Предварительные результаты проспективного сравнительного неинтервенционного исследования по лечению бессимптомной бактериурии у беременных

ВВЕДЕНИЕ

За последние три десятилетия взгляды на диагностику и лечение бессимптомной бактериурии (ББУ) у беременных не претерпели каких-либо кардинальных изменений [1, 2]. Однако этого нельзя сказать о подходах к ведению ББУ у таких категорий как:

• дети, в том числе грудного возраста;
• женщины вне беременности до периода менопаузы, или женщины в постменопаузе;
• пожилые, проживающие в домах престарелых;
• пожилые пациенты с функциональными и/или когнитивными нарушениями;
• пациенты с диабетом; • пациенты после пересадки почки и других солидных органов;
• пациенты с нейтропенией высокого риска;
• пациенты с травмами спинного мозга;
• пациенты с катетером в мочевых путях;
• пациенты, идущие на плановую неурологическую операцию;
• пациенты, которые готовятся к имплантации искусственного мочевого сфинктера или протеза полового члена;
• пациенты с нейрогенными нарушениями мочеиспускания и рецидивирующей инфекцией мочевых путей.

Теперь все эти категории пациентов не требуют проведения скрининга или лечения уже выявленной ББУ [1, 2]. В исследованиях, на основании которых были сделаны вышеупомянутые рекомендации, было показано негативное влияние антибиотикотерапии и, соответственно, протективное действие ББУ для этих групп пациентов [3-6]. Российские клинические рекомендации по урологии и Федеральные клинические рекомендации «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов — 2020 г.», ориентируясь на Рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology Guidelines 2020) и Американской ассоциации по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America Guidelines 2019), предлагают для беременных проводить скрининг, а при выявлении антибактериальную терапию ББУ [7, 8]. Зарубежные рекомендации базируются на результатах 12 рандомизированных исследований, в которых было показано протективное влияние такого подхода у беременных [9-20]. В частности – снижение риска симптоматической инфекции мочевых путей [9, 11, 13, 16, 18], преждевременных родов [17, 18, 20] и рождения детей с низкой массой тела [9, 11-14, 17, 20]. Однако рабочая группа акцентирует внимание на том, что эти исследования имеют низкое качество и были выполнены в 60-80 годах прошлого столетия, что делает их достоверность дискутабельной [1]. Напротив, скандинавское исследование 2015 года, с хорошим методологическим качеством, не нашло преимуществ в лечении ББУ у беременных [21].

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности препарата Канефрон® Н, в лечении и профилактике бессимптомной бактериурии у беременных по сравнению с антибиотикотерапией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное клиническое исследование выполнено как проспективное сравнительное наблюдательное когортное. Исследуемая популяция включала беременных на сроке гестации 14 недель и более, которым был подтвержден диагноз ББУ. Пациентки были разделены на три группы: в первых двух назначалась антибиотикотерапия: цефиксим по одной таблетке (400 мг) 1 раз в день 7 дней и фосфомицина трометамол 3,0 г однократно соответственно (планируемое число пациентов первой и второй групп – 30 человек в каждой, набор в группы продолжается). В третью (n=29) вошли пациентки, отказавшиеся от использования антибиотиков, которым был назначен препарат Канефрон® Н по две таблетки 3 раза в день в течение месяца. Исследование проводилось в соответствии с Приказом МЗ РФ от 1 ноября 2012 года № 572н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Aкушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» и было одобрено Локальным этическим комитетом НИУ БелГУ. К критериям включения, кроме указанного выше срока гестации, отнесены установленный диагноз ББУ на основании двукратного выявления одного микроорганизма в бактериологическом исследовании мочи, выполненном с интервалом не менее суток, титром бактериурии более 105КОЕ/мл и подписание пациенткой информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: мочекаменная болезнь (МКБ); реконструктивные операции на мочевых путях; в анамнезе иммунодефицит; диагностированный до беременности с проведенной антибактериальной терапией за 4 недели до выявления ББУ; хронический алкоголизм или наркомания; психические заболевания; острая или хроническая почечная недостаточность любой степени выраженности; наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации; которые могли повлиять на проведение исследования.

Данная публикация посвящена промежуточным результатам исследования, в которых проанализированы данные, полученные в третьей группе пациенток – эффективность и безопасность препарата Канефрон® Н у 29 беременных в возрасте от 22 до 34 лет на сроках гестации 14-28 недель. С целью профилактики симптоматической инфекции мочевых путей кроме растительного препарата беременным был рекомендован питьевой режим (выпивать не менее 2,5 литров жидкости в сутки) и постуральный дренаж в коленно-локтевом положении не менее 4 раз в сутки по 10-15 минут.

При включении в исследование, а так же на 14, 30 и 60 сутки или при развитии симптоматической инфекции, выполняли следующие лабораторные исследования: анализ мочи общий, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологическое исследование мочи, клинический анализ влагалищных мазков, оценка состояния микробиоты влагалища при помощи количественной полимерной цепной реакции (ПЦР) методикой «Фемофлор-16». При наличии бактериального вагиноза или при его развитии после антибактериальной терапии использовали интравагинальный пробиотик Лактожиналь, 1 капсула утром и вечером на протяжении 7 дней. При выявлении грибковой инфекции вопрос о терапии и дополнительных методах обследования решался индивидуально исходя из клинической ситуации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В группе обследованых пациенток распределение по возрасту и сроку гестации отличалось от нормального, средние значения представлены медианой и составили соответственно 29 лет и 14 недель. Повторнородящие составили 44,8% (13 человек). Все пациентки указали как минимум на один эпизод симптоматической мочевой инфекции в анамнезе, однако с момента последней манифестации прошло более года.

Всего от 29 беременных при двукратном бактериологическом исследовании было выделено 35 микроорганизмов в диагностически значимом титре. Большую часть традиционно составили представители семейства Enterococcaceae – 57,1%, при этом лидирующая позиция принадлежала Ent. faecalis – 31,4%, с небольшим отставанием на втором по частоте месте расположилась E. coli – 25,7%. Следующую позицию занял грамм-положительный стрептококк – Str. agalactiae с частотой выявляемости 17,1%. Далее одинаково часто (8,6%) регистрировали Kl. pneumoniae и Staph. haemolyticus, три микроорганизма, обнаруженные однократно составили группу прочие (Pseud. aeruginosae, Ent. cloacae, Str. vestibularis) (рис. 1).

Рис. 1. Этиология бессимптомной бактериурии у беременных
Fig. 1. Etiology of asymptomatic bacteriuria in pregnant women

Несмотря на такой спектр микрофлоры, частота антибиотикорезистентности была низкой – выявлена только у 5 (14,3%) штаммов бактерий и не более, чем к одному препарату. При включении в исследование пиурия отмечалась только у 3 (10,3%) беременных у остальных женщин этот показатель находился в диапазоне 0,5 – 8 в мкл, медиана составила 2,5 в мкл. При исследовании влагалищных мазков воспалительных изменений в цитограммах свода влагалища и шейки матки выявлено не было. Однако оценка микробиоты влагалища при помощи ПЦР («Фемофлор-16») показала наличие дисбиоза за счет увеличения количества облигатно-анаэробной микрофлоры у 17 (58,6%) и кандидоза влагалища у 3 (10,3%) беременных. Этим 20 (69%) пациенткам к плану лечения был добавлен Лактожиналь по приведенной выше схеме, в случаях кандидоза – нистатин местно в свечах на 7 дней.

Бактериологическое исследование мочи на 14 сутки выявило наличие бактериурии у 12 (41,4%) беременных с сохранением исходного видового состава. Однако титр находился в диапазоне 102-4 КОЕ/мл, что достоверно ниже референтного значения 105 КОЕ/мл (р<0,001). При контрольном исследовании мочи и влагалищных мазков не было обнаружено повышенного содержания лейкоцитов. Частота дисбиоза влагалища за счет облигатноанаэробной микрофлоры составила 17,2% (р<0,01).

К 30 суткам наблюдения лишь у одной пациентки была выделена исходная флора – Str. agalactiae, но в достаточно большом титре – 106 КОЕ/мл без факторов антибиотикорезистентности. От предложенного курса антибиотикотерапии пациентка отказалась, ей вне регламента исследования был продолжен курс терапии лекарственным растительным препаратом Канефрон еще на месяц. Бактериологические исследования на 45 и 60 сутки не выявили роста микрофлоры. Кроме того, еще у 5 (17,2%) пациенток при бактериологическом исследовании выявлена спорадическая флора, отличная от той, которая имела место при включении в исследование. Данный факт нами объяснен как контаминация с наружных половых органов. Показатели лейкоцитурии и содержание лейкоцитов во влагалищных мазках не выходили за рамки референтных значений. Частота дисбиоза влагалища сократилась с 5 до 3 (10,3%) наблюдений (р<0,05).

К 60 суткам исследования у 28 беременных, оставшихся в исследовании, не отмечено эпизодов симптоматической мочевой инфекции. Бактериологическое исследование не выявило диагностически значимой бактериурии, у 6 (21,4%) пациенток, отличных от предыдущей контрольной точки, регистрирована спорадическая флора в моче, которая так же расценена как контаминация. Клинические исследования мочи и влагалищных мазков не выявили признаков воспалительного процесса. Частота дисбиоза влагалища осталась на прежнем уровне у тех же 3 (10,7%) беременных (р>0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика бессимптомной бактериурии и дисбиоза влагалища у беременных на фоне терапии препаратом Канефрон® Н * различия достоверны по сравнению с предыдущей контрольной точкой, р<0,05.
Figure: 2. Dynamics of asymptomatic bacteriuria and vaginal dysbiosis in pregnant women during therapy with Canephron®N * differences are significant compared to the previous checkpoint, p<0.05

ОБСУЖДЕНИЕ

Обращает на себя внимание внушительный средний возраст и преобладание первородящих в группе пациенток с бессимптомной бактериурией. Вероятно, ББУ у этой категории пациенток является причиной отягощенного урологического анамнеза в отношении инфекций мочевых путей. С другой стороны, не имея группы контроля с аналогичным возрастом и сроком гестации, нельзя однозначно утверждать, что указание на симптоматическую инфекцию мочевых путей в анамнезе коррелирует с частотой бессимптомной бактериурии. Интересен микробактериальный пейзаж, выявленный нами при обследовании беременных с ББУ, такой низкий процент Е.coli не был зарегистрирован ни в зарубежных, ни в отечественных исследованиях, в том числе у пациентов с нозокомиальной флорой, описанных в многоцентровом исследовании «Дармис-2018» [22, 23]. С другой стороны, факт симптоматической инфекции мочевых путей в анамнезе подразумевает проведение этиотропной терапии, что могло отразиться на микробиоте мочи и влагалища, в последнем случае, как вероятного источника инфицирования мочевых путей [21, 23]. Мы проследили прямую корреляцию между частотой патологии влагалищного биотопа и ББУ (рис. 2). Это укладывается в классические взгляды на патогенез развития инфекции мочевых путей у женщин.

На фоне терапии препаратом Канефрон® Н отмечено снижение числа диагностически значимой бактериурии (р>0,05) и отсутствие эпизодов симптоматической инфекции мочевых путей у всех женщин. Помимо этого, показано снижение частоты дисбиоза влагалища с 69% до 10,7% (р>0,05). Значимых нежелательных явлений на фоне лечения зарегистрировано не было. Полученные нами данные подтверждают результаты, описанные в работе К.Л. Локшина по эффективности и хорошей переносимости этого растительного препарата у беременных с ББУ [24].

К спорным вопросам стоит отнести то, как интерпретировать бактериурию менее чем 105 КОЕ/мл. Мы исходили из того положения, что если высевался тот же микроорганизм, что и при включении в исследование, то данный результат считали положительным по выявлении ББУ. И, напротив, наличие немногочисленных колоний, микст инфекции, расценивали как контаминацию с наружных половых органов, особенно при наличии дисбиоза влагалища.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, полученные нами предварительные результаты позволяют предположить, что применение препарата Канефрон® Н у беременных с ББУ может явиться действенной альтернативой использования антибиотиков. Назначение Канефрона Н способствует нормализации микрофлоры мочевых путей и сохраняет интактность сапрофитной флоры в отличии от антибактериальных препаратов, что особенно актуально в парадигме разумного использования антибактериальных средств и борьбы с растущей антибиотикорезистентностью. Сравнительные результаты применения антибактериальных средств и Канефрона Н будут проанализированы в следующей публикации, на основании которой будут сделаны окончательные выводы о целесообразности применения растительных лекарственных средств для контроля бактериурии у беременных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bonkat G, Bartoletti R, Bruyere F, Cai T, Geerlings SE, Koves B., et al. Guidelines of European Association of Urology. Urological infections. Update March 2020; P. 10-11. URL: https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Urological-infections-2020.pdf.
2. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, et al. Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Guidelines of Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011 Mar 1;52(5):e103-20. https://doi.org/10.1093/cid/ciq257.
3. Harding GK, Zhanel GG, Nicolle LE, Cheang M. Antimicrobial treatment in diabetic women with asymptomatic bacteriuria. N Engl J Med 2002;347(20):1576-83. https://doi.org/10.1056/NEJMoa021042.
4. Silver SA, Baillie L, Simor AE. Positive urine cultures: A major cause of inappropriate antimicrobialuse in hospitals? Can J Infect Dis Med Microbiol 2009;20(4):107-11. https://doi.org/10.1155/2009/702545.
5. Sunden F, Hakansson L, Ljunggren E, Wullt B. Escherichia coli 83972 bacteriuria protects against recurrent lower urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying. J Urol 2010;184(1):179-85. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.03.024.
6. Cooper FP, Alexander CE, Sinha S, Omar MI. Policies for replacing long-term indwelling urinary catheters in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016;7(7):CD011115. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011115.pub2.
7. Урология. Российские клинические рекомендации; под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. М.: Медфорум, 2017;544 с. [Urology. Russian clinical guidelines; ed. Y.G. Alyaeva, P.V. Glybochko, D.Yu. Pushkar. M .: Medforum, 2017;544 s. (In Russian)].
8. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А., Синякова Л.А. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации 2017;70 с. [Perepanova T.S., Kozlov R.S., Rudnov V.A., Sinyakova L.A. Antimicrobial therapy and prevention of infections of the kidneys, urinary tract and male genital organs Federal'nyye klinicheskiye rekomendatsii=Federal clinical guidelines 2017;70 s. (In Russian)].
9. Elder HA, Santamarina BA, Smith S, Kass EH. The natural history of asymptomatic bacteriuria during pregnancy: the effect of tetracycline on the clinical course and the outcome of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1971;111(3):441-62. https://doi.org/10.1016/0002-9378(71)90793-9.
10. Elder HA, Santamarina BA, Smith SA, Kass EH. Use of sulfasymazine in the treatment of bacteriuria of pregnancy. Antimicrob Agents Chemother (Bethesda), 1966(6):142-8.
11. Gold EM, Traub FB, Daichman I, Terris M. Asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Obstet Gynecol 1966;27(2):206-9.
12. Kass EH. Pyelonephritis and bacteriuria. A major problem in preventive medicine. Ann Intern Med 1962(56):46-53. https://doi.org/10.7326/0003-4819-56-1-46.
13. Kincaid-Smith P, Bullen M. Bacteriuria in pregnancy. Lancet 1965;1(7382):395-9. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(65)90001-2.
14. Little PJ. The incidence of urinary infection in 5000 pregnant women. Lancet 1966;2(7470):925-8. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(66)90534-4.
15. Mulla N. Bacteriuria in pregnancy. Obstet Gynecol 1960(16):89-92.
16. Pathak UN, Tang K, Williams LL, Stuart KL. Bacteriuria of pregnancy: results of treatment. J Infect Dis 1969 Jul;120(1):91-103. https://doi.org/10.1093/infdis/120.1.91.
17. Robertson JG, Livingstone JR, Isdale MH. The managment and complications of asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Report of a study on 8,275 patients. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968 Jan;75(1):59-65. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1968.tb00121.x.
18. Thomsen AC, Morup L, Hansen KB. Antibiotic elimination of group-B streptococci in urine in prevention of preterm labour. Lancet 1987;1(8533):591-3. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)90234-0.
19. Williams GL, Campbell H, Davies KJ. Urinary concentrating ability in women with asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Br Med J 1969;3(5664):212-5. https://doi.org/10.1136/bmj.3.5664.212.
20. Wren BG. Subclinical renal infection and prematurity. Med J Aust 1969(2):596.
21. Kazemier BM, Koningstein FN, Schneeberger C, Ott A, Bossuyt PM, de Miranda E, et al. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2015;15(11):1324-33. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00070-5.
22. Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M, Hultgren SJ. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat Rev Microbiol 2015;13(5):269-84. https://doi.org/10.1038/nrmicro3432
23. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., и др. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2019;21(2):134-146. [Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V., Edelstein M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S., et al. Antimicrobial resistance of pathogens causing community-acquired urinary tract infections in russia: results of multicenter study «DARMIS-2018. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya=Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy 2019;21(2):134-146. (In Russian)].
24. Локшин К. Л. Сравнительная эффективность стандартной антибиотикотерапии и терапии препаратом Канефрон Н бессимптомной бактериурии у беременных. Урология 2018(3):54-57 https://doi.org/10.18565/urology.2018.3.54-57. [Lokshin K.L. Comparative efficacy of standard antibiotic therapy and therapy with Canephron N for asymptomatic bacteriuria in pregnant women. Urologiya=Urology 2018(3):54-57 https://doi.org/10.18565/urology.2018.3.54-57. (In Russian)].