По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение последних летфертильность мужчин неуклонно снижается [1]. В 50% случаев бесплодие у бездетных пар связано с «мужским фактором», проявляющимся отклонениями в параметрах эякулята. Причиной этому могут являться инфекции мочеполовой системы, варикоцеле, эндокринные нарушения,генетические отклонения и др. Но в 30-40% случаев причинный фактор мужского бесплодия не удается выявить (идиопатическое бесплодие). При этом по данным спермограммы регистрируется олигоспер-мия, астенозооспермия, тератозооспермия. Нередко наблюдается одновременное наличие нескольких вышеуказанных изменений и данное состояние обозначается как олиго астенотератозооспермия (ОАТ-синдром) [2].
В литературе приводятся различные сведения о частоте встречаемости идиопатической патоспермии. Так по данным ВОЗ распространенность идиопатического бесплодия среди мужчин составляет 75,1%, по данным E. Nieschlag и H.M. Behre – 31,3 %, Г.Т. Сухих и соавт. – 38,0 % [3-5].
В настоящее время отсутствуют рациональные подходы к лечению идиопатического мужского бесплодия при наличии патоспермии. Изучение данных доказательной медицины позволяет оценить степень влияния стимулирующей гормонотерапии, в частности применения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), на качество и количество сперматозоидов. Считается, что повышение уровня гонадотропинов при гипогонадотропном гипогонадизме стимулирует сперматогенез, увеличивая вероятность наступления беременности. Но целесообразность применения ХГЧ при нормогонадотропном идиопатическом бесплодии остается недоказанной.
Е. Nieschlag и соавт. представили результаты многоцентрового открытого неконтролируемого клинического исследования III фазы применения рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) у мужчин с азооспермией, а также с врожденным или приобретенным гипогонадотропным гипогонадизмом, возраст которых колебался от 20 до 50 лет (медиана 31,5 год). В течение 16 недель 23 пациента получали ХГЧ в дозе 1500 – 3000 МЕ (два раза в неделю) в качестве монотерапии. У 18 (78%) мужчин отмечено повышение уровня тестостерона до нормальных значений, при этом азооспермия сохранялась. Затем в течение 52 недель они продолжали получать комбинированную терапию ХГЧ и рФСГ (150 мкг, один раз в две недели). По результатам исследования зарегистрировано увеличение объема яичек с 8,6±6,09 мл до 17,8±8,93 мл. У 14 (77,8%) мужчин достигнуто увеличение общего количества сперматозоидов (более 1×106 /мл). В среднем количество подвижных сперматозоидов составило 26,4±15,6%, морфологически нормальных форм сперматозоидов 11,4±18,5%. Уровень ингибина В оставался относительно стабильным при монотерапии ХГЧ и отмечено увеличение этого показателя с 51,3±46,92 пг/мл до 98,6±44,28 пг/мл при комбинированной терапии. По результатам проведенного исследования выявлено, что комбинированная терапия с применением рФСГ и ХГЧ способствовала увеличению объема яичек и стимуляции сперматогенеза более, чем у 75% мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом и азооспермией [6].
В 2016 году Н.С. Кравцовой и соавт. опубликованы результаты проспективного когортного исследования 80 бесплодных мужчин с ОАТ при нормальных или сниженных значениях лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Пациенты первой группы (n=30) в качестве терапии получали кломифена цитрат по 50 мг внутрь утром ежедневно. Пациентам второй группы (n=10) внутримышечно вводилиХГЧв индивидуально подобранной дозе (1000 – 3000 МЕ, один раз в три дня), исходя из уровня общего тестостерона в сыворотке крови. Пациенты третьей (n=30)группы получали комбинированную терапию ХГЧ и рФСГ в дозе 75 ЕД подкожно через день. Также была сформирована контрольная группа (n=10), включающая пациентов, отказавшихся от предложенных терапевтических рекомендаций. Эффективность от проводимой терапии оценивалась спустя 3 месяца. По результатам исследования монотерапия ХГЧ привела к увеличению только числа сперматозоидов с 7 млн/мл до 15 млн/мл (p=0,005) у 6 (60%) пациентов, при этом тератозооспермия сохранилась у 9 мужчин, от одного мужчины на третьем месяце лечения наступило зачатие. Таким образом, эффективность лечения в этой группе составила 10%. У 22 (73%) мужчин первой группы, получавших в качестве терапии кломифена цитрат, отмечено повышение не только концентрации сперматозоидов с 10 млн/мл до 17 млн/мл (p<0,001), но и увеличение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов с 2% до 4% (p=0,002), и от двух субъектов этой группы на третьем месяце лечения наступило зачатие. После 6 месяцев лечения еще от 4 мужчин наступило зачатие. Таким образом, суммарная эффективность терапии антиэстрогенами составила 20% в отношении зачатия и 63% – в отношении устранения олиготератозооспермии. У 21 (70%) пациентов третьей группы (ХГЧ + рФСГ) отмечено увеличение количества сперматозоидов от 9 до 17 млн/мл (p=0,005), а также повышение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов с 2% до 4% (p=0,011), при этом от трех пациентов на третьем месяце лечения и от 9 мужчин на фоне продолжающего лечения наступило зачатие. Таким образом, эффективность комбинированной терапии гонадотропинами составила 40% в отношении зачатия и 87% – в отношении уменьшения олиготератозооспермии [7].
L. Yang и соавт. отметили, что, несмотря на возможность наступления спонтанной беременности на фоне монотерапии ХГЧ, для полноценной стимуляции сперматогенеза необходима комбинированная терапия в сочетании с ФСГ. В ретроспективное исследование было включено 242 пациента мужского пола в возрасте от 15 до 52 лет с диагностированным гипогонадотропным гипогонадизмом, включая двух пациентов с синдромом Каллманна. Все пациенты были разделены на три группы. 84 пациента I группы получали монотерапию ХГЧ (2000 ЕД один раз в три дня), 74 пациента IIгруппы получали комбинированную терапию ХГЧ и ФСГ (2000ЕД/75 ЕД 1 раз в 3 дня) и 84 пациента III группы, получали терапию тестостероном (пероральная форма, тестостерона ундеканоат 120160 мг ежедневно). Среднее время наблюдения составила 23,3 ± 11,4 месяца. По результатам исследования у 42 (50,0%) пациентов I группы и у 56 (75,7%) – II группы было отмечено увеличение объема яичек с 2,0±1,1 до 6,8±3,2 мл и с 2,1±1,1 до 8,8 ±3,9 мл, соответственно, в IIIгруппе увеличение яичек отмечено лишь у только у 6 (7,1%) пациентов. У 34 мужчин I и 48 – II группы был индуцирован сперматогенез, при этом только от трех мужчин наступило зачатие. Необходимо отметить, что разница в количестве сперматозоидов и длительности лечения не была статистически значимой между I и II группами (p = 0,641, p = 0,573) [8].
Р.В. Роживанов и соавт. представили результаты проспективного пилотного исследования лечения 10 инфертильных мужчин в возрасте 30-34 лет с олигозооспермией/азооспермией в сочетании с нормальным или пониженным уровнями ЛГ и ФСГ. При этом у 6 пациентов на момент исследования был диагностирован гипогонадизм, у двух из них олигоспермия и гипогонадизм были обусловлены оперативным лечением соматотропиномы и гормонально неактивной аденомы гипофиза. Все пациенты получали ХГЧ один раз в три дня в течение 3 месяцев. На момент начала исследования уровень тестостерона в среднем составлял 10,3 (8,8-14,7) нмоль/л, на фоне проводимой терапии ХГЧ средний уровень тестостерона увеличился до 20,6 (17,1-33,8) нмоль/л (р=0,005). Необходимо отметить, что у 6 пациентов монотерапия ХГЧ привела к устранению гипогонадизма. У 8 пациентов зарегистрировано статистически значимое увеличение количества сперматозоидов от 1,8 млн/мл (0-20,0) до 7,3 млн/мл (0,15-33,0) (р=0,049). А также отмечено небольшое увеличение процента морфологически нормальных форм от 0 (0,0-1,0) до 1,5 (0-8,0) %, но это увеличение не являлось статистически значимым (р=0,09). Не было выявлено увеличения общей подвижности сперматозоидов: 0 (0-3,0)% до терапии и 0 (0-3,0)% на фоне терапии (р=0,89). У одного пациента с олигоспермией, несмотря на устранение гипогонадизма, произошло ухудшение показателей спермограммы, еще у одного пациента с тяжелой олигоспермией показатели спермограммы не изменились [9].
P. Evan и соавт. в ретроспективном исследовании продемонстрировали результаты терапии с использованием ХГЧ мужчин с азооспермией и выраженной олигоспермией, связанной с применением терапии тестостероном. В исследование были включены 49 мужчин в возрасте от 27 до 63 лет (средний возраст 40,5 лет; медиана 40). 45 (91,8%) мужчин имели азооспермию и 4 (8,2%) – выраженную олигоспермию. Перед началом применения ХГЧ все мужчины получали тестостерон в среднем 52,4 месяца и терапия ХГЧ была начата через день после прекращения приема тестостерона. Все пациенты получали комбинированную терапию ХГЧ в дозе 3000 МЕ. Дополнительной терапией у 35 (71,4%) был кломифен цитрат, у 28 (57,1%) – тамоксифен, у 10 (20,4%) – анастрозол и у 1 (2,0%) – рекомбинантный ФСГ. Средняя продолжительность комбинированной терапии с использованием ХГЧ составила 14 месяцев. По результатам исследования у 47 (95,9%) мужчин зарегистрировано появление/улучшение сперматогенеза, причем у 1 (2,1%) супружеской пары наступила беременность. В 98,0% случаев наблюдалось восстановление сперматогенеза. Среднее время возврата сперматогенеза составило 4,6 месяца (в среднем количество сперматозоидов 22,6 млн/мл). При дальнейшем наблюдении в течение 14 месяцев от 19 (38,8%) мужчин наступила беременность [10].
В исследование, которое проводили K. Shiraishi и соавт., были включены 48 мужчин с необструктивной азооспермией, у которых не были получены сперматозоиды при выполнении открытой биопсии яичка с использованием микрохирургической техники (micro-TESE). При этом 20 мужчин не получали гормональной стимулирующей терапии и 28 пациентов получали терапию ХГЧ 5000 МЕ 3 раза в неделю в течение 45 месяцев перед выполнением повторной открытой биопсии яичка (micro-TESE). По результатам исследования, сперматозоиды были получены после выполнения повторной микро-TESE у 6 (21%) мужчин, которые получали гормональную терапию. Авторы отметили, что вероятность обнаружения сперматозоидов при выполнении повторной биопсии яичек была выше, если по результатам гистологического исследования был обнаружен гипосперматогенез при выполнении первичной микро-TESE. Таким образом, авторы пришли к выводу, что гормональная стимулирующая терапия с применением ХГЧ перед выполнением повторной микро-TESE, является более эффективной у мужчин с гипосперматогенезом [11].
M. Bakircioglu и соавт. применили комбинированную терапию гонадотропинами для стимуляции сперматогенеза перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) – интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) у 25 мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом. Все пациенты получали монотерапию ХГЧ в течение 1 месяца, в сочетании с рФСГ в последующие месяцы терапии. По результатам данного исследования уровень общего тестостерона и объем яичек значимо увеличились после терапии гонадотропинами. Сперматозоиды появились в среднем через 10 мес. У 18 пар было проведено 22 процедуры ИКСИ с использованием сперматозоидов из эякулята или яичка, в результате наступило 12 (54,5%) беременностей, у 4 пар наступила спонтанная беременность [12].
G. Beretta и соавт. использовали менопаузальный гонадотропин (3 раза в неделю в течение 90 дней) для стимуляции сперматогенеза у 18 мужчин, страдающих идиопатической олигоастенотератозооспермией и с объемом яичек 12-15 мл. В результате проводимого исследования оценивались изменения параметров спермограммы и объема яичек в сравнении с контрольной группой мужчин (13 пациентов), ожидающих использования методов ВРТ (ИКСИ), и не получавших какой-либо медикаментозной терапии. По результатам исследования авторы пришли к выводу о том, что терапия менопаузальным гонадотропином оказывает положительное влияние на результаты последующих ИКСИ [13].
М. Amirzargar и соавт. пришли к выводу, что комбинированная терапия ХГЧ с ФСГ приводит к большему числу беременностей (57%), чем монотерапия ХГЧ (32%) [14]. К подобному выводу пришли и также А. Sinisi и соавт., показавшие, что у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, получающих ХГЧ, добавление рФСГ способствует лучшей индукции сперматогенеза [15].
Таким образом, на основании представленных результатов различных исследований, опубликованных в научной литературе, можно сделать вывод о том, что повышение уровня гонадотропинов при гипогонадотропном гипогонадизме эффективно стимулирует сперматогенез и увеличение объема яичек и повышает фертильность у мужчин. В большинстве случаев монотерапия с применением ХГЧ увеличивает количество сперматозоидов и их общую подвижность и в некоторых случаях увеличивает процент морфологически нормальных форм сперматозоидов. Однако в отношении устранения олиготератозооспермии и достижения спонтанного зачатия наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия ХГЧ и рФСГ. Тем не менее, целесообразность применения монотерапии ХГЧ в отношении идиопатической формы мужского бесплодия остается недоказанной, что в свою очередь обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью.4–е издание М., 2001. 143 с.
2. Jungwirth A, Diemer T, Kopa Z, Krausz C, Tournaye H. Guidelines. Male infertility. URL: https://uroweb.org/guideline/male-infertility/#. (Дата обращения: 20.05.2017).
3. World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. 102 p.
4. Nieschlag E, Behre HM. Andrology: Male Reproductive Health and Disfunction. 3rd., Nieschlag S (Ed.); 2010. 629 р.
5. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. Практическое руководство для урологов и гинекологов. М.: Эксмо; 2009. 240 с.
6. Nieschlag E, Bouloux PG, Stegmann BJ, Shankar RR, Guan Y, Tzontcheva A, et. al. An open-label clinical trial to investigate the efficacy and safety of corifollitropin alfa combined with hCG in adult men with hypogonadotropic hypogonadism. Reprod Biol Endocrinol 2017 15(1):17. doi 10.1186/s12958-017-0232-y
7. Кравцова Н.С., Роживанов Р.В., Геннадьевич К.Д. Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин. Проблемы эндокринологии. 2016; 62(2): 37-41
8. Yang L, Zhang SX, Dong Q, Xiong ZB, Li X. Application of hormonal treatment in hypogonadotropic hypogonadism: more than ten years experience. Int Urol Nephrol 2012;44(2):393-399. doi: 10.1007/s11255-011-0065-0.
9. Роживанов Р.В., Кравцова Н.С., Тишова Ю.А., Курбатов Д.Г. Применение хорионического гонадотропина для стимуляции сперматогенеза у мужчин. Вестник репродуктивного здоровья 2010;(3-4):34-35
10. Wenker EP, Dupree JM, Langille GM, Kovac J, Ramasamy R, Lamb D, et al. The Use of HCG-based combination therapy for recovery of spermatogenesis after testosterone use. J Sex Med 2015;12(6):1334-7. doi: 10.1111/jsm.12890
11. Shiraishi K, Ohmi C, Shimabukuro T, Matsuyama H. Human chorionic gonadotrophin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 2012;27(2):331-9. doi: 10.1093/humrep/der404.
12. Bakircioglu ME, Erden HF, Ciray HN, Bayazit N, Bahçeci M. Gonadotrophin therapy in combination with ICSI in men with hypogonadotrophic hypogonadism. Reprod Biomed Online 2007;15(2):156-60.
13. Beretta G, Fino E, Sibilio L, Dilena M. Menotropin (hMG) and idiopathic oligoastenoteratozoospermia (OAT): effects on seminal fluid parameters and on results in ICSI cycles. Arch Ital Urol Androl 2005;77(1): 18-21.
14.Amirzargar MA, Eavangi M, BasiriA, Moghaddam SM, Babbolhavaeji H,Amirzargar N, et al. Comparison of recombinant human follicle stimulating hormone (RHFSH), human chorionic gonadotropin (HCG) and human menopausal gonadotropin (HMG) on semen parameters aer varicocelectomy: a randomized clinical trial. Iran J Reprod Med 2012;10(5):441-452.
15. SinisiAA, Esposito D, Bellastella G, Maione L, Palumbo V, Gandini L, et al. Efficacy ofrecombinant human follicle stimulating hormone at low doses in inducing spermatogenesis and fertility in hypogonadotropic hypogonadism. J Endocrinol Invest 2010;33(9):618-623. doi: 10.1007/bf03346659.
