Радикальная цистэктомия с одномоментной илеоцистопластикой является одной из тех расширенных реконструктивно-пластических урологических операций, которые способны индуцировать развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [1]. При длительном и затяжном течении ССВО стресс-реакция сопровождается иммунодепрессией, истощением энергетических запасов организма и развитием полиорганной недостаточности [2]. Постагрессивная реакция при комбинированных операциях на органах брюшной полости и малого таза – это не только совокупность нарушений в белковом и энергетическом обмене, но и сложнейшая дисрегуляторная патологическая ситуация, при которой происходят существенные изменения в системе кислородного транспорта, органной энергетики и перфузии, ассоциированных с нарушениями тканевой микрогемоциркуляции [3,4]. Принципиальными направлениями лечения таких пациентов, наряду с контролем за состоянием очага воспаления, антибактериальной терапией и обеспечением адекватного транспорта кислорода, является поддержание необходимого белково-энергетического обмена [5,6]. Известно, что состояние нутритивного статуса является одним из ведущих факторов, определяющих выживаемость и качество жизни пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) [5,7]. Данная категория пациентов требует комплексной нутритивной поддержки в виде энтерального и парентерального питания. Причем, как правило, парентеральный ее компонент осуществляется в раннем послеоперационном периоде. Немаловажным компонентом стартового этапа парентерального питания является способность препарата оптимально обеспечить энергетические и пластические потребности пациентов [3].
Целью нашего исследования явилась оценка клинической эффективности нутритивной поддержки с ранним введением липидов у больных раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии с одномоментной илеоцистопластикой.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования:
- проспективное контролируемое, рандомизированное одноцентровое исследование. Рандомизация осуществлялась методом непрозрачных конвертов в соотношении 1:1. Сроки исследования – 30.01.2010г. – 28.02.2011г.
Критерии включения:
- возраст более 18 лет;
- рак мочевого пузыря Т2-4 N0-N1 M0.
- проведение илеоцистопластики по Штудеру с одномоментной радикальной цистэктомией. Конечные точки:
- окончание лечения в ОИТ. Изучаемые параметры:
- белковый состав крови (общий белок и альбумин), ассоциированный с элементами клеточного иммунитета (лейкоциты и лимфоциты);
- клинические признаки ССВО: уровень С-реактивного белка (СРБ), провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNFα), интерлейкина6 (IL-6), прокальцитонина (ПКТ).
Протокол нутритивной поддержки:
- полное парентеральное питание в первые двое суток послеоперационного периода, с третьих суток интенсивной терапии подключение энтерального зондового питания («Нутрикомп стандарт», В.Вraun.Австрия).
Критериям включения соответствовало 28 пациентов, прооперированных в клинике урологии Башкирского государственного медицинского университета. Средний возраст больных составил 59,1+7,8 лет. 18 больным (основная группа) парентеральное питание осуществлялось препаратом «Нутрифлекс 48/150 липид», В.Вraun, Австрия в дозе 30-35 мл/кг, со скоростью 150-200 мл/час, чо позволяло восполнять суточную потребность в энергии, незаменимых жирных кислотах, аминокислотах и электролитах. 10 больным (контрольная группа) потребность в энергии, аминокислотах восполнялась глюкозо-солевыми растворами и раствором аминокислот «Аминоплазмаль» 10%, В.Вraun (Австрия) в средней дозе 20 мл/кг, со скоростью 150200 мл/час. Парентеральное питание проводилось с первых суток послеоперационного периода. Пациентам осуществлялась сопоставимая послеоперационная интенсивная терапия, однотипное анестезиологическое обеспечение и продленная эпидуральная анестезия в интраи послеоперационном периоде. Летальных случаев не было.
Уровень С-реактивного белка (СRР) в крови определялся латексными экспресс-тестами фирмы «Humatex CRP» (Германия). Концентрацию провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-α (TNFα) и интерлейкина-6 (IL6) в сыворотке крови диагностировали с помощью иммуноферментных тест-систем ЗАО «Вектор-БЕСТ» (г. Новосибирск). Содержание прокальцитонина (ПКТ) в свежей сыворотке крови определяли с помощью полуколичественных тест-систем BRAHMS PCT-Q (Германия).
Исследование микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии «Лазерным анализатором капиллярного кровотока ЛАКК-01» по стандартной методике [8]. Измерение микроциркуляции апоневроза выполнялось между кожными швами, на всем протяжении послеоперационной раны, отступя 1,5 и 3 см от края при равном давлении зонда на исследуемую структуру. Длительность измерения с одной точки составляла 3 минуты. Измерение микроциркуляции производили в течение всего послеоперационного периода. Замеры осуществлялись путем проведения стерильного световода между краями раны до появления устойчивого сигнала [8]. Рассчитывались следующие показатели: М – среднеарифметическое значение показателя микроциркуляции (измеряется в перфузионных единицах); δ – среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови М; величина Kv (коэффициент вариации, %). Исследование проводилось в операционном поле. Изменение М характеризует повышение или снижение перфузии. Параметр δ отражает временную изменчивость перфузии и среднюю модуляцию кровотока в микроциркуляторном русле, которая происходит при временном изменении просвета сосудов. Чем выше δ, тем более глубокая модуляция. Увеличение величины Kv отражает улучшение состояния микроциркуляции [8].
Достоверность различий между независимыми выборками вычисляли с помощью U-критерия Манн-Уитни. Статистическую обработку осуществляли с помощью программы Microsoft Excеl.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех больных отмечалась удовлетворительная переносимость препаратов для парентерального питания. Аллергических реакций на введение раствора аминокислот в ходе всего исследования выявлено не было. Результаты позволили заключить, что послеоперационный период сопровождался развитием лейкоцитоза, лимфопении и относительной гипопротеинемии. В динамике отмечалось постепенное восстановление числа лимфоцитов и уровня альбумина плазмы крови. Причем уровень последнего к седьмым суткам лечения оказался достоверно выше в основной группе больных (табл.1).
Максимальная выраженность ССВО (3 симптома из 4) отмечалась в первые сутки послеоперационного периода. Однако у пациентов основной группы длительность течения ССВО составила двое суток, а у больных контрольной группы – трое суток. Сравнительный межгрупповой анализ динамики характера системного воспалительного ответа представлен в таблице 2. Выявлено, что в послеоперационном периоде отмечается постепенное восстановление показателей термометрии, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и дыхания (ЧД), уровня лейкоцитов крови. Причем уровень температуры уже ко вторым суткам лечения, а ЧСС к третьим суткам оказались достоверно ниже в основной группе больных. Это может свидетельствовать о более выраженной системной воспалительной реакции у пациентов контрольной группы.
Таблица 1. Сравнительный анализ показателей крови у больных в исследуемых группах
| Показатели | Группы | Исходно | 2 сутки | 4 сутки | 7 сутки |
|---|---|---|---|---|---|
| Лейкоциты, 109/л | Основная | 7,1±1,05 | 11,88±3,87 | 9,3±2,7 | 8,2±0,1 |
| Контрольная | 7,8±1,80 | 12,00±5,71 | 11,9±3,8 | 9,9±1,2 | |
| Лимфоциты, 109/л | Основная | 2,6±0,05 | 1,0±0,1 | 1,1±0,1 | 2,3±0,1 |
| Контрольная | 2,7±0,06 | 1,0±0,1 | 1,0±0,1 | 1,4±0,1 | |
| Общий белок, г/л | Основная | 66,1±0,2 | 58,2±1,2 | 60,8±1,1 | 63,6±2,1 |
| Контрольная | 66,0±0,3 | 56,5±1,5 | 57,5±1,1 | 60,5±1.4 | |
| Альбумин, г/л | Основная | 34,9±0,3 | 30,7±0,5 | 31,7±0,2 | 36,7±0,4* |
| Контрольная | 34,4±0,1 | 29,4±0,6 | 30,4±0,1 | 32,4±0,3 |
*межгрупповые различия с уровнем статистической значимости p<0,05
Таблица 2. Сравнительный анализ клинических признаков ССВО у больных в исследуемых группах
| Показатели | Группы | Исходно | 1 сутки | 2 сутки | 3 сутки | 3 сутки |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Температура ◦С | Основная | 36,68±0,39 | 38,21±0,49 | 37,20±0,27 | 37,05±0,29 | 36,83±0,13 |
| Контроль | 36,67±0,38 | 38,29±0,60 | 37,82±0,23 | 37,83±0,24 | 37,17±0,12 | |
| P | 0,90 | 0,71 | 0,04* | 0,03* | 0,01* | |
| ЧСС в мин | Основная | 74,29±13,35 | 96,35±9,18 | 88,29±3,10 | 86,23±6,21 | 77,00±7,22 |
| Контроль | 72,10±12,83 | 98,80±9,97 | 95,40±2,54 | 90,60±4,13 | 84,80±8,66 | |
| P | 0,67 | 0,52 | 0,021* | 0,37 | 0,018* | |
| ЧД в мин. | Основная | 18,94±2,10 | 21,23±2,70 | 20,76±2,01 | 19,05±1,51 | 18,58±1,62 |
| Контроль | 18,90±2,23 | 21,80±2,97 | 21,00±2,35 | 20,40±1,83 | 19,80±1,31 | |
| P | 0,96 | 0,61 | 0,78 | 0,5 | 0,56 | |
| Лейкоциты, 109/л |
Основная | 7,1±1,05 | 12,65±7,57 | 11,88±3,87 | 10,24±4,03 | 9,30±2,66 |
| Контроль | 7,8±1,08 | 12,53±8,15 | 12,00±5,71 | 11,91±3,57 | 10,46±3,04 | |
| P | 0,54 | 0,72 | 0,34 | 0,18 | 0,30 |
*межгрупповые различия с уровнем статистической значимости p<0,05
Таблица 3. Динамика уровня медиаторов воспаления у больных в исследуемых группах
| Показатели | Группы | 2 сутки | 4 сутки |
|---|---|---|---|
| СRP мг/л | Основная | 114,76±50,18 | 71,41±21,88 |
| Контрольная | 149,60±42,48 | 91,60±11,19 | |
| Р | 0,07 | 0,052 | |
| TNFα пг/мл | Основная | 145,05±25,10 | 71,41±17,62 |
| Контрольная | 147,30±24,15 | 80,60±17,44 | |
| Р | 0,82 | 0,20 | |
| IL-6 пг/мл | Основная | 66,52±12,33 | 31,88±9,49 |
| Контрольная | 76,40±13,40 | 38,00±10,44 | |
| Р | 0,06 | 0,13 |
Таблица 4. Сравнительный анализ уровней прокальцетонина у больных в исследуемых группах
| Уровни ПКТ | Группы | 2 сутки, n (%) | 4 сутки, n (%) |
|---|---|---|---|
| < 0,5 нг/мл | Основная | 11 (61,1%) | 14 (77,7%) |
| Контрольная | 6 (60,0%) | 6 (60,0%) | |
| ≥ 0, 5 – < 2 нг/мл | Основная | 6 (33,3%) | 4 (22,2%) |
| Контрольная | 2 (20,0%) | 3 (30,0%) | |
| ≥ 2 – < 10 нг/мл | Основная | 1 (5,5%) | 0 |
| Контрольная | 2 (20,0%) | 1 (10,0%) |
Таблица 5. Состояние капиллярного кровотока в области дна раны на уровне апоневроза у больных в исследуемых группах
| Сроки исследования | ||||
|---|---|---|---|---|
| Показатель | 1 сутки | 3 сутки | 5 сутки | 7 сутки |
| Контрольная группа (n=10) | ||||
| М (ед) | 4,84±1,2 | 9,75±2,5 | 9,85±0,7 | 10,85±0,7 |
| σ (ед) | 1,78±0,7 | 2,28±0,5 | 2,40±0,6 | 2,65±0,6 |
| Кv | 17,61±3,8 | 18,61±3,4 | 17,72±3,7 | 19,89±3,3 |
| Основная группа (n=18) | ||||
| М (ед) | 5,16±0,7 | 10,42±0,6 | 10,55±0,7 | 13,87±0,5* |
| σ (ед) | 1,79±0,8 | 1,94±0,4 | 1,87±0,6 | 1,93±0,6 |
| Кv | 18,93±1,9 | 18,09±2,0 | 27,14±3,7* | 29,67±3,9* |
*уровень статистической значимости межгрупповых различий p <0,05
Таблица 6. Сравнительная характеристика динамики заживления раны у больных в исследуемых группах на 7 сутки лечения
| Показатель | Контрольная группа | Основная группа |
|---|---|---|
| Отек краев раны | ++ | + |
| Гиперемия тканей | ++ | + |
| Промокание повязки | ++ | - |
| Отделяемое по дренажу (мл) | 200-300мл | 150-300мл |
| Бактериальная обсемененность раны неспецифической микрофлорой % (положительных посевов) |
73,9 | 62,5 |
| Количество белка в экссудате (г/л) | 42,26±0,47 | 31,16±0,51 |
| Температура тканей вокруг раны (0С) | 34,6±0,07 | 33,3±0,05 |
Послеоперационный период сопровождался ростом уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов, особенно в контрольной группе (табл. 3). Соответственно, в динамике, отмечалось их снижение к 4-м суткам интенсивной терапии.
То есть, нами выявлены однонаправленные тренды изменений степени выраженности синдрома системного воспалительного ответа и содержания медиаторов воспаления у исследуемых больных.
Распределение пациентов в зависимости от уровня прокальцитонина (ПКТ) представлено в таблице 4.
Отмечено, что нормальный уровень ПКТ на вторые сутки после операции выявлен у 17 из 28 пациентов. У 8 пациентов отмечалось клинически не значимое увеличение его содержания. И только у трех исследуемых больных уровень ПКТ превышал 2 нг/мл. Как в контрольной, так и основной группе отмечалось практически равное число больных с содержанием ПКТ более 0,5 нг/мл (4 из 10 пациентов, 7 из 18 соответственно). К 4-м суткам интенсивной терапии соотношение составило 4/10 и 4/18 соответственно, причем у одного пациента контрольной группы содержание ПКТ превышало 2 нг/мл.
Состояние капиллярного кровотока в области дна раны на уровне апоневроза у исследуемых больных отражено в таблице 5.
При исследовании микроциркуляции у больных контрольной и основной групп отмечается улучшение ее показателей, с течением времени после оперативного вмешательства. Амплитудно-частотный спектр указывает на стазическую форму микроциркуляции [8].
Показатели микроциркуляции у пациентов основной группы, начиная с пятых суток интенсивной терапии, улучшаются более быстрыми темпами (Кv) со статистически значимым ростом перфузии (М) и тенденцией к уменьшению амплитуды колебаний кровотока (σ).
Клиническая характеристика состояния послеоперационных ран представлена в таблице 6.
Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной тенденции к заживлению послеоперационных ран в основной группе больных.
В то же время, нами не было отмечено различий в длительности пребывания исследуемых больных в ОИТ (соответственно 6,8+0,4 суток и 7,0+0,3 суток).
Таким образом, у пациентов, получавших раннее сбалансированное парентеральное питание, включающее липидные компоненты, восполняющее суточную потребность в энергии, незаменимых жирных кислотах, аминокислотах и электролитах, отмечено более благоприятное течение послеоперационного периода. По нашему мнению, это связано с более эффективной компенсацией системной воспалительной реакции.
Одним из подтверждений этому, является более раннее восстановление уровня альбумина крови и меньшая степень микроциркуляторных нарушений в области ран, даже при сопоставимом содержании провоспалительных цитокинов и СRР в плазме крови пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведение ранней сбалансированной нутритивной поддержки с включением липидных компонентов, начиная с первых суток после радикальной цистэктомии с одномоментной илеоцистопластикой, способствует уменьшению тяжести и длительности клинических проявлений системного воспалительного ответа, улучшает нутритивный статус и капиллярный кровоток в области послеоперационных ран, ускоряя репаративные процессы в поврежденных тканях.
ЛИТЕРАТУРА1. Burkhard F., Studer U. Orthotopic bladder substitution. // Curr Opin Urol. 2000. Vol. 10, N 4. P. 343-349.
2. Иващенко В.В., Чернышев И.В., Перепанова Т.С., Никонова Л.М., Казаченко А.В. Стресс и синдром системного воспалительного ответа. // Экспериментальная и клиническая урология. 2012. № 4. С. 20-24.
3. Лейдерман И.Н. Современная концепция нутритивной поддержки при критических состояниях. 5 ключевых проблем. // Интенсивная терапия. 2005. №1. C.15-20.
4. Jeejeebhoy KN.Total parenteral nutrition: potion or poison? //Amer J Clin Nutr. 2001. Vol.74, N 2. P.160-163.
5. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман И.Н. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М.: М-Вести. 2002. 320 с.
6. Lavery GG, Glover P. The metabolic and nutritional response to critical illness. // Curr Opin Crit Care. 2000. Vol. 6, N 4. P. 233–238.
7. Обухова О.А. Особенности нутритивной поддержки в лечении онкологических больных. // Клиническое питание в онкологии. Сборник протоколов заседаний Московского онкологического общества. М. 2005. С. 4-6.
8. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. М.: Медицина. 2005. 256 c.
