Совершенствование диагностических технологий при неизменно высокой заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) позволяет выявлять это заболевание на ранних стадиях, что и обуславливает рост интереса к малоинвазивным методам локальной терапии [1]. Высокая клиническая эффективность и низкая травматичность брахитерапии сделали ее одним из методов выбора в лечении локализованного РПЖ [2].

Важным аспектом ведения онкологических пациентов является индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса. Научно обоснованное определение прогноза позволяет не только получить представление об эффективности проведенного вмешательства, но и разработать индивидуальную тактику дальнейшего наблюдения и лечения. В настоящее время отдаленные результаты лечения методом ¹²⁵ I брахитерапии достаточно хорошо изучены, определены критерии отбора пациентов и дозиметрические показатели для осуществления эффективного лечения [3]. Однако существует нерешенное противоречие в, казалось бы, общепринятом постулате о зависимости эффективности лечения от дозы радиации: увеличение дозы, влекущее за собой повышение частоты осложнений, вовсе не обязательно связано с лучшими результатами безрецидивной выживаемости [4,5]. Одно из первых сообщений, в котором высказывалось частичное несогласие с классическими постулатами лучевой терапии о прямой зависимости доза-реакция, поступило от D. Ash и соавт. (одного из пионеров метода брахитерапии в Европе). В 2006 г. ими приведены данные 667 пациентов, перенесших брахитерапию в госпитале Leeds в период 1995-2001 гг. Авторы сообщили об отсутствии значимой корреляции между D90 (дозой, получаемой 90% железы) и онкологическими результатами для всех пациентов, которые получили больше или меньше 140 Гр (р=0,43), как и для получивших больше или меньше 130 Гр (р=0,14). Однако анализ по группам риска показал, что у пациентов низкого риска была статистически значимая корреляция между D90 и контролем уровня простатспецифического антигена (ПСА) (р14 мл/сек, объем ПЖ < 50см3 ) с минимальным послеоперационным сроком наблюдения 60 мес. Постимплантационный дозиметрический анализ на основании данных компьютерной томографии (МСКТ – ПДА) выполнили на 30-е сутки после имплантации. В качестве «минимальной нормы» для D90 было принято значение 144 Гр. Критерий American Society for Radiation Oncology (ASTRO) использовали для определения биохимического рецидива, который был диагностирован у 9 пациентов, им была выполнена биопсия: у 5 из них выявлен локальный рецидив. Из 18 пациентов с D90 144 Гр было 7 биохимических рецидивов и 4 «положительные» биопсии [5]. В связи с этим представляется актуальной проблема комплексного изучения прогностических факторов для определения ожидаемой безрецидивной выживаемости (ББРВ) больных локализованным РПЖ после низкодозной 125I брахитерапии, на основе показателей обследования больного до операции и критериев контроля качества лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование основано на ретроспективной и проспективной оценке клинико-морфологических данных 123 больных с морфологически подтвержденным локализованным РПЖ, находившихся на обследовании и лечении в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в период с 2001 по 2018 гг

Пациентам, соответствовавшим критериям низкого или промежуточного риска (клиническая стадия T1– T2N0M0; дифференцировка опухоли по шкале Gleason менее 8 баллов; начальный уровень общего ПСА менее 20 нг/мл; объем ПЖ до 50 см3 ; отсутствие выраженной инфравезикальной обструкции) была выполнена имплантация микроисточников 125 I под контролем трансуретрального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) по стандартной методике. Продолжительность операции колебалась от 40 минут до 2 часов, в зависимости от объема ПЖ и анатомических особенностей пациента. Срок пребывания пациента в стационаре после брахитерапии, в среднем составил 2,6 койкодня. Для оценки качества проведенной имплантации на 30-е сутки выполняли постдозиметрический анализ (ПДА) на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов таза.

В зависимости от рассчитанной при ПДА дозы облучения и в соответствии с широко принятой градацией при дозиметрическом анализе больные были распределены на две сопоставимые группы:

• I группа (n = 62), получивших дозу облучения D90 ≥ 140 Гр.;
• II группа (n = 61), получивших дозу облучения D90 < 140 Гр.

Основные клинические параметры больных перед выполнением брахитерапии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных РПЖ I и II групп (в абсолютных показателях и %)

По данным предоперационного обследования у всех больных был установлен диагноз локализованного РПЖ стадии T1сNoMo – T2cNoMo. У 30 (48,4%) пациентов I группы и у 28 (45,9%) II – опухолевый узел пальпаторно не определялся (стадия T1cNoMо). Биопсия им выполнена в связи с повышенным уровнем ПСА. Стадия заболевания T2N0M0 диагностирована у 32 (51,6%) больных в I группе и у 33 (44,1%) – во II. В связи с большим разбросом по времени диагностики (с 2000 г) и различиями в описании МРТ и ТРУЗИ стадии T2aNoMо, T2bNoMо, T2cNoMo были объединены в одну – T2N0M0.

В анализ включены пациенты, которым по поводу локализованного РПЖ была выполнена 125 I брахитерапия (далее брахитерапия) со сроком наблюдения не менее 5 лет после операции, по которым имеются данные о возникновении биохимического рецидива, продолжительности жизни или причинах смерти.

В качестве основного инструмента динамического контроля за эффективностью лечения использовали уровень ПСА сыворотки крови в определенные временные промежутки: через 3, 6, 9, 12, 18, 24, месяцев после имплантации, далее – ежегодно. Биохимический рецидив определяли согласно критерию ASTRO Phoenix – рост ПСА на 2 нг/мл от его минимального послеоперационного значения [7].

Данные таблицы 1 показывают, что обе группы больных обладали схожими характеристиками, не имея значимых отличий (р>0,05) по основным показателям.

Таким образом, распределение больных по возрасту, стадии, степени дифференцировки опухоли, общему состоянию и сопутствующим соматическим заболеваниям в сравниваемых группах однородно (p>0,05), что позволило провести адекватный сравнительный анализ результатов лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

До лечения средний уровень общего ПСА в I группе составлял 7,3±2,4 нг/мл, во II – 8,1±2,5 нг/мл. Через 60 месяцев средний уровень упал до 9% и 12% от исходного в I группе и II группах, соответственно. При этом в обеих группах больных выявлены статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями (р<0,00001).

Биохимический рецидив по определению ASTRO Phoenix зарегистрирован у 20 пациентов из 123 (16,3%). Таким образом, 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива (ББРВ) во всей когорте пациентов перенесших брахитерапию составила 83,7% (pис. 1), что свидетельствует о высокой эффективности метода.

Рис. 1. Кривая ББРВ для всех пациентов

Все пациенты дожили до 5-летнего срока после брахитерапии, таким образом, общая и раково-специфическая выживаемость составили 100% и 100%, соответственно.

В первую очередь были проанализированы данные постимплантационной дозиметрии всех пациентов, перенесших брахитерапию. В среднем 90% объема предстательной железы (D90) получило дозу 148,1Гр в I группе и 123,8 Гр – во II. В целом, из 62 больных I группы в течение первых 5 лет после брахитерапии рецидивы РПЖ зарегистрированы у 6 (9,7%) пациентов, во II группе из 61 пациента – у 14 (23,0%). Таким образом, 5-летняя ББРВ после проведения брахитерапии в группе больных, получивших дозу облучения D90≥140 Гр, была достоверно выше, чем в группе больных с дозой облучения <140 Гр: 90,3% и 77,1% соответственно (р<0,05) (pис. 2).

Рис. 2. ББРВ больных РПЖ в зависимости от показателя D90 после имплантации в обеих группах

Таким образом, в нашем исследовании выявлена прямая зависимость между D90 и 5-летней выживаемостью без биохимического рецидива.

Основной целью нашей работы являлась разработка способа индивидуального прогнозирования безрецидивной выживаемости больных с локализованным РПЖ, основанного на оценке как предоперационных показателей стандартного обследования больного, так и дозиметрических показателей, рассчитанных при ПДА после брахитерапии закрытыми источниками ¹²⁵ I.

Комплекс математико-статистического анализа включал корреляционный и регрессионный методы. На первом этапе были изучены показатели обследования больных до начала лечения и дозиметрические показатели после лечения, возможно значимые для прогнозирования безрецидивной выживаемости – 7 прогностических факторов, с помощью которых построена математическая модель индивидуального прогнозирования безрецидивной выживаемости (табл. 2).

Для отбора наиболее значимых прогностических факторов при построении модели использована процедура пошагового регрессионного анализа показателей.

На основании регрессионного анализа выделенных факторов прогноза была построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой безрецидивной выживаемости больных с локализованным РПЖ после проведения низкодозной брахитерапии.

Таблица 2. Набор факторов для прогнозирования безрецидивной выживаемости больных с локализованным раком предстательной железы

Уравнение регрессии после 125I брахитерапии:

Формула модели имеет следующий вид:

где z = a0+a1X1+a2X2+...+ anXn a0,a1,a2,…an – коэффициенты модели.

Величина h принимает значения от 0 до 1. Ее интерпретируют как вероятность отнесения к классу ‘1’ (высокий риск рецидива). Если h<0,5, то модель классифицирует пациента как здорового (низкий риск рецидива), если h≥0,5,модель классифицирует пациента как с высоким риском рецидива. Попытки создания линейной модели оказались неудачными в связи с низкой корреляционной зависимостью безрецидивной выживаемости от клинических признаков. Наивысший коэфициент корелляции Спирмена не превышал 0,3.

В связи с этим для построения модели использовалась квадратичная зависимость. В формулу модели вошли не только сами значения признаков, но и их всевозможные произведения (X1 2 ,X1X2,X3X6,X5 2 и так далее). Если для построения модели использовать все 7 признаков, формула становится достаточно сложной (36 коэффициентов), правильно классифицировалось 118 пациентов из 123. При этом правильно классифицированных пациентов с рецидивами было 17 из 20. В связи со сложностью модели был проведен анализ значимости признаков и их произведений для ее упрощения. При незначительной потере в точности и небольшой потере в полноте удалось сократить количество коэффициентов до 15, при этом наиболее значимыми оказались следующие признаки: уровень ПСА, объем предстательной железы, степень дифференцировки опухоли по Gleason, постимплантационные показатели D90 и V100. По упрощенной модели правильно классифицировалось 114 пациентов из 123. При этом правильно классифицированных больных с высокимрискомрецидива было 15 из 20. Чувствительность модели составила 0,75, специфичность 0,96, а площадь под кривой, характеризующая точность модели – 0,79.

Важным аспектом применения данной математической модели является отсутствие необходимости в специальном программном обеспечении. Формулыможно встроить в стандартные приложения для работы с таблицами (пакеты MS Office, OpenOffice и др.).

Таблица 3. Модели для прогнозирования результатов лечения пациентов с РПЖ методом низкодозной брахитерапиии

ОБСУЖДЕНИЕ

В литературе описывается несколько десятков прогностических моделей для определения эффективности лучевой терапии и, в частности, брахитерапии. В таблице 3 представлены сравнительные характеристики 14 прогностических моделей для пациентов, перенесших брахитерапию предстательной железы и опубликованных после 2007 года. Наиболее часто встречающиеся прогнозируемые параметры в этих публикациях: ББРВ, вероятность развития метастатического заболевания или смерти от РПЖ, общая выживаемость.

Из всех представленных прогностических моделей, наиболее высокая точность заявлена у L. Potters и соавт., модель разработана на когорте из 5931 пациента и прошла внутреннюю валидизацию [8]. Модель прогнозирует вероятность 9-летней ББРВ.

Для 11 моделей, которые также рассчитывают вероятность рецидива, данные по точности не представлены. Еще три модели являются внешней валидизацией номограмм Каттана, при этом они обладают невысокой точностью (площадь под ROC кривой 0,49, 0,51 и 0,66).

Также важно отметить, что большинство прогностических средств, представленных в таблице, были разработаны на популяциях США, что также стоит учитывать при применении их в других регионах. Оптимальным представляется инструмент, который уже прошел внешнюю валидизацию на многонациональных когортах.

Отличие разработанного нами способа от других заключается в том, что в качестве факторов прогноза использовали следующую комбинацию клинических параметров: уровень ПСА до операции, объем ПЖ, градация по Gleason. Кроме того, учитывали дозиметрические показатели после проведения низкодозной брахитерапии D90 (Гр), V100 (%), что в конечном итоге позволило разработать модель, характеризующейся хорошей точностью – 0,79.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашей работы подтверждают, что тщательное обследование и правильный подбор пациентов, а также строгое соблюдение дозиметрических критериев позволяют добиваться наилучших результатов при лечении локализованного РПЖ методом 125I брахитерапии. При этом проблема индивидуального прогнозирования эффективности брахитерапии локализованного РПЖ остается весьма актуальной, достаточно сложной и еще не вполне решенной. Разработанная прогностическая модель может послужить инструментом при планировании новых клинических исследований, в том числе для изучения предсказательной точности на сроках, превышающих 5 лет, а также в группах пациентов повышенного риска. Использование критериев индивидуального прогнозирования бБРВ позволяет оценить эффективность проведенного лечения и составить план дальнейших диагностических и лечебных мероприятий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каприн А.Д., Галкин В.Н, Иванов С.А., Карякин О.Б., Бирюков В.А., Обухов А.А. Низкомощностная контактная лучевая терапия (брахитерапия) рака предстательной железы отечественными микроисточниками I-125 в монорежиме и в комбинации с тазовой лимфаденэктомией. Урология 2017;(1):38-42
2. Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Паньшин Г.А., Цыбульский А.Д., Кравцов И.Б., Исаев Т.К. Брахитерапия рака предстательной железы с использованием временных источников в монорежиме. Вопросы онкологии 2016;62(5):611-614
3. Зырянов А.В., Ощепков В.Н., Свиридов П.В., Баранов А.В., Бирюков В.А., Коротков В.А., и др. Рекомендации по лечению рака предстательной железы с помощью низкодозной перманентной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии). Экспертное совещание ОБР, 4 октября 2014, Москва. Экспериментальная и клиническая урология 2015;(2):37-46.
4. Wakil G, Flam T, Gobaux V, Thiounn N, Pierrat N, Pontvert D, et al. Can intermediate-risk patients be safely treated with permanent implant prostate brachytherapy: long-term results of the first 1044 patients of the Paris Institut Curie/ Cochin Hospital/Necker Hospital Group. Brachytherapy 2011;10(S1);54. doi: https://doi.org/10.1016/j.brachy.2011.02.093
5. Gastaldi E, Chiono L, Gallo F, Schenone M, Ninotta G, Chiarlone R, et al. Dosimetry doesn’t seem to predict the control of organ-confined prostate cancer after I-125 brachytherapy. Evaluation in 150 patients. Arch Ital Urol Androl 2009;81(4):215-217.
6. Ash D, Al-Qaisieh B, Bottomley D, Carey B, Joseph J. The correlation between D90 and outcome for I-125 seed implant monotherapy for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2006;79(2):185-189.
7. Roach M, 3rd, Hanks G, Thames, HJr. Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(4):965-974.
8. Potters L, Roach M 3rd, Davis BJ, Stock RG, Ciezki JP, Zelefsky MJ, et al. Postoperative nomogram predicting the 9-year probability of prostate cancer recurrence aer permanent prostate brachytherapy using radiation dose as a prognostic variable. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(4):1061-5. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.031..
9. S. J. Frank, L. B. Levy, D. A. Kuban, A. K. Lee [et al.] Prostogram predicted brachytherapy outcomes are not universally accurate: an analysis based on the MD Anderson cancer center experience with 125 Iodine brachytherapy. The Journal of urology. 2009. Vol. 181. № 4. P. 1658-1664.
10. Kaplan A, German L, Chen J, Matzkin H, Mabjeesh NJ.Validation and comparison of the two Kattan nomograms in patients with prostate cancer treated with 125iodine brachytherapy. BJU Int 2012;109(11):1661-5. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10748.x
11. Frank SJ, Levy LB, van Vulpen M, Crook J, Sylvester J, Grimm P, Pugh TJ, et al. Outcomes after prostate brachytherapy are even better than predicted. Cancer 2012;118(3):839-47. doi: 10.1002/cncr.26307.
12. Zelefsky MJ, Chou JF, Pei X, Yamada Y, Kollmeier M, Cox B, et al. Predicting biochemical tumor control after brachytherapy for clinically localized prostate cancer: The Memorial SloanKettering Cancer Center experience. Brachytherapy 2012;11(4):245-9. doi: 10.1016/j.brachy.2011.08.003
13. D'Amico AV, Moran BJ, Braccioforte MH, Dosoretz D, Salenius S, Katin M, et al. Risk of death from prostate cancer after brachytherapy alone or with radiation, androgen suppression therapy, or both in men with high-risk disease. J Clin Oncol 2009;27(24):3923-8. doi: 10.1200/JCO.2008.20.3992.
14. Sylvester JE1, Grimm PD, Wong J, Galbreath RW, Merrick G, Blasko JC. Fifteen-year biochemical relapse-free survival, cause-specific survival, and overall survival following I125 prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer: Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(2):376-81. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.05.042
15. Bittner N1, Merrick GS, Galbreath RW, Butler WM, Adamovich E, Wallner KE. Greater biopsy core number is associated with improved biochemical control in patients treated with permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78(4):1104-10. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.02.068
16. Cooperberg MR, Vickers AJ, Broering JM, Carroll PR. Comparative risk‐adjusted mortality outcomes after primary surgery, radiotherapy, or androgen‐deprivation therapy for localized prostate cancer. Cancer 2010;116(22):5226-34. doi: 10.1002/cncr.25456.
17. Marshall RA, Buckstein M, Stone NN, Stock R.Treatment outcomes and morbidity following definitive brachytherapy with or without external beam radiation for the treatment of localized prostate cancer: 20-year experience at Mount Sinai Medical Center. Urol Oncol. 2014 Jan;32(1):38.e1-7. doi: 10.1016/j.urolonc.2013.03.004