изучение степени влияния кальцийурии и урикурии на частоту формирования мочевых камней различных метаболических типов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалом для исследования служили результаты анализа минерального состава 437 мочевых конкрементов от 200 мужчин и 237 женщин больных мочекаменной болезнью в возрасте от 16 до 75 лет, проходивших обследование и лечение в клинике НИИ урологии Минздрава России и городской клинической урологической больнице № 47 г. Москвы.

Минеральный состав мочевых конкрементов или их фрагментов определяли методом инфракрасной спектроскопии на ИК-Фурье спектрометре Nicolet iS10 (Thermo Scientific, США, дистрибьютор в России INTERTECH Corporation, http://www.intertech-corp.ru/) с использованием библиотеки спектров мочевых камней известного состава. Отнесение камней смешанного состава к тому или иному типу мочевых камней (оксалатные, мочекислые, фосфатные (из карбонатапатита или струвита) проводилось по главному преобладающему минеральному компоненту (более 50% всей минеральной основы). Такой подход к классификации типов мочевых конкрементов является наиболее распространенным [3-5].

Исследование биохимических показателей крови и показателей суточной экскреции мочи проводили на автоанализаторе ADVIA 1200 (Bayer-Siemens) по стандартным методикам с помощью диагностических наборов реагентов фирмы Siemens (Германия).

Для исследования влияния величины изучаемого метаболического фактора на частоту выявления конкрементов определенного минерального состав был использован метод квартильного анализа данных.

При этом виде статистического анализа ранжированный вариационный ряд данных со значениями каждого изучаемого метаболического фактора риска развития МКБ делится на четыре равные части. В данной работе оценивали влияние таких основных метаболических показателей, как кальциурии и урикурии. В результате этого в нижний (Q1, первый) квартиль распределения попадают все случаи с самыми низкими значениями каждого изучаемого метаболического показателя, а в верхний (Q4, четвертый) - с самыми высокими значениями этого показателя. Такой подход позволяет распределить всю совокупность больных на две группы по высокой и низкой величине данного показатели (или фактора) для анализа силы влияния этого показателя (или фактора) на свойства изучаемых групп пациентов.

Риск формирования мочевых камней различных типов при высоких и низких значениях показателей экскреции с мочой каждого из исследуемых веществ оценивали по отношению рисков или относительному риску - Relative Risk [RR]. Относительный риск рассчитывается как отношение риска наступления события в группе лиц, подвергшихся воздействию изучаемого фактора риска, к риску возникновения события в группе лиц, в которой этот фактор не действует [6]. Факторы, которые увеличивают риск возникновения события, называют факторами риска. При этом показатель RR > 1. Факторы, которые уменьшают риск возникновения события, называют протективными факторами. При этом показатель RR < 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты влияния выраженности кальциурии на частоту выявления мочевых камней различных метаболических типов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Кальцийурия и риск формирования камней различных типов

Примечание: Q1 - первый (нижний) квартиль распределения значений кальциурии, Q4 - четвертый (верхний) квартиль распределения значений кальциурии, p - статистический показатель достоверности различия отношения рисков

Известно, что гиперкальциурия является одним из наиболее значимых метаболических факторов риска развития кальциевых мочевых камней [2,7]. Результаты показывают что, гиперкальциурия при уровне экскреции более 6,6 мМоль/сут заметно повышает частоту формирования кальций-оксалатных камней. Относительный (RR) при этом составлял 1,76 по сравнению с пациентами нижнего квартиля распределения, имевшими показатели экскреции кальция менее 2,6 мМоль/сут (табл. 1, р= 0,0018).

Интересно отметить, что полученные в настоящей работе данные подтверждают ведущую роль гипер-кальцийурии в генезе кальций-оксалатных камней, что было показано в классических когортных исследованиях состояния здоровья медицинского персонала (Nurses’ Health Study I, Nurses’ Health Study II, Health Professionals Follow-up Study, 1976 -1986) [8]. При обследовании 238 371 женщин 25 - 55 лет и 51 529 мужчин 40 - 75 лет были получены данные, указывающие на повышение относительного риска формирования кальций-оксалатных камней (показатель RR > 1), начиная с диапазона экскреции кальция 200249 мг (5,0-6,25 мМоль) в сутки. При увеличении степени кальциурии пропорционально возрастала и величина показателя относительного риска RR.

Проведенный нами детальный анализ влияния кальцийурии на формирование метаболических типов мочевых камней показал, что с возрастанием степени кальцийурии растет частота формирования оксалатных и кальциевых (оксалатно-фосфатных) камней (рис.1). Причем заметный рост частоты выявления этих типов камней наблюдается при кальциурии свыше 5 мМоль/сут.

Рис.1 Частота выявления камней различных типов (в %) при различной степени кальцийурии

Можно полагать, что экскрецию кальция более 5 мМоль/сут, диагностированную у пациентов с кальциевыми камнями, следует считать пороговым уровнем кальцийурии, опасной в плане развития оксалатных и фосфатных камней, что требует проведения лечебных мер по устранению этого фактора риска. [1,9]. Тем не менее, в литературе встречаются и другие значения экскреции кальция, принимаемые в качестве критериев гиперкальцийурии -250 мг (6,25 мМоль) в сутки для женщин и 300 мг (7,5 мМоль) в сутки - для мужчин , что, как правило, связано с особенностями задач клинических исследований по изучению самой гиперкальцийурии как фактора риска мочекаменной болезни [10].

Результаты анализа показывают, что ни высокая, ни низкая степень кальциурии не оказывали влияния на частоту образования не-ифекционных кальций-фосфатных (карбонатапатитных) камней (табл. 1). Отмечено, что при абсорбтивной гиперкальциурии карбонатапатитные камни встречаются в 7,2 раз реже, чем оксалатные [2]. Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии заметной связи гиперкальциурии с формированием камней из карбонатапатита.

Показатели крови и мочи при кальциурии низкой и высокой степени приведены в таблице 2. Отмечено, что характерными метаболическими признаками гиперкальцийурии (>6,6 мМоль/сут) являются повышенное содержание в сыворотке крови кальция и мочевой кислоты, более высокая суточная экскреция мочевой кислоты, фосфора и магния, снижение рН мочи, повышение удельного веса мочи и диуреза (р < 0,002).

Таблица 2. Показатели крови и мочи при кальциурии низкой (Q1) и высокой (Q4) степени

Что касается струвитных камней, то гиперкальциурия выше 6,6 мМоль/сут приводила к снижению риска их формирования более, чем в 5 раз (RR 0,19; р = 0,0081), по сравнению с группой пациентов, имевшими низкий уровень кальциурии (табл. 1).

Как показано в настоящем исследовании, гиперкальциурия выше 6,6 мМоль/сут ведет к снижению риска образования уратных камней в 2,2 раза (табл. 1, RR 0,46; р = 0,0118). Интересно отметить, что более редкое образование уратных камней при гиперкальциурии наблюдается на фоне повышенной экскреции мочевой кислоты и более низких значениях показателей рН мочи (табл. 2, группа пациентов с кальциурией более 6,6 мМоль/сут). Тем не менее, это согласуется с результатами работы C.Y. Pak и соавт., где также была отмечена низкая частота встречаемости уратных камней при абсорбтивной гиперкальциурии, которая у таких больных довольно часто сочеталась с гиперурикурией [2].

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что, такой главный метаболический фактор риска уролитиаза как гиперкальциурия с уровнем экскреции выше 6,6 мМоль/сут следует рассматривать как фактор, ведущий к формированию исключительно кальций-оксалатных камней, но не кальций-фосфатных мочевых камней, в генезе которых, по-видимому, участвуют другие ведущие механизмы, напрямую не связанные с гиперкальциурией.

При анализе влияния степени урикурии на частоту формирования камней того или иного метаболического типа обнаружено, что подобно увеличению экскреции кальция с мочой, гиперурикурия более 4,2 мМоль/сут ведет к повышению частоты образования кальций-оксалатных камней (табл. 3). Можно полагать, что активность оксалатного литогенеза при гиперурикурии усиливается в условиях наблюдаемой при этом выраженной гиперкальцийурии (до 6,43 ± 0,23 мМоль/сут, табл. 4).

Таблица 3. Урикурия и риск формирования камней различных типов

Примечание: Q1 – первый (нижний) квартиль распределения значений кальциурии, Q4 – четвертый (верхний) квартиль распределения значений кальциурии, P - статистический показатель достоверности различия отношения рисков

Таблица 4. Показатели крови и мочи при урикурии низкой (Q1) и высокой (Q4) степени

Примечание: Q1 – первый (нижний) квартиль распределения значений урикурии, Q4 – четвертый (верхний) квартиль распределения значений урикурии, P - статистический показатель достоверности различия, н.д. – нет достоверных статистических различий, ИМТ – индекс массы тела

Кроме того, наблюдается тесная положительная корреляция между экскрецией кальция и мочевой кислоты (r=0,496433, р<0,000001) у пациентов с МКБ, отмечаемая также и другими авторами [11].

Полагают, что одним из возможных механизмов образования кальций-оксалатных камней у пациентов с гиперурикурией является эпитаксия, то есть рост одного типа кристалла на поверхности другого (гетерогенная нуклеация), поскольку повышение концентрации уратов ускоряет выпадение кристаллов оксалата кальция из метастабильного раствора [12,13].

Другим механизмом, в котором мочевая кислота может играть роль промотора кристаллизации оксалата кальция, является механизм высаливания. Он проявляется уменьшением растворимости неэлектролита с ростом концентрации электролита, что приводит к преципитации неэлектролита из раствора.

Кальций оксалат представляет собой неэлектролит, плохо растворимый и не имеющий заряда, в то время как более растворимым электролитом, несущим заряд, является мочевая кислота, повышение концентрации которой вызывает осаждение оксалата кальция [14]. Механизм высаливания оксалата кальция был подтвержден также при анализе мочи 20 здоровых мужчин, не имеющих в анамнезе мочекаменной болезни [15].

Кроме того, показано, что ураты способны ослаблять ингибиторную активность некоторых гликоза-миногликанов мочи и тем самым ускорять преципитацию кристаллов оксалата кальция [16].

Следует отметить, что подобные свойства у гиперурикурии проявляются только в отношении ок-салатных камней. Активность формирования кальций-фосфатных камней из карбонатапатита при избыточной экскреции мочевой кислоты снижалась почти в 2 раза (RR 0,59, р = 0,0154), по сравнению с группой пациентов, имеющих низкий уровень экскреции мочевой кислоты (табл. 3). Частота образования фосфатных инфекционных камней из струвита, в генезе которых, как известно, участвует мочевая уреазо-продуцирующая флора [17-20], обнаруживала при гиперурикурии лишь тенденцию к снижению (табл.3, RR 0,38, р = 0,0911).

Избыточная продукция уратов и, следовательно, гиперурикурия, обычно рассматриваются в качестве главных механизмов формирования уратных камней при первичной подагре. Однако в ряде работ получены данные об отсутствии повышенной экскреции с мочой мочевой кислоты у пациентов с подагрой, что указывает на существование неких альтернативных механизмов уратного литогенеза, не связанных непосредственно с гиперурикурией [21,22].

При наличии камней, преимущественно состоящих из мочевой кислоты, гиперурикурия обычно отсутствует, но выявляется у пациентов, у которых в составе камней имеется кальциевый компонент, что наблюдается при смешанных кальций-уратных конкрементах [23] или кальций-оксалатных камнях [24]. Не обнаружено достоверной корреляции между увеличением доли уратного компонента в мочевых камнях и степенью урикурии. Ее уровень колебался в пределах 3,30 моль/сут у пациентов, камни которых содержали 10-20% мочевой кислоты, до 2,94 ммоль/сут - у больных, камни которых на 100% были представлены чистой мочевой кислотой [25]. При этом в отличие от урикурии уровень урикемии положительно корррелировал с долей уратов в мочевых камнях пациентов (р<0,0006).

Аналогичные данные об отсутствии положительной корреляции между увеличением доли уратного компонента в мочевых камнях и степенью урикурии (r = 0,004, р = 0,94), также, как и со степенью ури-кемии (r = 0,015, р = 0,87) были получены и в настоящей работе.

Результаты, полученные в данном исследовании, свидетельствуют о том, что гиперурикурия (более 4,2 мМоль/сут) не повышала частоту образования уратных камней у пациентов с МКБ. Несмотря на то, что значение показателя относительного риска (RR) было больше единицы, отмечалась только тенденция к учащению случаев формирования уратных камней (табл. 3, RR 1,52, р = 0,1075).

Более детальный анализ показал, что при увеличении урикурии свыше 3,3 мМоль/сут (и до 7,4 мМ/сут) пропорционально росла частота образования оксалатных камней c 21,6% до 50,0% (рис.2, р<0,05). 

Рис. 2. Частота выявления камней различных типов (в %) при различной степени урикурии

Следует заметить, что урикурия до уровня 4,3 мМоль/сут способна усиливать образование уратных камней (с 21,6% до 42,1%, р<0,05). При этом степень урикурии в диапазоне от 0,8 мМоль/сут до 4,3 мМоль/сут прямо коррелировала с частотой выявления уратных камней (коэффициент корреляции r = 0,879; р < 0,05). Однако ури-курия выше этого предела (более 4,3 мМоль/сут), как было отмечено ранее, стимулировала формирование преимущественно оксалатных камней, (с 31,6% до 50,0%, р<0,05), но не уратных конкрементов, частота выявления которых даже снижалась с 42,1% до 14,6% (р<0,05) (рис. 2).

Интересно отметить, что учащение случаев оксалатного уролитиаза при урикурии ниже 3,3 мМоль/сут, по-видимому, связано с явлением, описанным G.C. Curhan, E.N. Taylor [8]. Обследовав 2237 пациентов с оксалатным уролитиазом, авторы обнаружили обратную связь между риском развития оксалатных камней и уровнем экскреции мочевой кислоты у молодых пациентов, которые обычно имеют более низкие показатели экскреции мочевой кислоты по сравнению с пожилыми. Очевидно, у молодых пациентов МКБ имеет свои особенности патогенеза, связанные с возрастными изменениями обмена мочевой кислоты.

Можно полагать, что повышенную экскрецию мочевой кислоты выше 4,2 мМоль/сут следует рассматривать как дополнительный метаболический фактор, который в сочетании с гиперкальцийурией, способен повышать риск формирования оксалатных камней. Это предположение согласуется с известными исследованиями, свидетельствующими о промоторной роли мочевой кислоты в процессе образования кристаллов оксалата кальция при оксалатном уролитиазе [26,27].

Таким образом, существует характерная разнонаправленность литогенного эффекта кальцийурии. Кальцийурия свыше 5,0 мМоль/сут усиливает образование оксалатных и кальциевых (оксалатно-фосфатных) камней, и ведет к снижению частоты формирования уратных камней. В свою очередь, отмечена характерная особенность литогенного эффекта урикурии. Урикурия до 4,3 мМ/сут способствует образованию оксалатных и уратных камней, однако при превышении этого уровня (4,3 мМоль/сут) частота формирования уратных камней снижается при сохранении повышенной активности литогенеза оксалатных и «кальциевых» конкрементов. Полученные данные следует учитывать при оценке особенностей нарушений обмена веществ у больных МКБ в целях назначения адекватной противорецидивной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Turk C, Knoll T, Petnk A, Sarica K, Skolarikos A , Straub M, Seitz C. Guidelines on Urolithiasis. EAU,2015. URL: http://uroweb.org/wp-content/uploads/22-Urolithiasis_LR_full.pdf

2. Pak CY, Poindexter JR, Adams-Huet B, Pearle MS. Predictive value of kidney stone composition in the detection of metabolic abnormalities.- Am J Med 2003; 115(1):26-32.

3. Rendina D, De Filippo G, De Pascale F, Zampa G, Muscariello R, De Palma D, et al. The changing profile of patients with calcium nephrolithiasis and the ascendancy of overweight and obesity: a comparison of two patient series observed 25 years apart. Nephrol Dial Transplant 2013;28(Suppl 4):146-51. Doi: 10.1093/ndt/gft076.

4. Cho ST, Jung SI, Myung SC, Kim TH. Correlation of metabolic syndrome with urinary stone composition. Int J Urol 2013; 20(2):208-13. Doi: 10.1111/j.1442-2042.2012.03131.x.

5. Daudon M, Lacour B, Jungers P. Influence of body size on urinary stone composition in men and women. Urol Res 2006; 34(3):193-9. DOI: 10.1007/s00240-006-0042-8

6. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М: Медиа Сфера 1998, 352 с.

7. Worcester EM, Coe FL. New insights into the pathogenesis of idiopathic hypercalciuria. Semin Nephrol 2008; 28(2):120-32. Doi: 10.1016/j.semnephrol.2008.01.005.

8. Curhan GC, Taylor EN - 24-h uric acid excretion and the risk of kidney stones - Kidney Int 200; 73(4):489-96. Doi: 10.1038/sj.ki.5002708

9. Turk C, Knoll T, Petrik A, Sarica K, Skolarikos A, Straub M, Seitz C. Guidelines on Urolithiasis - European Association of Urology 2014. URL: https://uroweb.org/wp-content/uploads/22-Urolithiasis_LR.pdf

10. Parks JH, Coe FL. A urinary calcium-citrate index for the evaluation of nephrolithiasis. Kidney Int 1986; 30(1):85.

11. Walker V, Stansbridge EM, Griffin DG. Demography and biochemistry of 2800 patients from a renal stones clinic. Ann Clin Biochem 2013; 50(Pt 2):127-39. Doi: 10.1258/acb.2012.012122. Epub 2013 Feb 21.]

12. Lonsdale K. Epitaxy as a growth factor in urinary calculi and gallstones. Nature 1968; 217(5123):56-58.

13. Coe FL, Lawton RL, Goldstein RB, Tembe V. Sodium urate accelerates precipitation of calcium oxalate in vitro. Proc Soc Exp Biol Med. 1975; 149(4):926-929.

14. Grover PK, Marshall VR, Ryall RL. Dissolved urate salts out calcium oxalate in undiluted human urine in vitro: implications for calcium oxalate stone genesis. Chem Biol 2003; 10(3):271-278.
15. Grover PK, Ryall RL, Marshall VR. Calcium oxalate crystallization in urine: role of urate and glycosaminoglycans. Kidney Int 1992; 41(1):149-154.

16. Pak CY, Holt K, Zerwekh JE. Attenuation by monosodium urate of the inhibitory effect of glycosaminoglycans on calcium oxalate nucleation. Invest Urol 1979; 17(2):138-40

17. Straub M, Strohmaier WL, Berg W, Beck B, Hoppe B, Laube N,Diagnosis and metaphylaxis of stone disease Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the Upcoming German Urolithiasis Guideline. World J Urol 2005; 23(5):309-23, Doi: 10.1007/ s00345-005-0029-z

18. Bichler KH, Eipper E, Naber K, Braun V, Zimmermann R, Lahme S. Urinary infection stones. Int J Antimicrob Agents 2002; 19(6): 488-98.

19. Carpentier X, Daudon M, Traxer O, Jungers P, Mazouyes A, Matzen G, et al. Relationships between carbonation rate of carbapatite and morphologic characteristics of calcium phosphate stones and etiology. Urology 2009; 73(5): 968-75. Doi: 10.1016/j.urology.2008.12.049.

20. Schwartz BF, Stoller ML. Nonsurgical management of infection-related renal calculi. Urol Clin North Am 1999; 26(4):765-78

21. Sakhaee K, Adams-Huet B, Moe OW, Pak CY. Pathophysiologic basis for normouricosuric uric acid nephrolithiasis. Kidney Int 2002;62:971-9. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2002.00508.x

22. Alvarez-Nemegyei J, Medina-Escobedo M, Villanueva-Jorge S, Vazquez-Mellado J. Prevalence and risk factors for urolithiasis in primary gout: is a reappraisal needed? J Rheumatol 2005;32(11):2189-91

23. Cameron MA, Sakhaee K. Uric acid nephrolithiasis. Urol Clin North Am 2007; 34(3):335-46. DOI: 10.1016/j .ucl.2007.0 5.001

24. Torricelli FC, De S, Liu X, Calle J, Gebreselassie S, Monga M. Can 24-hour urine stone risk profiles predict urinary stone composition? J Endourol 2014; 28(6):735-8. Doi: 10.1089/ end.2013.0769. Epub 2014 Feb 14

25. Reichard C, Gill BC, Sarkissian C, De S, Monga M. 100% uric acid stone formers: what makes them different? Urology 2015; 85(2):296-8. Doi: 10.1016/j.urology.2014.10.029.

26. Coe FL. Hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis. Kidney Int 1978;13:418 -426.

27. Pak CYC, Waters O, Arnold L, Holt K, Cox C, Barilla D. Mechanism for calcium nephrolithiasis among patients with hyperuricosuria: supersaturation of urine with respect to monosodium urate. J Clin Invest 1977;59: p 426-431. DOI: 10.1172/JCI108656;