Роль оксидативного стресса при хроническом рецидивирующем цистите у женщин

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия отмечается рост случаев хронического цистита у женщин трудоспособного возраста. Данное заболевание зачастую имеет вялое часто рецидивирующее течение, в ряде случаев резистентное к этиотропному лечению [1]. У женщин молодого и среднего возраста рецидивирующий цистит может приводить к длительной и/или повторной нетрудоспособности вследствие частых обострений, при этом на фоне дизурических симптомов и болевых ощущений нередко существенно снижается качество жизни таких пациентов [2-4]. Воспаление, нарушение кровотока, ишемия, гипоксия и реперфузия при хроническом рецидивирующем цистите являются следствием оксидативного стресса, возникающего в результате накопления свободных радикалов [5].

Оксидативный стресс приводит к повреждению клеточных и субклеточных структур и усугублению хронического цистита, формируя патологический порочный круг длительного часто рецидивирующего течения хронического цистита [6, 7]. Однако, в связи с многокомпонентностью защитной системы организма человека, определение отдельных ее показателей не дает представления о том, носят ли выявляемые сдвиги компенсаторный характер или являются отражением оксидативного стресса [8]. Для ответа на этот вопрос мы использовали метод хемилюминесцентного анализа биологических жидкостей, который основан на изучении интенсивности свечения, возникающего при переходе вещества из возбужденного состояния в стабильное [9].

Целью данного исследования было изучение показателей про- и антиоксидантного баланса организма у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом, а также определение взаимосвязей параметров про/антиоксидантной системы с болью, дизурией и качеством жизни женщин, страдающих данным заболеванием.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование было одобрено комитетом по этике УО «Гомельский государственный медицинский университет». У всех пациенток, участвовавших в исследовании, было получено информированное согласие. Данная работа состояла из двух этапов: на первом этапе оценивался про/антиоксидантный статус пациенток с хроническим рецидивирующим циститом в сравнении с условно здоровыми женщинами; на втором проводился анализ взаимосвязей между про/антиоксидантным статусом и клиническими симптомами хронического рецидивирующего цистита.

В исследуемую группу были включены 30 пациенток, проходивших лечение по поводу хронического рецидивирующего цистита в урологическом отделении Гомельской клинической больницы №2 в период с марта 2017 по декабрь 2019 года. В группу сравнения были включены 30 условно здоровых женщин, не имевших урологических, воспалительных, аутоиммунных и опухолевых заболеваний, наличие которых могло привести к изменению про/антиоксидантного статуса. Медиана возраста пациенток составила 34,5, (28,3; 48,2) лет.

Для оценки про/антиоксидантного статуса использовался скрининговый метод люминолзависимой хемилюминесценции сыворотки крови с использованием сканирующего спектрофлуориметра Agilent Cary Eclipse (Varian Cary, США). Определялись показатели Imax и S, где Imax (%)— максимальная интенсивность свечения – информирует о потенциальной способности биологического объекта (сыворотки крови) к свободно-радикальному окислению липидов, а S (%) – светосумма за 30 с – отражает содержание радикалов, соответствующих обрыву цепи свободно-радикального окисления, данный показатель обратно пропорционален антиоксидантной активности пробы. Индекс резерва (Imax/S) – являлся показателем, отражающим соотношение вышеперечисленных параметров.

Для оценки таких клинических параметров как болевой синдром, дизурия и качество жизни проводилось анкетирование пациенток с хроническим рецидивирующим циститом с использованием 100-бальной аналоговой шкалы (табл. 1) и анкеты качества жизни QoL [10].

Таблица 1. Аналоговая шкала боли и дизурии
Table 1. The analog scale of pain and dysuria

Для оценки нормальности распределения исследуемых параметров был проведен тест на нормальность Краскела-Уоллиса (табл. 2). В связи с тем, что нормальность распределения параметров Imax (%) и Imax/S отличалась от нормальной, данные параметры были представлены в виде медианы (25; 75-процентилей), сравнение групп проводилось с использованием теста Манна-Уитни. Распределение для параметра S (%) было нормальным, данные были представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, сравнение групп по данному параметру проводилось с применением t критерия Стьюдента. Для выявления пороговых значений использовался ROC-анализ. Сравнение групп на основании порогового значения показателя проводили с использованием двухстороннего критерия Фишера. Корреляционные взаимосвязи между клиническим и про/ антиоксидантными параметрами в исследуемой группе выявлялись с применением теста ранговой корреляции Спирмена (r). Оценка силы корреляций производили при помощи таблицы Чеддока [11]. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ GraphPad Prism v 6.0 (GraphPad Software; США) и R (Bell Laboratories; США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Медиана Imax (%) в основной группе составила 43,6% (33,7%; 51,3%), в то время как в группе сравнения данный показатель был равен 52,2% (48,8%; 56,0%). Статистическая характеристика групп представлена на рис. 1А. При сравнении групп по данному показателю отмечались статистически значимые различия (р=0,008). ROC-анализ выявил, что площадь под кривой составила 0,748 (95% ДИ 0,619-0,851; р<0,001), пороговое значение Imax (%) составило <42,2 %, чувствительность – 46,7% (95% ДИ 28,4-65,7%), специфичность – 100% (88,3-100,0%). В группе пациенток с хроническим рецидивирующим циститом Imax (%) менее порогового значения наблюдался у 14 пациенток, в группе сравнения данный параметр ниже порогового значения не выявлялся ни в одном случае. Двусторонний тест Фишера выявил статистически значимые различия (p<0,0001).

Среднее S (%) в основной группе составила 43,6% (33,7%; 51,3%), в то время как в группе сравнения данный показатель был равен 52,2% (48,8%; 56,0%). Статистическая характеристика групп представлена на рис. 1Б. При сравнении групп по данному показателю отмечались статистически значимые различия (р<0,0001).

Таблица 2. Результаты теста на нормальность
Table 2. The results of test for normality

Медиана Imax/S в основной группе составила 1,1 (1,0; 1,4), в то время как в группе сравнения данный показатель был равен 1,03 (0,91; 1,1). Статистическая характеристика групп представлена на рис. 1В. При сравнении групп по данному показателю отмечались статистически значимые различия (р=0,0495). ROC-анализ выявил, что площадь под кривой составила 0,647 (95% ДИ 0,513-0,766; р=0,0385) пороговое значение Imax/S больше 1,2, чувствительность – 36,7% (95% ДИ 20,0-56,1%), специфичность – 96,7% (82,7-99,4%). В группе пациенток с хроническим рецидивирующим циститом Imax/S более порогового значения наблюдался у 13 пациенток, в группе сравнения данный параметр выше порогового значения выявлялся в 4 случаях. Двусторонний тест Фишера выявил статистически значимые различия (p=0,002).

Рис.1 Статистическая характеристика групп в зависимости от параметров: А. Imax (%); Б. S (%); В. Imax/S
Fig. 1. The statistical characteristic of the groups in dependence of parameters: A. Imax (%); Б. S (%); В. Imax/S

Рис. 2. Характеристика корреляционных взаимосвязей между параметрами про/антиоксидантного статуса и клиническими проявлениями хронического рецидивирующего цистита
Fig. 2. Characterization of correlated relationships between pro/antioxidant status parameters and clinical manifestations of chronic recurrent cystitis

Характеристика корреляционных взаимосвязей представлена на рис. 2. Выраженные прямые корреляционные связи наблюдались между болью и дизурией (r=0,89; p<0,001), качеством жизни и дизурией (r=0,93; p<0,001), болью и качеством жизни (r=0,87; p<0,001). Умеренная прямая корреляционная связь имелась между параметрами Imax (%) и S (%) (r=0,51; p<0,001). Выраженные обратные корреляционные взаимосвязи определялись между Imax (%) и болью (r=-0,82; p<0,001), Imax(%) и дизурией (r=-0,77; p<0,001), качеством жизни и Imax (%) (r=-0,75; p<0,001), а так же параметром S (%) и болью (r=-0,72; p<0,001). Умеренные обратные корреляции выявлялись между параметрами Imax/S и S (%) (r=-0,59; p<0,001), дизурией и S (%) (r=-0,62; p<0,001), болью и S (%) (r=-0,63; p<0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами данные указывают на снижение относительных значений Imax (%) и S (%) в группе пациенток с хроническим рецидивирующим циститом по сравнению с группой сравнения. Снижение исследуемого показателя Imax (%), свидетельствует о недостаточной антиоксидантной активности плазмы, в то время как угнетение показателя S (%), указывает на избыточное накопление свободных радикалов (прооксидантов), и как следствие приводит к снижению антиоксидантного потенциала (Imax/S) плазмы крови.

Полученные нами данные согласуются с результатами K. Ener и соавт, так же отмечавшими сдвиги в антиоксидантном статусе плазмы крови у 16 пациенток, страдающих хроническим рецидивирующим циститом [12].

Нами были выявлены как прямые, так и обратные корреляционные взаимосвязи между параметрами про/антиоксидантного статуса и клиническими проявлениями хронического рецидивирующего цистита.

Согласно полученной нами характеристике корреляционных взаимосвязей следует, что высокая степень выраженности боли и дизурии по аналоговой шкале прямо пропорциональна качеству жизни пациенток. Вполне понятно, что более выраженные боль и дизурия по аналоговой шкале существенно ухудшало качество жизни пациенток [13]. Наше исследование качества жизни, согласно результатам опросника QoL показало, что снижение антиоксидантной активности плазмы и избыточное накопление прооксидантов обратно пропорционально выраженности симптомов хронического рецидивирующего цистита (боль и дизурия).

При хроническом рецидивирующем цистите происходит инфильтрация стенки мочевого пузыря макрофагами, нейтрофилами и тучными клетками, что приводит к избыточной продукции ими свободных радикалов [14, 15]. Известно, что афферентные пути иннервирующие мочевыводящую систему проходят через первичные сенсорные афферентные нейроны, состоящие из двух типов волокон: миелинизированных (Aδ) и немиелинизированных (С) (рис. 3) [16-19]. Образующиеся свободные радикалы инициируют болевые и дизурические расстройства мочевого пузыря путем активации капсаицин-чувствительных афферентных путей С (немиелинизированных)-волокон [20]. Боль и дизурические явления, не только снижают уровень жизни, но и приводят к нарушению уродинамики нижних мочевых путей, усугубляющей воспалительный процесс (рис. 3) [21].

Рис. 3. Схема патогенетических изменений с участием свободных радикалов при хроническом рецидивирующем цистите у женщин
Fig. 3. Scheme of pathogenetic changes involving free radicals in chronic recurrent cystitis in women

Таким образом, проведенные нами исследования позволяют сделать вывод о том, что нарушения про/антиоксидантной системы играют одну из ведущих ролей в патогенезе хронического рецидивирующего цистита. Можно предположить, что, ликвидировав нарушения про/антиоксидантной системы мы сможем купировать клинические проявления заболевания, и улучшить качество жизни пациенток с хроническим рецидивирующим циститом.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с хроническим рецидивирующим циститом имеется статистически значимое снижение параметров Imax (%) (p<0,0001), S (%) (p<0,0001) и Imax/S (p=0,002) в сопоставлении с группой сравнения, что свидетельствует о нарушения равновесия про/антиоксидантного баланса.
2. Выявленные при помощи ROC-анализа пороговые значения Imax (%), S (%) и Imax/S могут быть использованы для оценки про/антиоксидантного статуса пациенток с хроническим рецидивирующим циститом.
3. Полученные данные указывают на наличие взаимосвязей между про/антиоксидантным статусом пациенток и выраженностью боли и дизурии, а также нарушением качества жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Стрельцова О.С., Крупин В.Н. Хронический цистит: новое в диагностике и лечении. Лечащий врач 2008; (3): 46-50. [Strel`tsova O.S., Krupin V.N. The chronic cystitis: new in diagnostics and treatment. Lechaschuy Vrach = Attending Physician 2008;(3):46-50. (in Russian)].
2. Синякова Л.А., Штейнберг М.Л., Плесовский А.М. Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей: диагностика и лечение. Медицинский совет 2011; (7-8): 70-75. [Sinyakova L.A., Shteinberg M.L., Plesovskiy A.M. Recurrent lower urinary tract infections: diagnosis and treatment. Meditsinsky Sovet = Medical Council 2011;(7-8):70-75. (in Russian)].
3. Неймарк А.И., Раздорская М.В., Оберемок П.А. Лечение рецидивирующего цистита и профилактика его обострений у женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2019; (2): 92-97. doi: 10.29188/2222-8543-2019-11-2-92-96. [Neimark A.I., Razdorskaya M.V., Oberemok P.A. Treatment of the recurrent cystitis and prevention of its exacerbation in women. Eksperimental`naya i Klinicheskaya Urologiya = Experimental and Clinical Urology 2019;(2):92-97. doi: 10.29188/2222-8543-2019-11-2-92-96. (in Russian)].
4. He Y-Q, Zhang W-T, Shi C-H, Wang F-M, Tian X-J, Ma L-L. Phloroglucinol protects the urinary bladder via inhibition of oxidative stress and inflammation in a rat model of cyclophosphamide-induced interstitial cystitis. Chin Med J 2015; (128):956–62. doi:10.4103/0366-6999.154316.
5. Patrick BA, Das A, Jaiswal AK. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 protects bladder epithelium against painful bladder syndrome in mice. Free Radical Biology and Medicine 2012;(53):1886–93. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2012.08.584.
6. Hurst RE, Moldwin RM, Mulholland SG. Bladder defense molecules, urothelial differentiation, urinary biomarkers, and interstitial cystitis. Urology 2007;69. doi:10.1016/j.urology.2006.03.083.
7. Dayem AA, Kim K, Lee SB, Kim A, Cho S-G. Application of adult and pluripotent stem cells in interstitial cystitis/bladder pain syndrome therapy: methods and perspectives. J Clin Med 2020; (9):766. doi:10.3390/jcm9030766.
8. Петренко Т.С., Новикова И.А., Зыблев С.Л., Дундаров З.А., Зыблева С.В. Состояние про/антиоксидантной системы крови у реципиентов почечного аллотрансплантата. Лабораторная диагностика. Восточная Европа 2017; (2): 224-231. [Petrenko T.S., Novikova I.A., Zyblev S.L., Dundarov Z.A., Zyblev S.V. The condition of a pro/antioxidant blood system in renal allograft recipients. Laboratornaya Diagnostika. Vostochnaya Evropa = Laboratory Diagnostics. Eastern Europe 2017;(2):224-231. (in Russian)].
9. Петренко Т.С., Новикова И.А. Характеристика параметров люминолзависимой хемилюминесценции липидов плазмы крови пациентов с рецидивирующими респираторными инфекциями. Лабораторная диагностика. Восточная Европа 2013; (1): 68-75. [Petrenko T.S., Novikova I.A., Characterization of parameters of luminol-dependent chemiluminescence of plasma lipids in patients with recurrent respiratory infections. Laboratornaya Diagnostika. Vostochnaya Evropa = Laboratory Diagnostics. Eastern Europe 2013;(1):68-75. (in Russian)].
10. Suskind AM, Berry SH, Suttorp MJ, Elliott MN, Hays RD, Ewing BA, et al. Health-related quality of life in patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome and frequently associated comorbidities. Qual Life Res 2012;(22):1537–41. doi:10.1007/s11136-012-0285-5.
11. Mukaka MM. Statistics Corner: A guide to appropriate use of Correlation coefficient in medical research. Malawi Med J 2012;(24):69–71.
12. Ener K, Keske M, Aldemir M, Özcan MF, Okulu E, Özayar A, et al. Evaluation of oxidative stress status and antioxidant capacity in patients with painful bladder syndrome/interstitial cystitis: preliminary results of a randomised study. Int Urol Nephrol 2015;47:1297–302. doi:10.1007/s11255-015-1021-1.
13. Homma Y. Interstitial cystitis, bladder pain syndrome, hypersensitive bladder, and interstitial cystitis/bladder pain syndrome – clarification of definitions and relationships. Inter J Urol 2019;(26):20–4. doi:10.1111/iju.13970.
14. Choi H, Bae JH. Urothelial Changes by Inflammation in Interstitial Cystitis/Painful Bladder Syndrome. Korean J Urogenit Tract Infect Inflammat 2013;(8):83. URL: https://synapse.koreamed.org/search.php? where=aview&id=10.14777/kjutii.2013.8.2.83&code=0216KJUTII&vm ode=PUBREADER (Дата обращения: 19 июня 2020 г).
15. Schrepf A, O’Donnell M, Luo Y, Bradley CS, Kreder K, Lutgendorf S. Inflammation and inflammatory control in interstitial cystitis/bladder pain syndrome: Associations with painful symptoms. Pain 2014;(155):1755–61. doi:10.1016/j.pain.2014.05.029.
16. Аполихина И.А., Миркин Я.Б., Эйзенах И.А., Малинина О.Ю., Бедретдинова Д.А. Тазовые дисфункции и болевые синдромы в практике уролога. Экспериментальная и клиническая урология 2012; (2): 84-90. [Apolikhina I.A., Mirkin Ya.B., Eisenakh I.A., Malinina O.Yu., Bedretdinova D.A. Pelvic dysfunctions and pain syndromes in the practice of urologist. Eksperimental`naya i Klinicheskaya Urologiya = Experimental and Clinical Urology 2012;(2): 84-90. (in Russian)].
17. Oyama S, Dogishi K, Kodera M, Kakae M, Nagayasu K, Shirakawa H, et al. Pathophysiological Role of Transient Receptor Potential Ankyrin 1 in a Mouse Long-Lasting Cystitis Model Induced by an Intravesical Injection of Hydrogen Peroxide. Front Physiol 2017;(8). URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2017.00877/full#B12 (Дата обращения: 19 июня 2020 г).
18. Gao Y, Zhang R, Chang HH, Rodríguez LV. The role of C-fibers in the development of chronic psychological stress induced enhanced bladder sensations and nociceptive responses: A multidisciplinary approach to the study of urologic chronic pelvic pain syndrome (MAPP) research network study. Neurourol Urodyn 2017; (37):673–80. doi:10.1002/nau.23374.
19. Nazif O, Teichman JM, Gebhart G. Neural Upregulation in Interstitial Cystitis. Urology 2007 Apr;69(4 Suppl):24-33. doi: 10.1016/ j.urology.2006.08.1108
20. Ustinova EE, Fraser MO, Pezzone MA. Cross-talk and sensitization of bladder afferent nerves. Neurourol Urodyn 2010;(29):77–81. doi:10.1002/nau.20817.
21. Juszczak K, Wyczółkowski M, Thor P. S46 Urodynamic effects of the bladder C-fiber afferent activity modulation in chronic overactive bladder model rats. Eur Urol Suppl 2009;(8):622–3. doi:10.1016/s1569- 9056(09)74927-9.