Мочекаменная болезнь (МКБ) является одним из наиболее распространенныx заболеваний во всем мире. По данным нескольких популяционных исследований, распространенность мочекаменной болезни в мире составляет 3,5-9,6% [1-4]. При этом имеются существенные различия по этому показателю в различных странах. В странах Европы показатель распространенности колеблется в пределах 5-10%, в США 7-15%, в Канаде –12%, в арабских странах достигает 20%, а странах Восточного полушария – около 1-5% [2-4].

Эпидемиологические исследования, проводимые в разных странах, отмечают стойкую тенденцию к росту частоты выявления МКБ среди населения. Так, число впервые выявленных случаев МКБ на 100 000 населения возросло в США с 58,7 (1950-1954 гг.) до 85,1 (2000 г.) [2], в Японии – с 43,7 (1965 г.) до 134 (2005 г.) [5] в России – с 123,3 (2002 г.) до 178 (2013 г.) [6]. В России доля МКБ среди всех урологических заболеваний достигает 40% [7]. В Великобритании за последние 10 лет зарегистрировано возрастание случаев нефролитиаза на 63%, а случаев уретероскопического лечения камней на 127% [8]. Тенденция к росту заболеваемости МКБ наблюдается независимо от пола, возраста и расовой принадлежности [3]. Наряду с ростом заболеваемости МКБ выявляется высокая частота рецидивирования заболевания, достигающая 50-75% в интервале 5-10 лет [8].

Единой концепции патогенеза мочекаменной болезни до сих пор не существует. Развитие заболевания связано с рядом сложных физико-химических процессов, происходящих как в организме в целом, так и в почке и мочевыводящих путях. В настоящее время уролитиаз рассматривается как мультиэтиологическое заболевание, являющееся следствием нарушения функции мочевой системы, желудочнокишечного тракте, генетических, гормональных и метаболических расстройств [9]. Хотя в этиологии МКБ значительную роль играют так называемые «немодифицируемые» факторы, такие как половая принадлежность, этнические особенности, географическое расположение, генетические особенности [4], однако, все больший интерес исследователей привлекает значимость «модифицируемых» факторов риска МКБ, таких как ожирение, сахарный диабет и метаболический синдром (МС). Это в значительной степени связано с ростом частоты развития этих состояний в последние годы [10]. В связи с этим многие авторы придают большое значение МС, свидетельством чего является ряд опубликованных в последние годы обзоров литературы о связи МС и МКБ [11,12]. За последние годы накопились новые научные данные, уточняющие взаимосвязь патогенеза метаболических нарушений и МКБ.

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ О ВЗАИМОСВЯЗИ МС И МКБ

Под МС понимают совокупность метаболических и функциональных нарушений, в основе которых лежит абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность, что проявляется гипергликемией натощак, гипертриглицеридемией, снижением уровня в крови холестерина липопротеидов высокой плотности и эссенциальной артериальной гипертонией [13,14]. Различными экспертными группами (Американской Ассоциацией Кардиологов –АНА, Всемирной Организацией Здравоохранения – ВОЗ, Европейской Группой Изучения Инсулинорезистентности – EGIR, 3-й редакцией Национальной Программы Изучения Холестерина – NCEP ATP III, Международной Федерации Диабета – IDF) предложены критерии диагностики МС, имеющие определенные различия. В соответствии с требованиями ВОЗ для установления диагноза МС необходимо наличие диабета, нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии натощак или инсулинорезистентности дополнительно к 2 или более основным компонентам МС. Согласно рекомендациям EGIR, для установления этого диагноза у больного должна иметься инсулинорезистентность в комбинации с двумя или более другими основными компонентами. Кроме того, имеются различия в количественном определении граничных значений таких параметров, как индекс массы тела, окружность живота, уровень триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности и артериальное давление [14].

Распространенность МС в общей популяции довольно высока и по данным разных исследований колеблется от 14 до 39% [15]. В последние годы накоплено достаточно данных, в том числе известных эпидемиологических исследований серии NHANES III (Обследование состояния национального здоровья и питания в США), указывающих на связь МКБ с МС [14,16,17]. Опубликованные результаты исследования состояния здоровья и питания (NHANS III), проведенного в США с 1988 по 1994 гг. и охватившего 8814 мужчин и женщин, продемонстрировали тесную корреляцию между МС и случаями МКБ. Наличие одновременно 4-х и более компонентов МС, диагностированного согласно критериям NCEP, увеличивает риск развития МКБ примерно в 2 раза. Отдельные компоненты МС, такие как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, гипергликемия и сахарный диабет 2 типа независимо коррелируют с повышенным риском нефролитиаза [18].

Хотя имеются значительные различия в частоте выявления МКБ в разных странах, во всех исследованиях подтверждается существенная роль наличия артериальной гипертонии и метаболических изменений в виде избыточного веса, ожирения, диабета, инсулинорезистентности, дислипидемии и их комбинаций в форме МС. Так, в Иране частота выявления МКБ составила 14,53%. Пациенты с нефролитиазом были моложе, имели более высокие уровни мочевой кислоты и индекса массы тела, чем в общей популяции населения [19]. В Китае при наличии уролитиаза в 1,74 раза чаще выявляется МС. Корреляционный анализ выявил достоверную связь между этими заболеваниями, причем она возрастала при увеличении количества компонентов МС у больных [20]. Мета-анализ англоязычной литературы показал, что МС чаще ассоциируется с нефролитиазом (фактор риска 1,29). Это связано с одновременным действием двух групп факторов – метаболическими нарушениями, ведущими к развитию инсулинорезистентности и изменениями в составе мочи, способствующим камнеобразованию, вследствие действия особенностей питания, тканевого воспаления и молекулярными нарушениями, влияющими на транспорт метаболитов в мочу [21].

Междисциплинарный комплексный подход к исследованию взаимосвязи МС и МКБ позволил отнести МС не только к факторам риска мочекислой формы уролитиаза, но и предложить считать МКБ новым компонентом МС [22]. По мнению некоторых авторов выявление камней почек может рассматриваться как почечное проявление МС, а его наличие должно учитываться у больных с так называемым идиопатическим нефролитиазом [17, 23].

Основными метаболическими нарушениями, ведущими к камнеобразованию у больных с МС, считаются абдоминальное ожирение с присущей ему дислипидемией, а также диабет 2-го типа или инсулинорезистентность с развитием гипергликемии и гиперинсулинемии. Другие компоненты МС также повышают риск развития уролитиаза.

Характерным признаком МС является ожирение, которое в последние годы считают важным фактором риска развития МКБ [10,16]. Существует прямая корреляция между заболеваемостью уролитиазом и степенью избыточного веса и ожирения как у мужчин, так и у женщин. Отмечено, что частота МКБ у страдающих ожирением мужчин и женщин выше, чем у лиц с нормальным весом в 1,7 и в 2,2 раза, соответственно [4]. Среди людей с ожирением частота развития уролитиаза возрастает на 75% по сравнению с людьми с нормальным весом [16,24]. Такая же тенденция имеет место у больных с МС. При этом у них возрастет преимущественно частота образования камней из мочевой кислоты, а также уровень фосфатов и оксалатов в моче [17,21]. У людей с ожирением камни формируются в более раннем возрасте, а после лечения рецидив камнеобразования наступает скорее, чем у больных с нормальным весом [17]. У больных с МС и нефролитиазом проведение перкутанной нефролитотрипсии сопровождается более длительным оперативным вмешательством, связанным с большими размерами камня, более высоким риском развития осложнений, в том числе геморрагических, и увеличением послеоперационного койкодня [25].

E.N. Teilor и соавт. показали, что при наличии диабета 2-го типа вероятность развития МКБ составляет 1,31 у мужчин, 1,38 – у пожилых женщин и 1,68 – у молодых женщин по сравнению с людьми без диабета. В свою очередь риск развития диабета у пациентов с МКБ составляет 1,33 для пожилых женщин, 1,48 – для молодых женщин и 1,49 – для мужчин по сравнению с популяцией людей без нефролитиаза [26]. В исследовании, проведенном Y. Kabeya и соавт. на 2717 японцах, выявлено прогностическое значение развития сниженной толерантности к глюкозе (риск развития камней почек составляет 1,53) и артериальной гипертонии (риск = 1,42) [27].

Наличие нескольких компонентов МС определяет тяжесть метаболических нарушений и связано с частотой развития уролитиаза. Увеличение числа компонентов МС до трех и более (абдоминальное ожирение, артериальная гипертония, гипертриглицеридемия и/или низкий уровень липопротеидов высокой плотности) приводит к возрастанию риска развития нефролитиаза до 1,48 по сравнению с лицами без этих факторов [27]. У больных, имеющих 4 фактора МС, в 1,8 раза возрастает риск рецидива МКБ по сравнению с больными не имеющих этих факторов [28]. С увеличением числа факторов МС до 5 риск камнеобразования возрастает в 2 раза [24]. Мета-анализ литературы, проведенный Y. Wong и соавт., также подтвердил, что с увеличением числа факторов МС возрастает риск развития нефролитиаза [14].

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КАМНЕОБРАЗОВАНИЯ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Хотя в большинстве случаев у больных с МС выявляют камни, состоящие преимущественно из мочевой кислоты, тем не менее, часты случаи формирования кальций-оксалатного уролитиаза и существенно реже – камней другого состава [21,29]. В связи с этим в данном обзоре мы остановимся преимущественно на анализе литературы, посвященной взаимосвязи МС с уратным и кальций-оксалатным уролитиазом.

Исследовав минеральный состав мочевых камней у 437 больных с различной массой тела, C.A. Голованов и соавт. установили, что больные МКБ с индексом массы тела (ИМТ) более 33,1 кг/м2 по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ имеют очень высокий риск формирования уратных камней (показатель отношения шансов (OR) 6,5; р<0,0001), меньший риск образования фосфатных камней из карбонатапатита (OR 0,252; р<0,0001) и повышенную склонность к формированию струвитных камней (OR 2,84; р=0,056). Это было связано с повышенной суточной экскрецией у этих больных мочевой кислоты (в 1,15 раза, р<0,006), фосфатов (в 1,18 раза, р<0,01), более низким рН мочи (р<0,025) [10].

Исследования патогенеза камнеобразования у больных с МС выявили его особенности для камней разного состава.

ПАТОГЕНЕЗ ОБРАЗОВАНИЯ МОЧЕКИСЛЫХ КАМНЕЙ

Во всей популяции больных МКБ большинство камней почек являются кальций-содержащими, тогда как камни из мочевой кислоты встречаются лишь в 10-17% случаев, однако, среди пациентов с МС и ожирением частота их выявления возрастает до 63% [10].

По данным S.T. Cho и соавт. МС является независимым фактором риска формирования камней почек из мочевой кислоты. При этом с увеличением числа компонентов МС риск возрастает с 10,2% при наличии 1 компонента до 30,4% при наличии 4 компонентов [29].

В мире имеется значительная вариабельность частоты выявления мочекислых камней с преобладанием в странах Среднего Востока и отдельных странах Европы. При этом показано, что мочекислый нефролитиаз в странах Запада, как правило, сочетается с ожирением, сахарным диабетом и гипертонией, которые являются основными компонентами МС [12].

A. Trinchieri и соавт. по данным анализа литературы изучили распространенность мочекислых камней в 11 странах 5 континентов. Они выявили преобладание (prevalence) мочекислых камней >0,75% в Тайланде, Пакистане, Саудовской Аравии, Иране, ЮАР, США и Австралии, в диапазоне 0,5%-0,75% – в Турции, Израиле, Южной Индии, Испании, Тайване, Германии и Бразилии, а <0,5% – в Тунисе, Китае, Корее, Японии, Карибах, среди чернокожего населения ЮАР и Северной Индии. Они делают вывод, что помимо образа жизни с избыточным потреблением углеводов и насыщенных жирных кислот, важную роль играют географическиефакторы: в странах с жарким и сухим климатом изза относительного обезвоживания уменьшается диурез при снижении рН мочи, что способствует развитию мочекислого уролитиаза [30].

Установлено, что среди больных сахарным диабетом 2-го типа, являющегося одним из основных компонентов МС, и нефролитиазом преобладают камни из мочевой кислоты. M. Daudon и соавт. в исследовании на 2464 пациентах показали, что среди больных диабетом 2-го типа мочекислые камни составляют 35,7%, тогда как среди больных без диабета они выявляются лишь в 11% случаев. Поскольку среди больных с мочекислым нефролитиазом в 27,8% случаев выявляется сахарный диабет, а среди больных с другим составом камней – лишь в 6,9%, авторы рекомендуют всем больным с выявленными камнями из мочевой кислоты проводить тест на толерантность к глюкозе [31]. По данным B. Hess и соавт., диабет 2-го типа чаще сопровождается мочекислым уролитиазом (30-40% по сравнению с 5-10% в общей популяции), и, наоборот, среди больных с мочекислыми камнями частота выявления диабета также превышает общий уровень [32]. В исследовании C.Y. Pak и соавт. у пациентов с сахарным диабетом 2 типа частота встречаемости уратного нефролитиаза была в 6 раз выше, чем у пациентов из общей популяции [33].

Аналогичная ситуация имеется и у больных с ожирением и нефролитиазом. При этом установлено, что избыточная масса тела и диабет являются независимыми факторами риска развития мочекислого нефролитиаза [31]. T. Akman и соавт. также показали, что камни почек, состоящие из мочевой кислоты у больных с МС встречаются достоверно чаще, чем у пациентов без этих метаболических расстройств (21,9% и 4,1% соответственно) При этом у больных с МС чаще происходил рецидив камнеобразования (42,9% и 0%, соответственно) [34]. Значимость фактора ожирения подчеркивает тот факт, что нормализацию массы тела у пациентов с уратными камнями следует считать одним из главных методов действенной профилактики уратного уролитиаза и его рецидивов наряду с другими методами метафилактики [10].

В литературе имеются сообщения о более высокой распространенности таких компонентов МС, как ожирение, СД 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе и гипертриглицеридемия у пациентов с мочекислым уролитиазом по сравнению с пациентами, не имеющих камней почек [12]. По данным исследования A. Losito и соавт, артериальная гипертония также была независимым фактором риска формирования мочекислых конкрементов [35]. При этом по данным E.N. Taylor и соавт. у пациентов с артериальной гипертонией при увеличении ИМТ повышалась концентрация и экскреция мочевой кислоты. [36]

Считается, что в основе формирования мочекислых камней выделяют три патофизиологических механизма:1) гиперурикозурию; 2) резко кислую pH мочи; 3) низкий диурез, связанный с недостаточным количеством употребляемой жидкости. При этом высокая кислотность мочи (pH ≤ 5,5) считается наиболее важным патогенетическим фактором [12, 37]. Даже в отсутствии гиперурикурии низкий рН (≤5,5) может вести к кристаллизации солей мочевой кислоты и образованию камня [38]. Эти же факторы играют роль в камнеобразовании у больных с МС, но они имеют несколько иную значимость, чем у больных МКБ без МС.

Неожиданными результатами явились данные о том,что формирование мочекислых камней не связано с концентрацией мочевой кислоты в моче у всех больных и у больных с МС [38,39]. Более того, ряд исследований показал, что у больных с инсулинорезистентностью клиренс мочевой кислоты оказывается сниженным [12]. Поэтому большее значение в формировании уратных камней при МС придают сниженному рН мочи [38,39].

Доказательства того, что именно метаболические нарушения связаны с формированием мочекислых камней представлены Maalouf N.M. и соавт., которые продемонстрировали, что у больных с МС без почечных камней также имеется сниженный рН мочи и степень снижения коррелирует с числом компонентов МС [39].

В этиологии ацидификации мочи у больных с мочекислым уролитиазом основную роль играют 2 фактора – уменьшение экскреции ионов аммония с мочой и увеличение общей экскреции кислот с мочой [38]. Наличие обоих этих факторов продемонстрировано у больных диабетом 2-го типа без нефролитиаза и у пациентов с МС [39]. В исследовании со стандартизированной диетой также показано, что увеличенная суммарная экскреция кислот с мочой у этих больных связана с увеличенной их продукцией, то есть с определенными метаболическими нарушениями. У больных с мочекислым нефролитиазом и у больных диабетом 2 типа, не имеющих камней почек, выявлено увеличение в 1,5 раза экскреции кислот с мочой по сравнению со здоровыми людьми. Предполагают, что это связано с инсулинорезистентностью [12, 38].

N.Abate и соавт. подтвердили связь ацидификации мочи с инсулинорезистентностью. В исследовании на больных с мочекислыми камнями и здоровых добровольцах с введением контролируемых доз инсулина с соответствующей диетой (гиперинсулинемический-эугликемический тест) они выявили снижение рН мочи, уменьшение экскреции ионов аммония и цитратов и увеличение экскреции кислот с мочой у больных с мочекислым нефролитиазом по сравнению с нормой. Таким образом, у этих больных нарушен баланс между экскретируемыми кислотами и ионами аммония, что и вызывает ацидификацию мочи и предрасполагает к образованию камней из мочевой кислоты. [40]

T.Y. Tran и соавт. у 18 из 30 больных с МС выявили индекс HOMA-IR (глюкоза х инсулин/405) более 5, что являлось признаком инсулинорезистентности. Среди этих больных размер камня был достоверно больше (17,6 мм против 6,3 мм) по сравнению с пациентами без выраженной инсулинорезистентности, а в суточной моче у них выявили более значительную экскрецию кальция (293 по сравнению с 159мг/сутки), более низкую экскрецию цитратов (454 и 639 мг/сутки) и более низкий рН (5,83 и 6,33, соответственно) [41].

Механизм влияния инсулинорезистентности на ацидификацию мочи может быть связан с тем, что инсулин является стимулятором почечного аммониогенеза, что было показано на различных животных. Соответственно, при инсулинорезистентном состоянии нарушается стимулирующий эффект инсулина в отношении синтеза и экскреции NH4+ [42]. Однако имеется и другое объяснение. В опытах in vitro показано, что на эпителии почечных канальцев имеются рецепторы инсулина и через эти рецепторы активируется Na+/H+-обменник, что способствует реабсорбции ионов водорода [43]. Избыток инсулина ведет к усилению их захвату эпителиоцитами, где они связываются с аммиаком, образуя ион аммония. который не способен проникать через клеточную мембрану и попадать в просвет почечных канальцев [44].

В то же время по данным ряда авторов инсулинорезистентность является не единственным фактором камнеобразования. Не у всех больных диабетом формируются камни почек, что указывает на наличие других факторов риска. I.A. Bobulescu и соавт. сравнили 3 группы пациентов, сопоставимых по индексу массы тела: без диабета, с мочекислыми камнями почек; с диабетом без камней почек; без диабета и камней почек и показали, что независимо от наличия диабета у больных с камнями почек выявлялся более низкий рН по сравнению с остальными группами. При этом у больных без диабета и мочекислыми камнями выявили снижение секреции аммония в мочу при нагрузке кислотами по сравнению с пациентами без нефролитиаза как при наличии диабета, так и без него [45].

У больных с диабетом, ожирением и МС в связи с диспропорцией потребления калорий и их утилизации происходит смещение метаболизма в сторону преобладания липогенеза, что может сопровождаться метаболическими изменениями, обозначаемыми термином «липотоксичность». Токсический эффект может быть связан с накоплением неэстерифицированных жирных кислот и их токсических метаболитов, включая ацил-коА, диацилглицерин и церамид [12]. В модельных экспериментах на крысах с ожирением и диабетом показано развития NH4 + стеатоза почки и его влияние на процесс ацидификации мочи. Повышенный уровень триглицеридов в почке сопровождался сниженной концентрацией NH4 + и рН мочи при повышении концентрации аммиака в мембранах щеточной каемки проксимальных почечных канальцев [46].

В норме моча часто бывает перенасыщена в отношении мочевой кислоты, но ее кристаллизации не происходит, что связано с наличием определенных ингибиторов кристаллизации. Поэтому возможно, что для формирования мочекислых камней недостаточно только выраженной ацидификации мочи, но также необходимо уменьшение действия этих ингибиторов или дополнительное наличие промоутеров кристаллизации. В отличие от кальций-оксалатных камней роль ингибиторов в кристаллобразовании мочевой кислоты четко не доказана.

Однако, в опытах in vitro установлено, что наличие определенных молекул препятствует адгезии кристаллов мочевой кислоты на клетках культивируемого почечного эпителия, что подтверждает потенциальное участие микромолекул в ингибировании преципитации мочевой кислоты [47].

Обобщая представленные в этом разделе данные, можно заключить, что ключевыми звеньями патогенеза более частого развития уратного литиаза у больных с МС являются метаболические расстройства углеводного и липидного метаболизма в виде инсулинорезистентности, гипергликемии, сахарного диабета 2 типа и гипертриглицеридемии, причем комбинация этих факторов повышает риск камнеобразования. Их негативное действие реализуется на уровне почечных канальцев, приводя к эффекту «липотоксичнгости» и повреждению канальцевого эпителия. Следствием этого является ацидификация мочи вследствие снижения секреции ионов аммония (в том числе за счет прямого действия инсулина) и повышение общей экскреции кислот. Низкий рН мочи способствует кристаллизации мочевой кислоты, причем это может происходить при нормальных значениях ее концентрации в моче.

ПАТОГЕНЕЗ ОБРАЗОВАНИЯ КАЛЬЦИЙ-ОКСАЛАТНЫХ КАМНЕЙ

Помимо мочекислых конкрементов у пациентов с МС встречаются также камни с альтернативным химическим составом. Чаще всего это камни из оксалата кальция или смешанные камни (мочевая кислота/кальций оксалат). Кристаллы мочевой кислоты, которыми перенасыщена кислая моча пациентов с МС, могут служить центрами нуклеации для эпитаксиального роста кристаллов кальция оксалата [37, 48]. Данные О.В. Константиновой и соавт. показали, что абдоминальное ожирение у пациентов женского пола c кальциевым уролитиазом сопровождается повышением сывороточной концентрации мочевой кислоты, что является фактором неблагоприятного прогноза течения кальций-оксалатной формы заболевания. Абдоминальное ожирение у пациентов мужского пола c кальциевым уролитиазом сопровождается повышением почечной суточной экскреции мочевой кислоты, общего кальция и неорганических фосфатов, что также свидетельствует о значении МС в генезе наиболее распространенных форм МКБ и о возможном неблагоприятном влиянии на течение заболевания у пациентов с мочекислыми камнями [49].

В исследовании, проведенном A. Cupisti и соавт., также была найдена взаимосвязь между компонентами МС и риском кальциевого нефролитиаза [24].

Несколько исследований сообщают о наличии положительной корреляции между ИМТ и экскрецией кальция и оксалатов и отрицательной – между ИМТ и экскрецией цитрата [36]. При ретроспективном анализе данных, полученных при обследовании 109 человек с МС без МКБ и 128 пациентов с кальций-оксалатным нефролитиазом, было показано, что в первой группе обследуемых экскреция кальция была выше и увеличивалась по мере увеличения компонентов МС. У пациентов из второй группы (с кальций-оксалатным нефролитиазом) факторы риска формирования конкрементов (гиперкальциурия, гипероксалурия) были выражены в большей степени, но, при этом, не были связаны с наличием или отсутствием МС и степенью его выраженности [49].

Получены экспериментальные подтверждения взаимосвязи МС и оксалатного уролитиаза. В отдельных группах животных моделировали МКБ путем добавления в питьевую воду 0,75% этиленгликоля, МС – путем добавлению к корму 60% фруктозы и оба эти состояния (добавление к рациону 60% фруктозы и 0,75% этиленгликоля). В опытах с моделированием МС выявили развитие гипероксалурии при нарушении функции почек, проявляющейся снижением клиренса креатинина, отложением кристаллов солей в почечных канальцах, а также повышением продукции остепонтина. Эти изменения не выявлялись в других группах животных, что свидетельствует о влиянии МС на индукцию камнеобразования [50].

В опытах на генно-модифицированным мышах с дефицитом гена лептина, ведущего к развитию МС, изучали влияние содержания на высокожировой диете, добавления 1% этиленгликоля в питьевую воду или обоих патогенных факторов на развитие уролитиаза в сравнении с мышами, содержащимися на стандартной диете. В контрольной серии у мышей с МС на стандартной диете выявляли наличие гиперкальцийурии, гиперфосфатурии и гиперлипидемии, а также липидные включения в моче и в эпителии почечных канальцев, что являлось проявлением МС. В серии с высокожировой диетой + 1% этиленгликоля выявили диффузное накопление кристаллов солей в ткани почки. У них также возрастала экскреция кристаллов кальций-оксалата с мочой, экспрессия остеопонтина, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, интеролейкина-6 и фактора некроза опухолей-α и количество провоспалительных макрофагов в ткани почки. Эти данные свидетельствуют, что увеличение содержания минералов и липидов вследствие высокожировой диеты и токсического повреждения почки этиленгликолем приводит к секреции провоспалительных адипоцитокинов и к усилению миграции макрофагов в ткань почки, что стимулирует кристаллообразование у животных с МС [51].

При содержании генно-модифицированных крыс с диабетом на диете с ограниченной калорийность и на аналогичной диете с повышенной физической нагрузкой отмечали снижение экскреции кальцийоксалатов, что, по мнению авторов, уменьшает риск уролитиаза [52].

В опытах in vitro совместно культивировали клетки почечных канальцев, адипоциты и макрофаги для имитации условий, возникающих в организме при МС. После 48 часов культивирования добавляли кристаллы моногидрата кальция оксалата и определяли количество кристаллов, адгезированных на поверхности клеток и экспрессию маркеров воспалительной реакции (макрофагальный хемоаттрактивный белок-1, фактор некроза опухолей α). Выявили, что даже до добавления кристаллов кальций-оксалата при совместном культивировании этих клеток отмечалось увеличение секреции маркеров воспаления по сравнению с культивированием одних почечных клеток, что указывает на их прямое взаимодействие. После добавления кристаллов кальций-оксалата их адгезия на поверхности эпителиальных клеток при их совместном культивировании с адипоцитами и макрофагами достоверно возрастала [53].

Связь МС с кальций-оксалатным уролитиазом, являющимся наиболее распространенной формой МКБ, сложная, и МС часто не рассматривается как фактор риска образования кальций-оксалатных камней почек. Патофизиология кальций-оксалатного нефролитиаза включает в себя повышенную экскрецию промоутеров литогенеза (кальция, оксалатов, мочевой кислоты и др.) при снижении экскреции ингибиторов (в частности, цитратов), изменение кислотности мочи, усиление образования бляшек Рэнделла и воспалительное повреждение эпителия почечных канальцев вследствие оксидантного стресса, вызванного инсулинорезистентностью, являющейся основным компонентом МС [49]. Последний фактор способствует отложению кальция в субэпителиальной зоне с последующей адгезией кристаллов кальция оксалата в зоне расположения кальциевых депозитов, что становится местом последующего образования мочевых камней [55,56].

Поскольку предполагается, что к формированию бляшек Рэндалла может вести гиперкальцийурия, гипероксалурия, гипоцитратурия и микротравмы почек, что вызывает повреждение эпителия почечных канальцев, рассматривается вопрос о роли метаболических изменений у больных с МС в их развитии. Отмечена корреляция выраженности гиперкальцийурии с ожирением и МС, а также гипоцитратурией, а в отдельных случаях – с наличием метаболического ацидоза, и остеопении/остепороза. B. M. Wrobel и соавт. также выявили связь ожирения с формированием кальций-оксалатных камней, причем выявили значимую корреляцию между индексом массы тела, гипоцитратурией и рН мочи [57]. Наличие дислипидемии у подростков с избыточным весом связано с увеличением риска камнеобразования за счет увеличения экскреции оксалатов и мочевой кислоты с мочой и снижением экскреции цитратов в моче [58].

Выявляли также взаимосвязь между инсулинорезистентностью и образованием кальций-содержащих камней [59]. У больных с инсулинорезистентностью часто отмечали снижение концентрации цитратов в моче с развитием кальциевого уролитиаза [24]. Гипоцитратурия развивается у 20-60% больных с кальций-содержащими мочевыми камнями. R.A. DeFronzo и соавт. при обследовании здоровых молодых добровольцев, используя эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, показали, что гиперинсулинемия увеличивает экскрецию кальция с мочой примерно на 60% без всяких изменений его концентрации в плазме или скорости клубочковой фильтрации [60].

Некоторые люди имеют генетическую предрасположенность к развитию инсулинорезистентности, приводящей к МС. Выявлена значимость определенных генов, регулирующих метаболизм липидов, однако их роль в формировании клинических проявлений МС не установлена [61]. Показано влияние полиморфизма генов, кодирующих кальций-чувствительные рецепторы, рецепторы витамина Д и остеопонтина, что коррелирует с развитием кальций-оксалатного уролитиаза [62]. Учитывая относительную стабильность генома человека и значительный рост частоты выявления МС в последние годы, логично заключить более значительное влияние факторов окружающей среды и образа жизни, которые могут менять экспрессию этих генов [63].

Таким образом, в патогенезе кальций-оксалатного уролитиаза у больных с МС, в отличии от уратного литиаза, где ведущим фактором является инсулинорезистентность, большее значение имеет наличие ожирения и связанного с ним нарушения липидного обмена. Как клинические наблюдения, так и экспериментальные исследования свидетельствуют о негативном влиянии избытка продуктов липидного обмена на функцию почечных канальцев с развитием гиперкальцийурии, гипероксалурии, гиперфосфатурии при снижении уровня цитратов в моче, что свидетельствует о повышении литогенных свойств мочи. Дополнительным негативным фактором является развитие низкоинтенсивного хронического воспаления в почке (вызванного в эксперименте этиленгликолем, а у больных – инсулинорезистентностью и липотоксичными метаболитами), что сопровождается усилением экспрессии провоспалительных цитокинов в почке и синтеза остеопонтина, участвующего в метаболизме кальция и усиливающего кальциурию. Индуцированное воспалением формирование бляшек Рэндалла под эпителием почечных сосочков может стимулировать адгезию кристаллов кальция и оксалатов на эпителиоцитах, что инициирует камнеобразование.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в обзоре данные свидетельствуют о более частом развитии как мочекислого, так и кальций-оксалатного уролитиаза у больных с МС. Основными факторами, способствующими этому, является ожирение, сопровождающейся дислипидемией и инсулинорезистентность, одним из проявлений которой является нарушение аммониогенеза в почке, ведущее к ацидификации мочи. Особенности патогенеза формирования мочекислых и кальций-оксалатных камней связаны с преобладанием различных компонентов МС. Накопление новых данных позволило предложить считать нефролитиаз еще одним компонентом МС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Curhan G, Goldfarb D. A. T. Epidemiology of Stone Disease. 2-nd International Consultation on Stone Disease. 2007. № 9. Р.11-20. Urol Clin North Am. 2007 Aug; 34(3): 287–293. Или Goldfarb DTA, Curhan G (2008) Epidemiology of stone disease. In: Denstedt J, Khoury S (eds) Stone disease. Health Publications, Paris, pp 11–19

2. Lieske JC, Pena de la Vega LS, Slezak JM, Bergstralh EJ, Leibson CL, Ho KL, et al. Renal stone epidemiology in Rochester, Minnesota: an update. Kidney Int 2006;69(4):760-764.

3. Romero V, Akpinar H, Assimos DG. Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol 2010;2(2-3): e86–e96.

4. Scales CD, Smith AC, Hanley JM, Saigal CS. Prevalence of kidney stones in the United States. Eur Urol2012;62:160-165. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.03.052]

5. Yasui T, Iguchi M, Suzuki S, Kohri K. Prevalence and epidemiological characteristics of urolithiasis in Japan: national trends between 1965 and 2005. Urology 2008;71(2):209-213. doi: 10.1016/j.urology.2007.09.034.

6. Заболеваемость населения Российской Федерации в 2013 году: Статистические материалы. М.; 2014г. (электронная версия МЗ РФ и ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗ РФ) Заболеваемость населения Российской Федерации в 2013 году (статистический сборник, 2014 г.); URL: http://mednet.ru/images/stories/files/statistika/zabolevaemost_vsego_nas... bolevaemost_2014.rar

7. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Экспериментальная и клиническая урология 2010;(1):4 – 11.

8. Turney BW, Reynard JM, Noble JG, Keoghane SR. Trends in urological stone disease. BJU Int 2012;109(7):1082–1087. doi: 10.1111/ j.1464-410X.2011.10495.x.

9. Leanez Jiménez M, Candau Vargas-Zúñiga F, Reina Ruiz C. Urinary lithiasis as a systemic disease. Arch Esp Urol 2017;70(1):28-39.

10. Голованов С.А., А.В. Сивков, Н.В. Анохин, В.В. Дрожжева. Индекс массы тела и химический состав мочевых камней. Экспериментальная и клиническая урология 2015;(4):94-99.

11. Гусакова Д.А., Калинченко С.Ю., Камалов А.А., Тишова Ю.А. Факторы риска развития мочекаменной болезни у больных с метаболическим синдромом. Экспериментальная и клиническая урология 2013;(2):61-64

12. Sakhaee K. Epidemiology and clinical pathophysiology of uric acid kidney stones. J Nephrol 2014; 27 (3): 241-245. doi: 10.1007/ s40620-013-0034-z.

13. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute. American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004;109(3):433–438.

14. Wong Y, Cook P, Roderick P, Somani BK. Metabolic Syndrome and Kidney Stone Disease: A Systematic Review of Literature. J Endourol 2016;30(3):246-53. doi: 10.1089/end.2015.0567.

15. Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Anton B, Ladenson PW. Clinical review: Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J Clin Endocrinol Metab 2009;(6):1853-78. doi: 10.1210/jc.2008-2291

16. Antonelli JA, Maalouf NM, Pearle MS, Lotan Y. Use of the National Health and Nutrition Examination Survey to calculate the impact of obesity and diabetes on cost and prevalence of urolithiasis in 2030. Eur Urol 2014;66(4):724-729. doi: 10.1016/j.eururo.2014.06.036.

17. Domingos F, Serra A. Metabolic syndrome: a multifaceted risk factor for kidney stones. Scand J Urol 2014;48(5):414-9. doi: 10.3109/21681805.2014.903513.

18. West B, Luke A, Durazo-Arvizu RA, Cao G, Shoham D, Kramer H. Metabolic syndrome and self-reported history of kidney stones: the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) 1988– 1994. Am J Kidney Dis 2008;51(5):741–747. doi: 10.1053/ j.ajkd.2007.12.030.

19. Moudi E, Hosseini SR, Bijani A.Nephrolithiasis in elderly population; effect of demographic characteristics. J Nephropathol 2017;6(2):63-68. doi: 10.15171/jnp.2017.11.

20. Lee YC, Huang SP, Juan YS, Huang TY, Liu CC. Impact of metabolic syndrome and its components on kidney stone in aging Taiwanese males. Aging Male 2016;19(3):197-201. 21. Rendina D, De Filippo G, D'Elia L, Strazzullo P. Metabolic syndrome and nephrolithiasis: a systematic review and meta-analysis of the scientific evidence. J Nephrol 2014;27(4):371-6. doi: 10.1007/ s40620-014-0085-9.

22. Filgueiras Pinto RD, Almeida JR, Kang HC, Rosa ML, Lugon JR. Metabolic syndrome and associated urolithiasis in adults enrolled in a community-based health program. Fam Pract 2013 Jun;30(3):276-81. doi: 10.1093/fampra/cms075

23. Haymann JP. Metabolic disorders: stones as first clinical manifestation of significant diseases. World J Urol 2015;33(2):187-92. doi: 10.1007/s00345-014-1391-5.

24. Cupisti A, Meola M, D'Alessandro C, Bernabini G, Pasquali E, Carpi A, et al. Insulin resistance and low urinary citrate excretion in calcium stone formers. Biomed Pharmacother 2007;61(1):86-90.

25. Nalbant I, Dede O, Sener NC, Ozturk U, Yesil S, Karakoyunlu AN, et al. The Effect of metabolic syndrome on the success and complications of percutaneous nephrolitotomy. Metab Syndr Relat Disord 2015;13(9):389-92. doi: 10.1089/met.2015.0041.

26. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Diabetes mellitus and the risk of nephrolithiasis. Kidney Int 2005;68:1230-1235. doi: 10.1111/j.15231755.2005.00516.x].

27. Kabeya Y, Kato K, Tomita M, Katsuki T, Oikawa Y, Shimada A, Atsumi Y. Associations of insulin resistance and glycemic control with the risk of kidney stones. Intern Med 2012;51:699-705. doi: 10.2169/ internalmedicine.51.6426.

28. Kohjimoto Y, Sasaki Y, Iguchi M, Matsumura N, Inagaki T, Hara I. Association of metabolic syndrome traits and severity of kidney stones: results from a nationwide survey on urolithiasis in Japan. Am J Kidney Dis 2013;61(6):923–929. doi: 10.1053/j.ajkd.2012.12.028

29. Cho ST, Jung SI, Myung SC, Kim TH. Correlation of metabolic syndrome with urinary stone composition. Int J Urol 2013;20: 208-213. doi: 10.1111/j.1442-2042.2012.03131.x

30. Trinchieri A, Montanari E. Prevalence of renal uric acid stones in the adult. Urolithiasis. 2017 Mar 3. doi: 10.1007/s00240-017-0962-5.

31. Daudon M, Traxer O, Conort P, Lacour B, Jungers P. Type 2 diabetes increases the risk for uric acid stones. J Am Soc Nephrol 2006;17: 20262033. doi: 10.1681/ASN.2006030262.

32. Hess B. Metabolic syndrome, obesity and kidney stones. Arab J Urol 2012;10(3):258–264. doi: 10.1016/j.aju.2012.04.005

33. Pak CY, Sakhaee K, Moe O, Preminger GM, Poindexter JR, Peterson RD, et al. Biochemical profile of stone-forming patients with diabetes mellitus. Urology 2003;61(3):523–7.

34. Akman T, Binbay M, Erbin A, Tepeler A, Sari E, Kucuktopcu O, Ozgor F, Muslumanoglu A. The impact of metabolic syndrome on long-term outcomes of percutaneous nephrolithotomy (PCNL). BJU Int 2012;110:e1079-e1083. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11548.x.

35. Losito A, Nunzi EG, Covarelli C, Nunzi E, Ferrara G. Increased acid excretion in kidney stone formers with essential hypertension. Nephrol Dial Transplant 2009;(1):137-41. doi: 10.1093/ndt/gfn468

36. Taylor EN, Mount DB, Forman JP, Curhan GC. Association of prevalent hypertension with 24-hour urinary excretion of calcium, citrate, and other factors. Am J Kidney Dis 2006;47(5):780-9.

37. Arrabal-Martín M, Cano-García MC, Arrabal-Polo MÁ, Domínguez-Amillo A, Canales-Casco N, de la Torre-Trillo J, CózarOlmo JM. Etiopathogenic factors of the different types of urinary litiasis. Arch Esp Urol 2017;70(1):40-50.

38. Sakhaee, K. Uric Acid Metabolism and Uric Acid Stones. In: Rao PP, J.; Kavanagh, J., editors. Urinary Tract Stone Disease. Manchester, UK: Springer; 2011. p. 185-93.

39. Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Adams-Huet B, Sakhaee K. Low urine pH: a novel feature of the metabolic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2: 883-888. Doi: 10.2215/CJN.00670207.

40. Abate N, Chandalia M, Cabo-Chan AV, Moe OW, Sakhaee K. The metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis: novel features of renal manifestation of insulin resistance. Kidney Int 2004;65:386-392. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00386.x.

41. Tran TY, Flynn M, O'Bell J, Pareek G. Calculated insulin resistance correlates with stone-forming urinary metabolic changes and greater stone burden in high-risk stone patients. Clin Nephrol. 2016;85(6):31620. doi: 10.5414/CN108832.

42. Strohmaier WL, Wrobel BM, Schubert G. Overweight, insulin resistance and blood pressure (parameters of the metabolic syndrome) in uric acid urolithiasis. Urol Res 2012;40(2):171–175. doi: 10.1007/ s00240-011-0403-9.

43. Fuster DG, Bobulescu IA, Zhang J, Wade J, Moe OW. Characterization of the regulation of renal Na+/H+ exchanger NHE3 by insulin. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292(2): F577-F585 doi: 10.1152/ ajprenal.00240.2006.

44. Klisic J, Hu MC, Nief V, Reyes L, Fuster D, Moe OW, Ambühl PM. Insulin activates Na(+)/H(+) exchanger 3: biphasic response and glucocorticoid dependence. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283(3): F532-F539.

45. Bobulescu IA, Maalouf NM, Capolongo G, Adams-Huet B, Rosenthal TR, Moe OW, Sakhaee K. Renal ammonium excretion after an acute acid load: blunted response in uric acid stone formers but not in patients with type 2 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305:F1498-F1503. doi: 10.1152/ajprenal.00374.2013.

46. Bobulescu IA, Dubree M, Zhang J, McLeroy P, Moe OW. Effect of renal lipid accumulation on proximal tubule Na+/H+ exchange and ammonium secretion. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294(6):F1315– 22. doi: 10.1152/ajprenal.00550.2007.

47. Koka RM, Huang E, Lieske JC. Adhesion of uric acid crystals to the surface of renal epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2000; 278(6):F989–98.

48. Sakhaee K, Capolongo G, Maalouf NM, Pasch A, Moe OW, Poindexter J, et al. Metabolic syndrome and the risk of calcium stones. Nephrol Dial Transplant 2012;27(8):3201-9. doi: 10.1093/ndt/gfr703

49. Константинова О.В., Катибов М.И., Яненко Э.К., Калиниченко Д.Н., Гецаев Т.К. Ожирение и мочекаменная болезнь. Экспериментальная и клиническая урология 2013;(2):65-67.

50. Sáenz-Medina J, Jorge E, Corbacho C, Santos M, Sánchez A, Soblechero P, et al. Metabolic syndrome contributes to renal injury mediated by hyperoxaluria in a murine model of nephrolithiasis. Urolithiasis. 2017 Apr 12. doi: 10.1007/s00240-017-0979-9. [Epub ahead of print]

51. Taguchi K, Okada A, Hamamoto S, Iwatsuki S, Naiki T, Ando R, Mizuno K, et al. Proinflammatory and metabolic changes facilitate renal crystal deposition in an obese mouse. Model of metabolic syndrome. J Urol 2015;194(6):1787-96. doi: 10.1016/j.juro.2015.07.083.

52. Sasaki Y, Kohjimoto Y, Iba A, Matsumura N, Hara I. Weight loss intervention reduces the risk of kidney stone formation in a rat model of metabolic syndrome. Int J Urol 2015;22(4):404-9. doi: 10.1111/ iju.12691.

53. Zuo L, Tozawa K, Okada A, Yasui T, Taguchi K, Ito Y, et al. A paracrine mechanism involving renal tubular cells, adipocytes and macrophages promotes kidney stone formation in a simulated metabolic syndrome environment. J Urol 2014;191(6):1906-12. doi: 10.1016/j.juro.2014.01.013.

54. Daudon M, Bazin D, Letavernier E. Randall's plaque as the origin of calcium oxalate kidney stones. Urolithiasis 2015;43(suppl 1):5–11. doi: 10.1007/s00240-014-0703-y.

55. Khan SR, Canales BK. Unified theory on the pathogenesis of Randall's plaques and plugs. Urolithiasis, 2015;43(suppl 1):109–123. doi: 10.1007/s00240-014-0705-9.

56. Khan SR. Reactive oxygen species, inflammation and calcium oxalate nephrolithiasis. Transl Androl Urol 2014;3(3):256–276.

57. Wrobel BM, Wrobel B, Hormann M, Strohmaier WL. Overweight and obesity: risk factors in calcium oxalate stone disease? Adv Urol 2012;2012: 438707. doi: 10.1155/2012/438707

58. Kirejczyk JK, Korzeniecka-Kozerska A, Baran M, Porowska H, Porowski T, Wasilewska A. Dyslipidaemia in overweight children and adolescents is associated with an increased risk of kidney stones. Acta Paediatr 2015;104(9):e407-13. doi: 10.1111/apa.13079.

59. Li H, Klett DE, Litteton R, Elder JS, Sammon JD. Role of insulin resistance in uric acid nephrolithiasis. World J Nephrol 2014;3(4):237242. doi: 10.5527/wjn.v3.i4.237.

60. DeFronzo RA, Cooke CR, Andres R, Faloona GR, Davis PJ. The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J Clin Invest 1975;55(4):845-55. doi: 10.1172/ JCI107996

61. Kristiansson K., Perola M., Tikkanen E. Genome-wide screen for metabolic syndrome susceptibility loci reveals strong lipid gene contribution but no evidence for common genetic basis for clustering of metabolic syndrome traits. Circ Cardiovasc Genet 2012;5(2):242–249. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.961482.

62. Yasui T, Okada A, Hamamoto S, Ando R, Taguchi K, Tozawa K, Kohri K. Pathophysiology-based treatment of urolithiasis. Int J Urol 2017;24(1):32-38. doi: 10.1111/iju.13187.

63. Garaulet M, Madrid JA. Chronobiology, genetics and metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2009;20(2):127-34. doi: 10.1097/ MOL.0b013e3283292399