В соответствии с классической теорией, увеличение объема предстательной железы при ДГПЖ ведет к нарушению оттока мочи, вызывая симптомы нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). Простатэктомия устраняет обструкцию и способствует разрешению СНМП.
Данная концепция не до конца отражает действительность. В исследовании, проведенном Neal и соавт., в ходе 11-месячного контрольного наблюдения 217 пациентов, которые перенесли простатэктомию, было показано, что оперативное вмешательство в большинстве случаев устраняет симптомы обструкции, но не способствует разрешению симптомов накопления: неотложные позывы на мочеиспускание оставались у 50% пациентов, неотложные позывы и недержание - у 33% пациентов [1].
В исследовании, где 217 мужчин в возрасте 45 лет или старше с СНМП в анамнезе наблюдали в течение 13 лет после трансуретральной резекции предстательной железы, у 66% пациентов отмечалось возобновление симптомов [2]. После уродинамических исследований было установлено, что отсроченный рецидив симптомов был обусловлен нарушением функции детрузора, особенно за счет его гиперактивности (гиперактивность детрузора - ГД), которую наблюдали у 64% пациентов (рисунок 1).
Рисунок 1. История наблюдений (на протяжении не менее 10 лет) нарушений функции мочевого тракта после ТУР предстательной железы [2]
РОЛЬ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Частота нарушений функции детрузора предполагает, что мочевой пузырь наряду с предстательной железой вносит сопоставимый вклад в развитие СНМП. Следует отметить, что СНМП, связанные с накоплением мочи, и симптомы при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП) практически одинаковы, единственное отличие - в их значимости. При СНМП, связанных с накоплением, чаще отмечают учащенное мочеиспускание и ноктурию, затем неотложные позывы на мочеиспускание, потом следует недержание мочи. При ГАМП наиболее часто наблюдают неотложные позывы и учащенное мочеиспускание, затем - ноктурию и неотложное недержание мочи. Кроме этих общих данных, есть дополнительные данные о вовлечении мочевого пузыря в развитие СНМП. Было продемонстрировано, что выраженность инфравезикальной обструкции (ИВО) и ГД тесно связаны [2]. Действительно, до 80% пациентов с выраженной ИВО, подтвержденной исследованиями скорости потока мочи, имеют ГД, которая отмечается в два раза чаще, чем случайное обнаружение ГД у людей без признаков ИВО.
ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЧИНОЙ РАЗВИТИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТИ ДЕТРУЗОРА?
Эти наблюдения позволяют выяснить причины, приводящие к ГД. Предложено несколько объяснений.
Усиление симпатической стимуляции
При ИВО усиливается влияние симпатической нервной системы за счет увеличения экспрессии определенного подтипа альфа-адренорецепторов. У крыс ИВО вызывала шестикратное увеличение веса мочевого пузыря и переключение экспрессии адренорецепторов с 70% а1А и 25% a1D на 23% a1A и 75% a1D. Возросшая аффинность подтипа a1D к эндогенному норадреналину в 10-100 раз может объяснить увеличение сократимости мочевого пузыря [4]. Однако, при исследовании у пациентов с нормальным мочевым пузырем и с наличием обструкции было выяснено, что изменение экспрессии этих рецепторов в мочевом пузыре человека не существенно [5].
В клинических условиях силодозин, являющийся высокоселективным антагонистом а1А-адренорецепторов, демонстрирует не меньшую эффективность в отношении облегчения СНМП при ДГПЖ по сравнению с тамсулозином, который является блокатором а1А и аШ-адренорецепторов [6]. Эти данные подтверждают существенную роль подтипа а1А адренорецепторов в патогенезе СНМП, связанных с накоплением, но эта роль остается не до конца выясненной. Она может заключаться в активности а1А-рецепторов в С-сенсорных волокнах и спинном мозге [7].
Кроме этого, симпатическая система может вызывать ГД за счет активации Rho-киназного пути. ИВО стимулирует RhoA/Rho-киназный путь [8], что ведет к фосфорилированию миофиламентов и увеличению сократительного тонуса гладкомышечных клеток детрузора. В опытах на крысах со спонтанной гипертензией была показана стимуляция этого пути и развитие повышенной активности мочевого пузыря, которая может быть купирована ингибиторами Rho-киназы [9].
Повышенная чувствительность к ацетилхолину
Ранее было предложено объяснение развития ГД вследствие ИВО, которая вызывает гиперчувствительность к ацетилхолину за счет парасимпатической денервации, что обуславливает более стойкие и интенсивные сокращения [10]. При наличии частичной обструкции в нижних отделах мочевого пузыря у кроликов и человека наблюдают снижение холинацетилтрансферазы в мышечных клетках детрузора [11].
![]() |
![]() |
Рисунок 2. Эффект влияния потери афферентной чувствительности (резинифератоксин) на СНП, связанные с ДГПЖ [18]
Причиной денервации может быть ишемия, т к ИВО обычно сопровождается снижением кровотока в нарушенном мочевом пузыре [12]. Эти данные предполагают, что снижение кровотока в детрузоре ведет к его контрактильной дисфункции, а не наоборот.
Местная сегментарная сократимость
Другим объяснением развития ГД является то, что ИВО способствует изменению межклеточных контактов в гладкой мускулатуре детрузора. В исследовании ультраструктуры гладкомышечных клеток детрузора и проводящих нервных волокон у 51 пациента обоих полов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря было установлено наличие протрузий межклеточных соединений и тесное прилегание клеточных опор [13]. Наличие таких патологических контактов наблюдали и между гладкомышечными клетками детрузора у пациентов с ИВО [14]. Патологическое поступление сигналов из клетки в клетку может вызывать сегментарные сокращения. Такие сокращения или микросокращения детрузора были отмечены с частотой существенно большей у пациентов с неотложными позывами на мочеиспускание, нежели у здоровых добровольцев (85% из 14 пациентов по сравнению с 30% из 6 добровольцев; p = 0,02) [15]. У них также выше афферентная нервная активность [16], что приводит (за счет афферентной стимуляции) к раздражению дуги рефлекса мочеиспускания. Эта гипотеза подтверждена исследованиями, в которых при ингибировании сенсорных волокон исчезала ГД. При внутрипузырном введении лидокаина, блокирующего С-сенсорную передачу, наблюдали увеличение емкости мочевого пузыря [17].
В испытании для обоснования концепции, выключение чувствительности С-волокон мочвого пузыря внутрипузырным введением резинифератоксина вызывало длительное облегчение СНМП. У пациентов наблюдали значительное улучшение симптомов по Международной шкале IPSS (International Prostate Symptom Score) и выраженности симптомов накопления (неотложность, ноктурия, учащенное мочеиспускание). Улучшение состояния наблюдалось на протяжении 3 мес . (рисунок 2) [18].
Селективный а1А-адреноблокатор силодозин продемонстрировал способность улучшать функцию накопления мочевого пузыря за счет подавления афферентной активности С-волокон в модели инсульта у крыс [7].
Нейротрансмиттеры, выделяемые уротелием, также могут стимулировать сенсорные волокна. Было экспериментально продемонстрировано, что растяжение мочевого пузыря вызывает выброс уротелием аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ избыточно связывает пуринергические рецепторы P2X3 в сенсорных волокнах мочевого пузыря, что играет большую роль в контролировании рефлексов, связанных с объемом мочевого пузыря [19, 20]. В настоящее время проводят исследования P2X3- антагонистов в связи с их терапевтическим потенциалом в отношении лечения пациентов с СНМП и ГАМП.
Увеличение содержания фактора роста нервной ткани
Было показано, что ИВО ведет к увеличению синтеза фактора роста нервной ткани (NGF - nerve growth factor) в мочевых пузырях крыс и человека. Это увеличение нельзя полностью купировать устранением обструкции [21]. Введение NGF грызунам приводит к активации рефлекса мочеиспускания и появлению ГД на цистограм- мах. NGF оказывает существенный тропный эффект на сенсорные С-волокна мочевого пузыря путем стимуляции их прорастания в центральную нервную систему за счет изменения экспрессии рецепторов в чувствительных волокнах и снижения их порога чувствительности к природной стимуляции [22, 23].
УРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Недавно было обнаружено, что метаболический синдром имеет связь с урологическими нарушениями.
Метаболический синдром является сложным и не до конца изученным синдромом, который связан с абдоминальным отложением жира, вызывающим инсулинорезистентность. Есть несколько международных определений этого синдрома. Наиболее широко распространенными являются определения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [24], Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP - National Cholesterol Education Program) - разработанный кардиологами [25] и Международной диабетической федерацией (IDF - International Diabetes Federation) [26]. Критерии немного различны. Например, в определениях ВОЗ и IDF в качестве одного из критериев используют окружность талии > 94 см по сравнению с определением NCEP, где окружность талии должна быть > 102 см. Но везде метаболический синдром определяют как наличие центрального ожирения и гиперинсулинемии, в основе которой лежит инсулинорезистентность, плюс любые два из следующих факторов риска сердечно-сосудистой системы: нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровней триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности и повышенное артериальное давление [27]. Этот синдром не является заболеванием сам по себе, но выступает патогенетическим фактором развития заболеваний. При его наличии в 2 раза возрастает риск смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений. По другим данным он связан с 25-кратным возрастанием вероятности развития сахарного диабета 2 типа [28]. С возрастом частота возникновения метаболического синдрома возрастает - в опросе, проведенном в Германии, половина пожилых мужчин имеет метаболический синдром [29].
Гипотестостеронемия
Метаболический синдром связан со снижением уровня тестостерона. Этот эффект был документально подтвержден более чем у 500 пожилых мужчин, репрезентативных в отношении общей популяции (13,8% имели метаболический синдром) в Тоскане (Италия) в исследовании InCHIANTI [30].
Кроме того, в исследовании в Аргентине была обнаружена негативная корреляция между окружностью талии и общим тестостероном у 95 эугонадных субъектов, из которых у 78 наблюдали эректильную дисфункцию (ЭД). У 17 пациентов эректильная функция была в норме (r = 22) [31].
Этот феномен опосредован за счет 3 механизмов: увеличение активности ароматаз в адипоцитах, которые способствуют превращению тестостерона в эстрадиол, увеличение уровня лептина и увеличение содержания инсулина, в ответ на что клетки Лейдига вырабатывают меньше тестостерона.
Эректильная дисфункция
В исследовании в Аргентине было установлено, что окружность талии негативно коррелирует с Международным индексом эректильной дисфунции (r = 0,23) [30]. В Турции было обнаружено, что метаболический синдром был тесно связан с ЭД (р < 0,001). Из 393 пациентов в возрасте 40-70 лет, которые поступили в клинику урологии 39,9% имели метаболический синдром [32].
Причиной, вызывающей ЭД, скорее всего, является инсулинорезистентность, ведущая к нарушению функции эндотелия и которую сопровождают недостаточное образование и выброс оксида азота.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и симптомы нижних мочевых путей
Есть большое количество данных, которые свидетельствуют о том, что метаболический синдром связан с ДГПЖ и СНМП. В исследовании 307 пациентов с СНМП в Швеции была выявлена корреляция между срединным ежегодным увеличением объема простаты и уровнем инсулина в плазме натощак (р = 0,009) [33]. Сходные результаты были отмечены в исследовании 78 пациентов с ДГЖП в Турции, из которых общий объем предстательной железы увеличивался в среднем на 1,0 мл/год у мужчин с метаболическим синдромом по сравнению с 0,6 мл/год у пациентов без метаболического синдрома (p < 0,05) [34].
Kaplan и соавт. [35] обнаружили тесную положительную корреляцию между окружностью талии/метаболическим синдромом, объемом простаты и значениями IPSS и отрицательную корреляцию с максимальной скоростью потока мочи. Kristal и соавт. [36] в контексте исследования профилактики развития рака предстательной железы на 5667 субъектах обнаружили корреляцию между ДГПЖ и абдоминальным ожирением (р < 0,003). Desgrandchamps установил связь между наличием большой окружности талии и СНМП (IPSS > 8) [37].
Несколько исследований не выявили наличие связи между метаболическим синдромом и СНМП. В данных из реестра 1206 ветеранов Вьетнамской войны за период 15,6 лет не было выявлено связи между ДГПЖ и метаболическим синдромом [38]. При анализе результатов медицинского осмотра 2371 мужчины в Австрии (средний возраст 46,1 лет), 33,8% имели метаболический синдром и IPSS > 7 [39]. Эти отрицательные результаты объясняются слабостью набора данных: в первом случае проводили ретроспективное исследование, во втором-клинически важные СНМП отмечали лишь у небольшого числа субъектов.
Обнаруженная связь между метаболическим синдромом и ДГПЖ предполагает возможное облегчение состояния урологических пациентов при изменении образа жизни. В рандомизированном одностороннем слепом исследовании 110 мужчин, страдающих ожирением, меры, направленные на снижение веса (снижение калорийности пищи и увеличение двигательной активности) на протяжении 2 лет, привели к улучшению сексуальной функции у трети пациентов с ЭД по сравнению с исходным уровнем [40]. Среди 30 634 мужчин в возрасте 40-75 лет в США, которых наблюдали на протяжении 8 лет, нагрузка ходьбой пешком была обратно пропорциональна риску возможного хирургического вмешательства по поводу ДГЖП [41].
ВЫВОДЫ
Дисфункция мочевого пузыря вследствие длительной ИВО является важной причиной СНМП у пациентов с ДГЖП. Она включает как моторные (детрузор), так и сенсорные нарушения ДГЖП и СНМП могут быть связаны с метаболическим синдромом, положительного эффекта можно добиться изменением образа жизни. Эти новые сведения должны быть использованы для разработки современного подхода к лечению пациентов с ДГЖП/ СНМП.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
В последние годы, Cruz получал исследовательскую поддержку, гонорары за консультации и лекции по темам, связанным с а1- адренорецепторами от компании Recordati. Desgrandchamps является консультантом компаний Recordati и GlaxoSmithKline.
Ключевые слова: СНМП, мочевой пузырь, предстательная железа, гиперактивность детрузора, ИВО, метаболический синдром, силадозин.
Keywords: LUTS, bladder, prostate, overactive detrusor, IVO, the metabolic syndrome, siladosin.
ЛИТЕРАТУРА
Прикрепленный файл | Размер |
---|---|
Скачать статью | 9 Мб |