ВВЕДЕНИЕ

По данным ряда популяционных исследований распространенность мочекаменной болезни в мире составляет 3,5-9,6%, при этом отмечены некоторые различия по данному показателю в отдельных странах [1]. Анализ заболеваемости в Российской Федерации с 2005 по 2016 годы отметил прогрессивное увеличение распространенности мочекаменной болезни: прирост числа зарегистрированных случаев за данный период составил 34%, а прирост новых случаев – 27,3% [2].

До 50% пациентов, перенесших первый эпизод мочекаменной болезни отмечают рецидивы в течение первых 10 лет, что делает актуальным вопрос о проведении метафилактики данного заболевания [3]. При изучении наследственного фактора близнецовым методом было выявлено, что у пациентов, имеющих факторы риска МКБ, наследуемость развития клинических форм заболевания составляет 45%-50% [4]. Это позволяет предположить, что наличие генетических факторов, вносящих вклад в увеличение риска развития мочекаменной болезни, в равных условиях повышает вероятность появления конкрементов.

По данным литературы полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association study – GWAS) широко используется для выявления генетических факторов риска различных заболеваний, в том числе и нефролитиаза. Этот подход облегчает выявление однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), которые играют решающую роль в определении генов, связанных с мочекаменной болезнью.

Таким образом, целью настоящего исследования стал анализ известных генетических факторов развития нефролитиаза и возможности их использования для метафилактики мочекаменной болезни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

При написании данного обзора были использованные данные о генетических факторах развития мочекаменной болезни и метафилактике данной патологии, опубликованные в базах MEDLINE, EMBASE, DisGeNET, OMIM. Поиск производился по ключевым словам: «генетические факторы развития мочекаменной болезни», «генетические риски идиопатического нефролитиаза», «полиморфизмы рецептора витамина D и мочекаменная болезнь». За период с 1995 по 2020 год была найдена 141 статья, относящаяся к теме обзора. В результате детальной проверки достоверности источников непосредственно для цитирования были отобраны 70 статей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Нефролитиаз является мультифакторным заболеванием, в патогенез которого вносят свой вклад полиморфизмы различных генов. В настоящее время наибольшее внимание уделяется мутациям генов SPP1 (остеопонтин), CaSR (кальций-чувствительный рецептор), CLDN14 (клаудин 14), ORAI1 (calcium release activated calcium modulator), VDR (рецептор витамина D), KL (klotho), NHERF1 (sodium-hydrogen antiporter 3 regulator 1), FGF23 (фактор роста фибробластов 23), CALCR (рецептор кальцитонина), SLC13A2 (Na+/dicarboxylate cotransporter-1), SCL2A9 (Glut9), F2 (протромбин), IL-RN VNTR (interleukin 1 receptor antagonist), PON 1 (paraoxonase-1), CARD8 (caspase recruitment domain family member 8), UGT1A1 (UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1) [5]. В 2019 году была подтверждена встречаемость полиморфизма DGKH, влияющего на сигналинг CaSR у жителей Великобритании и Японии [6]. В том же исследовании была подтверждена роль мутации в CYP24A1 (продукт данного гена участвует в метаболизме витамина D) в развитии аутосомно-рецессивной инфантильной гиперкальциемии.

Далее рассмотрены основные патогенетические механизмы развития рецидивирующего нефролитиаза и возможные точки приложения метафилактики мочекаменной болезни.

1. SNPs, влияющие на образование матрикса мочевых камней.

Остеопонтин (OPN) – гликопротеин, участвующий как в физиологических, так и в патологических процессах в различных органах и тканях, а именно: в биоминерализации, воспалении и кальцификации; также остеопонтин был идентифицирован как один из органических (матричных) компонентов кальциевых камней. В ряде исследований было доказано, что повышенная экспрессия OPN способствует кальций-оксалатному камнеобразованию [7]. Известно, что первые три этапа («образование ядра, рост и агрегация кристаллов») in vivo происходят в моче, и в них участвуют преимущественно неорганические компоненты. В свою очередь, четвертый этап, «конкреция» (прогрессирование до камней), происходит в почечной ткани с участием органических компонентов, в том числе и OPN. Кристаллы оксалата кальция, образующиеся в моче, адгезированные к клеткам почечных канальцев, инкорпорируются в эти клетки при участии остеопонтина. Это приводит к вынужденному открытию митохондриальных переходных пор проницаемости (mPTP) в клетках канальцев, вызывает оксидативный стресс, апоптоз, и еще больше повышает экспрессию остеопонтина [8]. Небольшая часть кристаллов элиминируется макрофагами, однако большая их часть агрегирует в массу, содержащую остеопонтин и остатки эпителиальных клеток, и выводится в просвет почечных канальцев, становясь ядрами мочевых камней. Данный механизм можно объяснить характерной структурой OPN, которая включает в себя два кальций-связывающих домена [9]. Но OPN также играет и ренопротекторную роль. Современные данные in vitro свидетельствуют о том, что свободный остеопонтин является одним из макромолекулярных ингибиторов кристаллизации мочи, однако в свободном состоянии OPN встречается редко благодаря способности связывать кальций [10].

В 2018 году на базе кафедры урологии и андрологии ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова А.Н. Низовым проведена исследовательская работа по оптимизации диагностики и лечения рецидивирующего уролитиаза. При генетическом исследовании в отношении рецепторов витамина D (VDR ген) были выявлены достоверные отличия в частоте встречаемости разных генотипов только для пациентов с гиперкальциурией. У данной группы пациентов достоверно чаще встречалась аллель G: G/G – 34,3%; G/А – 46,6%; А/А – 19,1% [11]. Важно отметить, что повышенная экспрессия витамина D наряду с другими факторами (такими, как повышенная экспрессия паратгормона (ПТГ), инфекции мочевыводящих путей и гидронефроз) может повышать экспрессию OPN [12]. Данный феномен обусловлен VD3-зависимой стимуляцией транскрипции гена остеопонтина. Данный ген можно отнести к группе индуцибельных генов, так как транскрипция OPN регулируется с помощью специального белка, что обусловлено наличием VDREs (VD3-responseelements) в структуре гена SPP1. A. Staal и соавт. было показано что комплексы VD3, взаимодействующие с OPN-VDREs, представляют собой 2 различных гетеродимерных комплекса, каждый из которых состоит из рецептора витамина D (VDR) и ретиноидного х-рецептора-Альфа (RXRа). OP-VDRE представляет собой идеальное прямое повторение другого мотива последовательности (5'GGTTCA NNN GGTTCA). Конформационные различия в комплексах VDR/RXRa могут отражать функциональные различия в VD3-опосредованной регуляции различных генов-мишеней в ответ на физиологические сигналы, относящиеся в том числе к регуляции костного гомеостаза [13]. Поскольку OPN является важным модулятором образования камней, мутации в гене SPP1, кодирующем синтез OPN, могут быть наследственным фактором, предрасполагающим к мочекаменной болезни. Несколько исследований продемонстрировали SNPs SPP1, связанные с мочекаменной болезнью. B. Gao и соавт. сообщили, что носители гаплотипа SNP SPP1 с G-T-T-G в 145 и 144 позициях имеют более высокий риск развития кальциевого нефролитиаза по сравнению с другими гаплотипами (отношение шансов [OR] = 1,676), тогда как носители гаплотипа T-G-T-G в той же позиции имеет более низкий риск (OR = 0,351) [14]. C. Liu и соавт. показали, что генотип delG/delG SNP rs17524488 также ассоциирован со значительно более высоким риском развития кальциевого нефролитиаза (OR = 1,95), чем у пациентов с генотипом G/G [15]. X. Xiao и соавт. выявили, что носительство rs11439060 SPP1 было распространено у пациентов с мочекаменной болезнью по сравнению с контролем (OR = 1,55) [16]. Исследователями из Турции было продемонстрировано, что гаплотипы SPP1 SNPs T-593A и rs1126616 ассоциированы с риском развития с калиций-оксалатного нефролитиаза [17]. Данные полиморфизмы могут служить генетическим маркером, используемым для оценки риска развития и прогрессии кальций-оксалатного нефролитиаза. В работе ряда авторов было показано, что концентрация бикунина и OPN изменяется в моче в зависимости от изменения активности камнеобразования. Концентрация OPN, являющегося компонентом органического матрикса конкремента, на фоне терапии (пищевые кальциевые добавки, тиазидные диуретики, водная нагрузка, цитратные смеси) достоверно увеличивается, что связано с уменьшением количества точек нуклеации. У пациентов с рецидивирующим уролитиазом средняя концентрации остеопонтина в моче достоверно ниже референсных значений. В отличие от OPN бикунин, ингибитор нуклеации и кристаллизации, не является составляющим компонентом органического матрикса, поэтому концентрация бикунина не уменьшается в процессе увеличения активности камнеобразования, а наоборот, увеличивается по механизму отрицательной обратной связи. Таким образом, концентрация бикунина на фоне терапии (пищевые кальциевые добавки, тиазидные диуретики, водная нагрузка, цитратные смеси) снижается, в связи с уменьшением количества точек нуклеации и кристаллизации на переходно-клеточном эпителии мочевыводящих путей. Концентрации OPN и бикунина обладают достаточно высокой диагностической ценностью, что позволяет использовать определение их концентрации в моче в качестве диагностики рецидива МКБ [11, 18, 19]. Так как OPN безусловно играет важную роль в патогенезе кальций-оксалатного нефролитиаза, были произведены успешные попытки использовать OPN в качестве мишени для профилактики камнеобразования. В ряде исследований было доказано, что факторы, снижающие экспрессию OPN, оказывают ингибирующее действие на камнеобразование. Антиоксиданты и поглотители свободных радикалов, включая эпигаллокатехины, цитрат и витамин Е, снижают экспрессию OPN и повреждения, вызванные активными формами кислорода [20, 21]. Эйкозапентаеновая кислота и диетический контроль с ограничением потребления холестерина также способствовали снижению частоты рецидивов мочекаменной болезни [22]. Циклоспорин А и его производные блокируют открытие mPTP в митохондриях клеток почечных канальцев и ингибирует повреждение клеток, экспрессию OPN и образование кристаллов кальция в почках [8]. Экспрессия OPN в клетках почечных канальцев снижается при введении бисфосфоната [20]. Метформин, препарат первой линии для лечения больных сахарным диабетом II типа, применяемый также при лечении метаболического синдрома, снижает экспрессию OPN и MCP-1 (регулятор воспалительной реакции, являющийся одним из основных факторов патогенеза нефролитиаза). Ограничение экспрессии OPN и MCP-1 предотвращало образование кристаллов как in vitro, так и in vivo. Метформин также снижал экспрессию оксалата с мочой в группе крыс с этиленгликоль-спровоцированной гипероксалурией. Также было установлено, что метформин эффективно снижал образование почечных камней за счет защиты клеток почечных канальцев и антиоксидантного механизма [23].

2. Мутации генов CaSR, CLDN14, ORAI1 вносят свой вклад в развитие нефролитиаза путем нарушения регуляции обмена кальция.

CaSR (кальций-чувствительный рецептор) – рецептор, связанный с G-белком, расположенный на плазматической мембране. Наибольшая экспрессия CaSR наблюдается в паращитовидных железах и почечных канальцах. Ген CaSR (chr. 3q13. 3-21) кодирует белок из 1078 аминокислот, присутствующий в плазматической мембране в виде димера. Структура рецептора имеет 3 различных домена. Внеклеточный домен связывает внеклеточный кальций; трансмембранная часть имеет 7 мембранно-охватывающих доменов; внутриклеточный домен взаимодействует с G-белками и филамином A для трансляции внутри клеток сигнала, производимого внеклеточным связыванием кальция [24]. CaSR уменьшает пассивную и активную реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, увеличивает реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах и стимулирует выделение протонов и воды в собирательных протоках. Стоит отметить, что в промоторном регионе гена CaSR обнаружены VDREs (витамин D – зависимые элементы), что было подтверждено экспериментально (повышение концентрации витамина D3 и приводило к увеличению количества мРНК CaSR двумя путями: через увеличение экспрессии данного гена, и через увеличение периода полураспада) [25]. CaSR, экспрессированный на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев, чувствителен к увеличению концентрации кальция в фильтрате и способен ингибировать индуцированную паратиреоидным гормоном продукцию цАМФ (в проксимальных канальцах паратгормон вызывает экскрецию фосфатов) [26]. CaSR, экспрессированный на базолатеральной мембране клеток толстой восходящей части петли Генле, уменьшает пассивную реабсорбцию кальция. В экспериментах in vitro было показано, что активация CaSR усиливала внутриклеточную продукцию арахидоновой кислоты и гидроксиикозатетраеновой кислоты (HETE), что приводило к инактивации расположенного на апикальной мембране калиевого канала ROMK (данный канал позволяет ионам калия рециркулировать из цитоплазмы в просвет канальца, что поддерживает положительный люминальный заряд мембраны, который является основной движущей силой парацеллюлярной реабсорбции натрия и кальция), а также Na-K-2Cl транспортера [27, 28]. Этот механизм рассеивает положительный люминальный электрический потенциал, создаваемый рециркуляцией калия, и уменьшает пассивную реабсорбцию кальция. В восходящем сегменте петли Генле CaSR также ингибировал фосфорилирование клаудина-16, что приводило к снижению проницаемости плотных контактов для кальция и магния [29]. Также CaSR уменьшал паратгормон-зависимую реабсорбцию кальция через апикальную мембрану кортикального сегмента восходящей части петли Генле, препятствуя ПТГ-стимулированной цАМФ продукции [30]. В дистальном извитом канальце CaSR экспрессируется на базолатеральной мембране клеток; в экспериментах in vitro было обнаружено, что CaSR снижает активную реабсорбцию кальция, нарушая функцию кальциевого насоса. Сигнальный путь этого механизма требует активации Gq [31]. В собирательном протоке CaSR экспрессируется на апикальной мембране главных и вставочных клеток. В культивированных главных клетках CaSR изменяет транспорт аквапорина 2 (AQP2) и снижает концентрационную способность мочи, антагонизируя активность вазопрессина и цАМФ-зависимой активации протеинкиназы А [32]. Во вставочных клетках стимуляция CaSR агонистом способствовала подкислению мочи посредством активации протонного насоса, усиливающего секрецию протонов в мочу [33]. Анализ описанных функций CaSR в почке позволяет предположить, что в восходящем сегменте петли Генле и дистальном извитом канальце CaSR чувствителен к кальцию сыворотки крови из-за его расположения на базолатеральной мембране клеток. Здесь CaSR модулирует реабсорбцию кальция в соответствии с его сывороточными уровнями, соответственно его увеличение может быть компенсировано CaSR-опосредованной инактивацией, за счет пассивной, и активной дистальной реабсорбции кальция [34]. Тем не менее, высокая экскреция кальция потенциально опасна для почек, так как увеличивает вероятность развития кальциевого нефролитиаза. Доказана ассоциация различных полиморфизмов гена CaSR с высоким риском развития кальций-фосфатного и кальций-оксалатного нефролитиаза. Полиморфизм rs1042636 был ассоциирован с кальциевым нефролитиазом у пациентов, с идиопатическими механизмами камнеобразования и у пациентов с первичным гиперпаратиреоидизмом [35, 36]. Полиморфизмы в регуляторной области гена CaSR, rs7652589 и rs1501899 были также ассоциированы с камнеобразованием [37]. Rs7652589 и rs1501899 могут изменять транскрипционную активность гена CaSR. Биоинформатический анализ показал, что их минорный аллель может индуцировать новый сайт связывания транскрипционного фактора, снижающего экспрессию VD3-зависимых генов, включая CaSR [37]. Картирование промоторной области гена CaSR показало, что кальциевые камни могут быть связаны с полиморфизмом rs6776158, расположенным внутри промотора 1, причем наблюдается связь с rs7652589 и rs1501899 [38]. У пациентов, несущих минорный аллель rs6776158, наблюдалось снижение мРНК CaSR в образцах мозгового вещества почек. Экспрессия CLDN14 в мозговом веществе почек соответственно была снижена и положительно коррелировала с уровнями мРНКCaSR [38]. В ходе общегеномного исследования у жителей Исландии было показано, что полиморфизм rs7627468, расположенный в интроне 1 гена CaSR и связанный с другими 58 полиморфизмами, включая rs1801725, является наиболее значимым маркером кальциевого нефролитиаза [39]. Эти данные подтверждают, что полиморфизмы гена CaSR могут быть вовлечены в кальциевый нефролитиаз. Таким образом, механизм развития кальциевых конкрементов является сложным, зависящим от концентрации активирующих и подавляющих экспрессию полиморфизмов [40]. Полиморфизмы, снижающие экспрессию CaSR в клетках канальцев играют решающее значение для стабильности фосфата кальция и оксалата кальция в моче, поскольку они способствуют ухудшению процессов подкисления и разбавления мочи, снижению экскреции цитрата в проксимальном канальце и повышению фосфатной нагрузки на дистальный каналец, тем самым способствуя камнеобразованию [38]. В свою очередь, полиморфизмы, вызывающие усиление функции CaSR, могут предрасполагать пациентов к кальциевым камням за счет увеличения экскреции кальция и насыщения мочи оксалатом кальция и фосфатом [41]. Несмотря на явно противоположный эффект, оба вида полиморфизмов могут предрасполагать к кальциевому нефролитиазу и их можно использовать в качестве маркеров повышенного риска развития кальциевого нефролитиаза. Claudin 14 (CLDN14) является членом семейства мембранных белков, регулирующих парацеллюлярный пассаж ионов и растворенных веществ в эпителиальных плотных контактах. CLDN14 экспрессируется в почках, в петле Генле и в проксимальных канальцах и избирательно снижает проницаемость для ионов кальция через плотные контакты [42]. Доказано, что экспрессия гена CLDN14 регулируется CaSR [43]. В исследовании G. Thorleifsson и соавт. было обнаружено, что SNP rs219780 вносит свой вклад в развитие мочекаменной болезни (OR = 1,25) [42]. ORAI1 (Calcium release-activated calcium modu-lator 1) является субъединицей мембранного кальциевого канала, которая активируется, когда запасы кальция истощаются. Y.H. Chou и соавт. выявили два SNPs данного гена, rs12313273 и rs6486795, повышающих риск развития кальциевого нефролитиаза [44].

3. SNPs, влияющие на фосфорно-кальциевый обмен.

Важную роль в развитии кальций-фосфатного нефролитиаза играют SNPs в генах, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен, а именно VDR и klotho. В эту же группу мутаций можно отнести SNPs SLC9A3R1 (Sodium hydrogen antiporter 3 regulator 1) – L110V, R153Q, и E225K, FGF23 (Fibroblast growth factor 23) – rs7955856, CALCR (рецептор кальцитонина) – 3'UTR+18C>T, rs72570683 и rs3214144 [45-47]. Klotho – трансмембранный белок I типа, связанный с бета-глюкозидазой, регулятор почечного кальциевого и фосфатного гомеостаза. Его кодирует ген KL (13q13.1), состоящий из шести экзонов. Klotho экспрессируется в тканях, ответственных за кальциевый гомеостаз, в том числе в почках, паращитовидных железах и эпителии сосудистого сплетения головного мозга. Klotho играет важную роль в усилении реабсорбции кальция почками через TRPV5 и регуляции фосфатного гомеостаза через FGF23 [48]. ß-глюкуронидазная активность внеклеточного домена Klotho модифицирует N-гликаны (внеклеточные остатки олигосахаридов) TRPV5 (Transient Receptor Potential ion channel), что приводит к активному удержанию рецептора кальциевого канала на плазматической мембране, тем самым увеличивая реабсорбцию кальция почками [49]. Экспериментально было обнаружено, что мыши с отсутствием TRPV5 показали сниженную почечную реабсорбцию кальция несмотря на повышенный уровень витамина D, что приводило к тяжелой гиперкальциурии [50]. Заметим, что экспрессия Klotho и TRPV5 являются VD3-зависимыми [51, 52]. Также была представлена еще одна модель участия Klotho в регуляции обмена кальция за счет внутриклеточного связывания a1-субъединицы Na/K-АТФазы, что повышает активность данного насоса, тем самым усиливая базолатеральный выход кальция через натрий-кальциевый обменник (NCX)-1 [53]. Klotho играет важную роль в регуляции фосфатного гомеостаза за счет значительного повышения активности FGF23 и прямого ингибирования активности транспортера NaPi-2a в почках, что приводит к избыточной секреции фосфатов с мочой. Почки регулируют концентрацию фосфатов через последовательный процесс клубочковой фильтрации и реабсорбции преимущественно в проксимальных канальцах опосредованно за счет апикальных мембранных транспортеров NaPi-2a, NaPi-2c, и одной изоформой NaPi-3 называемой Pit-2, которые являются объектами регулирования со стороны нескольких фосфатурических гормонов [54, 55]. Klotho-дефицитные мыши демонстрировали повышенную активность и количество транспортеров NaPi-2a и NaPi-2c по сравнению с мышами контроля [56]. На данный момент имеются доказательства того, что полиморфизмы гена KL могут повышать риск возникновения кальциевого нефролитиаза. Было показано, что у пациентов с генотипом GG полиморфизма G395A KL риск развития камней в почках был в два раза выше по сравнению с генотипами AA и GA (OR = 1,849) за счет повышения экспрессии белка Klotho; также генотип GG имеет значительно более высокий риск связанных с нефролитиазом метаболических нарушений, таких как гиперкальциемия (OR = 33,05) и гипофосфатемия (OR = 0,07) [48]. Полиморфизм rs3752472 был ассоциирован с риском развития нефролитиаза в китайской популяции [57]. Известно, что полиморфизм rs526906 не является статистически значимым для российской популяции [58]. Ассоциация полиморфизмов G395A и rs3752472 с кальциевым нефролитиазом должна быть подтверждена для населения Российской Федерации в дальнейших исследованиях.

4. Роль VDR в патогенезе кальций-оксалатного нефролитиаза.

Стоит отметить, что особое значение в патогенезе кальций-оксалатного нефролитиаза играет ген VDR (кодирующий рецептор витамина D). Он играет центральную роль в минеральном обмене, включая всасывание кальция в кишечнике и в почках. Благодаря наличию генов OPN, CaSR и Klotho в промоторных областях, их экспрессия VDREs является VD3-зависимой. Это является одним из механизмов, с помощью которых VD3 участвует в минеральном обмене [13, 25, 47]. Проявления полиморфизмов VDR, приводящих к изменению экспрессии или изменению периода полураспада VDR, зависят от изменения экспрессии VD3-регулируемых генов [59]. Так, например, мутация rs731236 может оказывать эпистатическое влияние на SLC13A2rs11567842, тем самым приводя к изменению экспрессии транспортёра NaDC1, что в конечном итоге приводит к гипоцитратурии – фактору риска образования кальциевых камней [59].

5. Другие распространенные мутации, приводящие к развитию кальциевого нефролитиаза.

Мутации F2, кодирующего UPTF1 (urinary prothrombin fragment 1 – ингибитором камнеобразования), также могут служить причиной повышенного риска развития кальциевого нефролитиаза (rs5896) [60]. Мутации ряда генов опосредованно могут приводить к развитию нефролитиаза, путем изменения противовоспалительного ответа (Interleukin 1 receptor antagonist) или нарушения антиоксидантной активности (PON1 – L55M) [61, 62]. Ряд GWAS-исследований также подтвердил вклад SNPs в образование SLC34A1 (rs1176443, rs 12654812), AQP1 (rs100597, rs12669187, ALPL (rs1256328). DGKH (Diacyl glycerol kinase eta), экспрессируется в головном мозге, где он участвует в трансплазмалеммальном инфлюксе ионов кальция [39, 63, 64]. Известна его роль в развитии таких психических заболеваний, как биполярное аффективное расстройство и депрессия. Тем не менее, DGKHrs4142110 вносит свой вклад в развитие мочекаменной болезни путем влияния на сигналинг CASR [64, 6].

6. Генетические факторы развития уратного нефролитиаза.

Ураты являются конечным продуктом пуринового обмена в организме человека. Почечные белки-транспортеры обеспечивают как реабсорбцию, так и секрецию уратов [65]. Хорошо изучены транспортеры URAT1 (обменник типа урат/анион, обеспечивающий реабсорбцию уратов через апикальную мембрану эпителиоцитов проксимальных канальцев) и OAT4 (транспортер органических ионов расположенный на апикальной мембране), также UAT, OAT1 и OAT3 (на базолатеральной мембране) и OATv1 (на апикальной мембране) [66]. На мышиных моделях было доказано, что мутации в гене, кодирующем URAT1, могут приводить к гиперурикозурии и повышенному риску образования уратных камней [67]. Известно, что переносчик Glut9, экспрессированный на апикальной и базолатеральной мембранах клеток проксимальных канальцев человека, помимо транспорта глюкозы, также осуществляет транспорт уратов [68]. Стоит отметить, что за транспорт гексоз и уратов отвечают разные сайты Glut9, что было подтверждено экспериментально [68]. Мета-анализ 14 различных популяций подтвердил, что SNPs в последовательности гена, кодирующего Glut9 – SCL2A9, могут влиять на концентрацию уратов в крови [69]. Мутации SCL2A9 могут приводить к гипоурикемии, гиперурикозурии и, как следствие, к повышению риска возникновения уратного нефролитиаза. Популяцию белка SNPs (гена SCL2A9) по патогенезу можно разделить на две группы [70]. Для мутаций первой группы R171C, R198C, C210F, N333S, R380W и P412R, характерно снижение активности транспортера при нормальной экспрессии Glut9; этот эффект в эксперименте ликвидировался повышением внеклеточной концентрации уратов. Отметим, что в отличие от остальных перечисленных мутаций, P412R и R171C демонстрируют лишь умеренное снижение транспортной активности уратов [70]. Для второй группы мутаций (L75R, T125M и G216R) характерно снижение экспрессии Glut9, приводящее к снижению транспортной активности. Механизм снижения экспрессии недостаточно изучен, однако были высказаны предположения о возможности ранней деградации белка или же распада РНК. Следует отметить, что мутации данного типа, как правило, нарушают общую структуру белка SNP [70]. Дальнейшего исследования требует мутация V253I, которая в исследовании A. Ruiz и соавт. снижала экспрессию и транспортную активность Glut9 [70]. Однако в других исследованиях выявление данной мутации не было статистически значимым [71]. Недостаточно изучена мутация W286X, впервые идентифицированная в 2019 году [72]. Кроме того, мутации SCL2A9 в настоящее время считаются одной из причин развития почечной гипоурикемии 2 типа (OMIM #612067) [72].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время, описано более 20 различных наследственных факторов, которые в той или иной степени могут влиять на развитие и активность мочекаменной болезни. В данном обзоре мы попытались систематизировать описанные маркеры по влиянию мутаций и полиморфизмов генов на различные звенья патогенеза мочекаменной болезни. Тем не менее, доказательная база описанных маркеров еще не до конца сформирована, и роль наследственных механизмов в развитии мочекаменной болезни является актуальнейшим направлением изучения метафилактики данного заболевания. Выявление генетических факторов МКБ позволяет сформировать группы риска пациентов, у которых при определенных условиях вероятно появление первичных очагов кристаллизации при мочекаменной болезни. После оперативного лечения конкрементов у пациентов с наследственным фактором, метафилактические мероприятия для предотвращения рецидивов заболевания должны проводиться под более пристальным контролем. У таких пациентов риск развития рецидива на 50% выше, чем у пациентов, не имеющих наследственной предрасположенности. В настоящее время проводится исследование наиболее распространенных полиморфизмом, связанных с МКБ, с целью создания качественно новых диагностических пособий и алгоритмов метафилактики для пациентов с рецидивирующим нефролитиазом.

Работа выполнена в рамках государственного задания № 2020.0908.005.4 «Разработка перспективных технологий в урологии и андрологии на основе междисциплинарного подхода».

ЛИТЕРАТУРА

1. Romero V., Akpinar H., Assimos D.G. Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol 2010 Spring;12(2-3):e86-96.

2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Казаченко А.В., Никушина А.А., Шадеркина В.А. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации (2005-2016 годы). Эксперементальная и клиническая урология 2018(4). [Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Komarova V.A., Prosyannikov M.Yu., Golovanov S.A., Kazachenko A.V., Nikushina A.A., Shaderkina V.A. The incidence of urolithiasis in the Russian Federation (2005-2016). Experimental and Clinical Urology = Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya 2018(4). (In Russian)].

3. Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG, Curhan G, Denu-Ciocca CJ, Matlaga BR, et al. Medical management of kidney stones: AUA guideline. J Urol 2014;192(2):316-24. https://doi.org/10.1016/j.juro.2014.05.006.

4. Goldfarb DS, Avery AR, Beara-Lasic L, Duncan GE, Goldberg J. A Twin study of genetic influences on nephrolithiasis in women and men. Kidney Int Rep 2018;4(4):535-540. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2018.11.017.

5. Taguchi K, Yasui T, Milliner DS, Hoppe B, Chi T. Genetic risk factors for idiopathic urolithiasis: a systematic review of the literature and causal network analysis. Eur Urol Focus 2017 Feb;3(1):72-81. https://doi.org/10.1016/j.euf.2017.04.010.

6. Howles SA, Wiberg A, Goldsworthy M, Bayliss AL, Gluck AK, Ng M, et al. Genetic variants of calcium and vitamin D metabolism in kidney stone disease. Nat Commun 2019;10(1):5175. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13145-x.

7. McKee MD, Nanci A, Khan SR. Ultrastructural immunodetection of osteopontin and osteocalcin as major matrix components of renal calculi. J Bone Miner Res 1995;10(12):1913-29. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650101211.

8. Niimi K, Yasui T, Hirose M, Hamamoto S, Itoh Y, Okada A, et al. Mitochondrial permeability transition pore opening induces the initial process of renal calcium crystallization. Free Radic Biol Med 2012;52(7):1207-17. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.01.005.

9. Pepinsky RB, Mumford RA, Chen LL, Leone D, Amo SE, Riper GV, et al. Comparative assessment of the ligand and metal ion binding properties of integrins alpha9beta1 and alpha4beta1. Biochemistry 2002;41(22):7125-41. https://doi.org/10.1021/bi020024d

10. Asplin JR, Arsenault D, Parks JH, Coe FL, Hoyer JR. Contribution of human uropontin to inhibition of calcium oxalate crystallization. Kidney Int 1998;53(1):194-9. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.1998.00739.x.

11. Низов А.Н. Оптимизация диагностики и лечения рецидивирующего уролитиаза: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.23: защищена 13.02.2019: утв. Низов Алексей Николаевич. Москва 2018;117 с. [Nizov, A.N. Optimization of diagnosis and treatment of recurrent urolithiasis: dis. ... cand. honey. Sciences: 01.14.23: defended 02.13.2019: approved. Nizov Alexey Nikolaevich. Moscow 2018;117 p. (In Russian)].

12. Liang CT, Barnes J. Renal expression of osteopontin and alkaline phosphatase correlates with BUN levels in aged rats. Am J Physiol 1995 Sep;269(3 Pt 2):F398-404. https://doi.org/10.1152/ajprenal.1995.269.3.F398.

13. Staal A., Wijnen A.J. van, Birkenhager J.C., Pols H.A., Prahl J., DeLuca H., et al. Distinct conformations of vitamin D receptor/retinoid X receptor-alpha heterodimers are specified by dinucleotide differences in the vitamin. Mol Endocrinol 1996;10(11):1444-56. https://doi.org/10.1210/mend.10.11.8923469.

14. Gao B, Yasui T, Itoh Y, Li Z, Okada A, Tozawa K, et al. Association of osteopontin gene haplotypes with nephrolithiasis. Kidney Int 2007;72(5):592-8. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002345

15. Liu C-C, Huang S-P, Tsai L-Y, Wu W-J, Juo S-HH, Chou Y-H, et al. The impact of osteopontin promoter polymorphisms on the risk of calcium urolithiasis. Clin Chim Acta 2010;411(9-10):739-43. https://doi.org/10.1016/j.cca.2010.02.007

16. Xiao X, Dong Z, Ye X, Yan Y, Chen X, Pan Q, et al. Association between OPN genetic variations and nephrolithiasis risk. Biomed Rep 2016;5(3):321-326. https://doi.org/10.3892/br.2016.724.

17. Gogebakan B, Igci YZ, Arslan A, Igci M, Erturhan S, Oztuzcu S, et al. Association between the T-593A and C6982T polymorphisms of the osteopontin gene and risk of developing nephrolithiasis. Arch Med Res 2010;41(6):442-8. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2010.08.014.

18. Tsuji H, Shimizu N, Nozawa M, Umekawa T, Yoshimura K, De Velasco M.A, Uemura H, Khan S.R. Osteopontin knockdown in the kidneys of hyperoxaluric rats leads to reduction in renal calcium oxalate crystal deposition. Urolithiasis 2014;42(3):195-202.

19. Kamalov A.A. Karpov V., Nizov A., Okhobotov D.A., Respondents IN, Prityko A.A., et al. Treatment and prevention of urolithiasis in patients with stones of various locations. Global J Urology Nephrology 2018;1(8):1–5.

20. Kohri K, Yasui T, Okada A, Hirose M, Hamamoto S, Fujii Y, et al. Biomolecular mechanism of urinary stone formation involving osteopontin. Urol Res 2012;40(6):623-37. https://doi.org/10.1007/s00240-012-0514-y.

21. Камалов А.А., Охоботов Д.А., Низов А.Н., Стригунов А.А., Афанасьевская Е.В. Роль окислительного стресса в патогенезе кальций-оксалатного уролитиаза. Русский медицинский журнал 2019(11):1. [Kamalov A.A., Okhobotov D.A., Nizov A.N., Strigunov A.A., Afanasevskaya E.V., et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of calcium oxalate urolithiasis. Russian Medical Journal = Russkiy meditsinskiy zhurnal 2019(11):1. (In Russian)].

22. Khan SR, Glenton PA, Backov R, Talham DR. Presence of lipids in urine, crystals and stones: implications for the formation of kidney stones. Kidney Int 2002;62(6):2062-72. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00676.x

23. Yang X, Yang T, Li J, Yang R, Qi S, Zhao Y, et al. Metformin prevents nephrolithiasis formation by inhibiting the expression of OPN and MCP-1 in vitro and in vivo. Int J Mol Med 2019;43(4):1611-1622. https://doi.org/10.3892/ijmm.2019.4084.

24. Pi M, Spurney RF, Tu Q, Hinson T, Quarles LD. Calcium-sensing receptor activation of rho involves filamin and rho-guanine nucleotide exchange factor. Endocrinology 2002;143(10):3830-8. https://doi.org/10.1210/en.2002-220240

25. Yao JJ, Bai S, Karnauskas AJ, Bushinsky DA, Favus MJ. Regulation of renal calcium receptor gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in genetic hypercalciuric stone-forming rats. J Am Soc Nephrol 2005;16(5):1300-8. https://doi.org/10.1681/ASN.2004110991

26. Ba J, Brown D, Friedman PA. Calcium-sensing receptor regulation of PTH-inhibitable proximal tubule phosphate transport. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285(6):F1233-43. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00249.2003.

27. Gamba G, Friedman PA. Thick ascending limb: the Na(+):K (+):2Cl (-) co-transporter, NKCC2, and the calcium-sensing receptor, CaSR. Pflugers Arch 2009;458(1):61-76. https://doi.org/10.1007/s00424-008-0607-1.

28. Yu M, Lopez B, Dos Santos EA, Falck JR, Roman RJ. Effects of 20-HETE on Na+ transport and Na+ -K+ -ATPase activity in the thick ascending loop of Henle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292(6):R2400-5. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00791.2006.

29. Ikari A, Okude C, Sawada H, Sasaki Y, Yamazaki Y, Sugatani J, et al. Activation of a polyvalent cation-sensing receptor decreases magnesium transport via claudin-16. Biochim Biophys Acta 2008;1778(1):283-90. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2007.10.002.

30. Motoyama HI, Friedman PA. Calcium-sensing receptor regulation of PTH-dependent calcium absorption by mouse cortical ascending limbs. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283(3):F399-406. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00346.2001.

31. Blankenship KA, Williams JJ, Lawrence MS, McLeish KR, Dean WL, Arthur JM. The calciumsensing receptor regulates calcium absorption in MDCK cells by inhibition of PMCA. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280(5):F815-22. https://doi.org/10.1152/ajprenal.2001.280.5.F815.

32. Bustamante M, Hasler U, Leroy V, Seigneux S de, Dimitrov M, Mordasini D, et al. Calciumsensing receptor attenuates AVP-induced aquaporin-2 expression via a calmodulin-dependent mechanism. J Am Soc Nephrol 2008;19(1):109-16. https://doi.org/10.1681/ASN.2007010092.

33. Renkema KY, Velic A, Dijkman HB, Verkaart S, Kemp AW van der, Nowik M, et al. The calcium-sensing receptor promotes urinary acidification to prevent nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol 2009;20(8):1705-13. https://doi.org/10.1681/ASN.2008111195.

34. Vezzoli G, Terranegra A, Rainone F, Arcidiacono T, Cozzolino M, Aloia A, et al. Calcium-sensing receptor and calcium kidney stones. J Transl Med 2011;22(9):201. https://doi.org/10.1186/1479-5876-9-201.

35. O’Seaghdha CM, Yang Q, Glazer NL, Leak TS, Dehghan A, Smith AV, et al. Common variants in the calcium-sensing receptor gene are associated with total serum calcium levels. Hum Mol Genet 2010;19(21):4296-303. https://doi.org/10.1093/hmg/ddq342.

36. Corbetta S, Eller-Vainicher C, Filopanti M, Saeli P, Vezzoli G, Arcidiacono T, et al. R990G polymorphism of the calcium-sensing receptor and renal calcium excretion in patients with primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol 2006;155(5):687-92. https://doi.org/10.1530/ eje.1.02286.

37. Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T., Gambaro G., Milanesi L, Mosca E, Soldati L. Calcium kidney stones are associated with a haplotype of the calcium-sensing receptor gene regulatory region. Nephrol Dial Transplan 2010;25(7):2245-52. https://doi.org/10.1093/ ndt/gfp760.

38. Vezzoli G, Terranegra A, Aloia A, Arcidiacono T, Milanesi L, Mosca E, et al. Decreased transcriptional activity of calcium-sensing receptor gene promoter 1 is associated with calcium nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(9):3839-47. https://doi.org/10.1210/ jc.2013-1834.

39. Oddsson A, Sulem P, Helgason H, Edvardsson VO, Thorleifsson G, Sveinbjornsson G, et al. Common and rare variants associated with kidney stones and biochemical traits. Nat Commun 2015;14(6):7975. https://doi.org/10.1038/ncomms8975.

40. Vezzoli G, Macrina L, Magni G, Arcidiacono T. Calcium-sensing receptor: evidence and hypothesis for its role in nephrolithiasis. Urolithiasis 2019;47(1):23-33. https://doi.org/10.1007/s00240-018-1096-0.

41. Evan AP, Worcester EM, Coe FL, Williams JJ, Lingeman JE. Mechanisms of human kidney stone formation. Urolithiasis 2015;43 Suppl 1(01):19-32. https://doi.org/10.1007/s00240-014-0701-0.

42. Thorleifsson G, Holm H, Edvardsson V, Walters GB, Styrkarsdottir U, Gudbjartsson DF, et al. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density. Nat Genet 2009;41(8):926-30. https://doi.org/10.1038/ng.404

43. Guha M, Bankura B, Ghosh S, Pattanayak AK, Ghosh S, Pal DK, et al. Polymorphisms in CaSR and CLDN14 genes associated with increased risk of kidney stone disease in patients from the Eastern Part of India. PloS one 2015;10(6):e0130790. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0130790.

44. Chou Y-H, Juo S-HH, Chiu Y-C, Liu M-E, Chen W-C, Chang C-C, et al. A polymorphism of the ORAI1 gene is associated with the risk and recurrence of calcium nephrolithiasis. J Urol 2011;185(5):1742-6. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.12.094.

45. Karim Z, Gérard B, Bakouh N, Alili R, Leroy C, Beck L, et al. NHERF1 mutations and responsiveness of renal parathyroid hormone. N Engl J Med 2008;359(11):1128-35. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802836.

46. Rendina D, Esposito T, Mossetti G, De Filippo G, Gianfrancesco F, Perfetti A, et al. A functional allelic variant of the FGF23 gene is associated with renal phosphate leak in calcium nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(5):E840-4. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1528.

47. Shakhssalim N, Basiri A, Houshmand M, Pakmanesh H, Golestan B, Azadvari M, et al. Genetic polymorphisms in calcitonin receptor gene and risk for recurrent kidney calcium stone disease. Urol Int 2014;92(3):356-62. https://doi.org/10.1159/000353348.

48. Telci D, Dogan AU, Ozbek E, Polat EC, Simsek A, Cakir SS, et al. KLOTHO gene polymorphism of G395A is associated with kidney stones. Am J Nephrol 2011;33(4):337-43. https://doi.org/10.1159/000325505.

49. Chang Q, Hoefs S, Kemp AW van der, Topala CN, Bindels RJ, Hoenderop JG. The beta-glucuronidase klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005;310(5747):490-3. https://doi.org/10.1126/science.1114245.

50. Hoenderop JGJ, Leeuwen JPTM van, Eerden BCJ van der, Kersten FFJ, Kemp AWCM van der, Merillat AM, et al. Renal Ca2+ wasting, hyperabsorption, and reduced bone thickness in mice lacking TRPV5. J Clin Invest 2003;112(12):1906-14. https://doi.org/10.1172/ JCI19826.

51. Hoenderop JGJ, Nilius B, Bindels RJM. Calcium absorption across epithelia. Physiol Rev 2005;85(1):373-422. https://doi.org/10.1152/physrev.00003.2004.

52. Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y I. Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003;17(12):2393-403. https://doi.org/10.1210/me.2003-0048.

53. Imura A., Tsuji Y., Murata M., Maeda R., Kubota K., Iwano A., et al.. Alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. Science (New York, N.Y.) 2007;316(5831):1615-1618.

54. Murer H, Biber J. Molecular mechanisms of renal apical Na/phosphate cotransport. Annu Rev Physiol 1996(58):607-18. https://doi.org/10.1146/annurev.ph.58.030196.003135.

55. Leung JC, Barac-Nieto M, Hering-Smith K, Silverstein DM. Expression of the rat renal PiT-2 phosphate transporter. Horm Metab Res 2005;37(5):265-9. https://doi.org/10.1055/ s-2005-870096.

56. Segawa H, Yamanaka S, Ohno Y, Onitsuka A, Shiozawa K, Aranami F, et al. Correlation between hyperphosphatemia and type II Na-Pi cotransporter activity in klotho mice. Am J Physiol Renal Physiol 2007 Feb;292(2):F769-79. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00248.2006.

57. Xu C, Song R, Yang J, Jiang B, Wang X, Wu W, et al. Klotho gene polymorphism of rs3752472 is associated with the risk of urinary calculi in the population of Han nationality in Eastern China. Gene 2013526(2):494-7. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.06.001.

58. Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицына Т.В., Калиниченко Д.Н. Ранняя диагностика риска развития кальций-оксалатной формы мочекаменной болезни. Урология 2017;(3):5-9. [Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V., Slominskii P.A., Tupitsyna T.V., Kalinichenko D.N. Early diagnosis of risk for developing calcium oxalate urolithiasis]. Urologiya = Urologiia 2017;(3):5-9. (In Russian)].

59. Rendina D, De Filippo G, Gianfrancesco F, Muscariello R, Schiano di Cola M, Strazzullo P, et al. Evidence for epistatic interaction between VDR and SLC13A2 genes in the pathogenesis of hypocitraturia in recurrent calcium oxalate stone formers. J Nephrol 2017;30(3):411-418. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0348-8.

60. Rungroj N, Sudtachat N, Nettuwakul C, Sawasdee N, Praditsap O, Jungtrakoon P, et al. Association between human prothrombin variant (T165M) and kidney stone disease. PloS One 2012;7(9):e45533. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0045533.

61. Çoker Gurkan A, Arisan S, Arisan ED, Sönmez NC, Palavan Ünsal N. Association between IL-1RN VNTR, IL-1β -511 and IL-6 (-174, -572, -597) gene polymorphisms and urolithiasis. Urol Int 2013;91(2):220-6. https://doi.org/10.1159/000345786.

62. Atar A, Gedikbasi A, Sonmezay E, Kiraz ZK, Abbasoglu S, Tasci AI, et al. Serum paraoxonase-1 gene polymorphism and enzyme activity in patients with urolithiasis. Ren Fail 2016;38(3):378-82. https://doi.org/10.3109/0886022X.2015.1136872.

63. Urabe Y, Tanikawa C, Takahashi A, Okada Y, Morizono T, Tsunoda T, et al. A genomewide association study of nephrolithiasis in the Japanese population identifies novel susceptible Loci at 5q35.3, 7p14.3, and 13q14.1. PLoS Genet 2012;8(3):e1002541. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002541.

64. Xu Y, Zeng G, Mai Z, Ou L. Association study of DGKH gene polymorphisms with calcium oxalate stone in Chinese population. Urolithiasis 2014;42(5):379-85. https://doi.org/10.1007/s00240-014-0692-x.

65. Hediger MA, Johnson RJ, Miyazaki H, Endou H. Molecular physiology of urate transport. Physiology (Bethesda) 2005(20):125-33. https://doi.org/10.1152/physiol.00039.2004.

66. Anzai N, Kanai Y, Endou H. New insights into renal transport of urate. Curr Opin Rheumatol 2007;19(2):151-7. https://doi.org/10.1097/BOR.0b013e328032781a.

67. Eraly SA, Vallon V, Rieg T, Gangoiti JA, Wikoff WR, Siuzdak G, et al. Multiple organic anion transporters contribute to net renal excretion of uric acid. Physiol Genomics 2008;33(2):180-92. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00207.2007.

68. Caulfield MJ, Munroe PB, O’Neill D, Witkowska K, Charchar FJ, Doblado M, et al. SLC2A9 is a high-capacity urate transporter in humans. PLoS Med 2008;5(10):e197. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050197.

69. Kolz M, Johnson T, Sanna S, Teumer A, Vitart V, Gieger C, et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet 2009;5(6):e1000504. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000504.

70. Ruiz A, Gautschi I, Schild L, Bonny O. Human mutations in SLC2A9 (Glut9) Affect transport capacity for urate. Front physiol 2018 Jun 18(9):476. https://doi.org/10.3389/ fphys.2018.00476.

71. Hurba O, Mancikova A, Krylov V, Pavlikova M, Pavelka K, Stiburkova B. Complex analysis of urate transporters SLC2A9, SLC22A12 and functional characterization of non-synonymous allelic variants of GLUT9 in the Czech population: no evidence of effect on hyperuricemia and gout. PloS One 2014;30;9(9):e107902. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0107902.

72. Wang C, Wang J, Liu S, Liang X, Song Y, Feng L, et al. Idiopathic renal hypouricemia: A case report and literature review. Mol Med Rep 2019;20(6):5118-5124. https://doi.org/10.3892/ mmr.2019.10726.