Терпены и их применение в клинической практике

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ТЕРПЕНОВ

Терпены представляют собой подкласс непредельных углеводородов с общей формулой (С5Н8)n, где n>2. Углеводород с эмпирической формулой С5Н8, носящий официальное «структурное» название 2-метилбута-1,3-диен, известен как изопрен. По сути, терпены представляют собой полимеры изопрена с низкой степенью полимеризации. С увеличением числа изопреновых остатков в молекуле (степени полимеризации) свойства соединения меняются радикально.

Однако в живой природе наиболее часто встречаются не полимеры изопрена, а их кислородзамещенные производные, которые в настоящее время носят название «терпеноиды».

Понятие «кислородзамещенное производное» с точки зрения органической химии крайне расплывчато. Таким производным может быть и спирт, причем как простой, так и многоатомный, и кетон, и альдегид, простой эфир, и сложный эфир. Таким образом получается огромная (известно более 10000 представителей) крайне разнообразная по своим физическим, химическим, фармакологически свойствам группа химических соединений, которую объединяют два признака:

• состав исключительно из атомов углерода, водорода и кислорода;
• наличие в структуре изопреновых фрагментов, связанных между собой по типу «голова к хвосту».

Количество этих изопреновых фрагментов во многом определяет свойства молекулы.

Две молекулы изопрена составляют монотерпены (монотерпеноиды). Они широко распространены в растительном мире, как компонент эфирных масел. Именно монотерпены и сложные эфиры определяют запах растений. Классическими представителями монотерпенов являются цинеол – главный компонент эвкалиптового масла и ментол – основной компонент мятного масла. Также к монотерпенам относится камфора (камфен) – бициклический кетон, содержащий два мономера изопрена. Монотерпеновые углеводороды (α-пинен, β-пинен, терпинолен, β-терпинен) очень характерны для филогенетически более древних хвойных растений, в то время как для цветковых растений более свойственны кислородсодержащие монотерпеновые альдегиды, кетоны и спирты (цитраль, линалоол, терпинеол, гераниол). Специфический запах хвойного леса связан с образованием и испарением монотерпеновых углеводородов.

Соединение трех молекул изопрена носит название секвитерпены (сесквитерпеноиды) – «полуторные» терпены. Они также входят в состав эфирных масел. Однако трехчленный изомер имеет более тяжелую молекулу, а, значит, априори, менее летуч, дает менее выраженный, но более стойкий запах. Секвитерпенами являются фарнезол, входящий в состав эфирных масел ландыша и липы, а также выделенный из живицы сосны фарнезен.

Четырехчленные полимеры изопрена (дитерпены, диперпеноиды) – еще менее летучи, они входят в состав растительных смол. Кроме того, дитерпен витол входит в состав хлорофилла.

Четырехчленные полимеры изопрена (дитерпены, диперпеноиды) – еще менее летучи, они входят в состав растительных смол. Кроме того, дитерпен витол входит в состав хлорофилла.

Шестичленные полимеры изопрена (тритерпены) имеют в своем составе 30 атомов углерода. Ввиду практически полного отсутствия летучести они не встречаются в эфирных маслах. Тритерпеноиды являются полициклическими кислотами или спиртами. Однако наибольшую известность имеют продукты их гликозидирования, уже относящиеся к классу гликозидов или сапонинов. Из тритерпеновых кислот чаще всего встречаются урсоловая, олеаноловая, кратеговая. Урсоловая кислота в сравнительно больших количествах содержится в плодах и листьях клюквы, облепихи, брусники, кожице яблок. Кратеговая кислота выявлена в плодах боярышника.

Восьмичленные полимеры (тетратерпены, тетратерпеноиды) включают одну единственную структурную группу – каратиноиды. Это природные пигменты желтого, оранжевого, красного цветов, синтезируемые высшими растениями, что обусловливает соответствующую окраску их цветов и плодов.

Более высокомолекулярные соединения изопрена, носящие название политерпенов и политерпеноидов, известны как гуттаперча и природный каучук.

ПРИМЕНЕНИЕ ТЕРПЕНОВ В МЕДИЦИНЕ

Все монотерпены в той или иной степени обладают антисептическим, противовоспалительным и спазмолитическим действием. Отдельные представители могут иметь седативный, аналептический, отхаркивающий, мочегонный эффект. Это обуславливает их применение в клинической практике по самым разнообразным показаниям.

К общеизвестным и давно применяемым препаратам на основе терпенов относятся: валидол (действующее вещество – ментол), камфора (действующее вещество – камфен), скипидар (смесь терпеновых углеводородов, в которой доминируют α- и β-пинены).

Кроме того, терпеноидами и их производными являются: ретинол (витамин А), холекальциферол и альфакальцидол (витамин D и его активные метаболиты), токоферол (витамин Е).

В виду большого разнообразия фармакологических эффектов в сочетании с низкой токсичностью, интерес исследователей к терпенам и их производным сохраняется и в настоящее время. Причем области фармакологического применения этих химических соединений иногда рассматриваются самые экзотические. Рассмотрим наиболее интересные результаты последних исследований.

Имеются публикации о потенцировании противомикробного эффекта при совместном назначении антибактериальных средств и препаратов на основе терпенов. В частности, такой эффект показан в отношении противотуберкулезной терапии и лечения лейшманиоза [1,2].

Saito A. и соавт. в эксперименте на мышах показали противомалярийную активность секвитерпена неролидола [3].

А. Кudryavtseva и соавт. отмечают, что большое количество терпенов и терпеноидов «обладает потенциальными геропротекторными и противораковыми свойствами». Авторы изучали свойства экстракта пихты и выявили эти эффекты in vitro на нормальных и опухолевых клеточных линиях [4]. На потенциальную противоопухолевую активность терпеноидов и флавоноидов указывают также в своем обзоре J.N. Nwodo и соавт. [5].

Обширное применение находит противовоспалительный и анальгезирующий эффект терпенов. В одном из ранних исследований, представленном Y. Han, терпены, выделенные из гингко-билоба, в эксперименте на мышах оказались по противовоспалительной активности соизмеримыми с индометацином. В качестве модели был избран острый артрит, спровоцированный антигенами C. albicans [6].

В последнее время большинство исследователей склоняется к использованию терпенов в качестве дополнительного компонента противовоспалительной терапии, что позволяет уменьшить дозу нестероидного противовоспалительного средства, а, значит, повысить безопасность терапии. Перспективным считается создание трансдермальных систем на основе терпена и противовоспалительного средства.

В 2006 году было опубликовано оригинальное исследование, посвященное резорбтивному эффекту терпенов при их местном применении [7]. В целом через неповрежденную кожу терпены проникают очень плохо, особенно α-пинен. Однако при воздействии слабого электрического тока ситуация меняется. Согласно публикациям B. Nokhodchi и соавт., C. Arunkumar и соавт. терпены, в частности, гераниол, ментол и тимол, способны усиливать йонофорез диклофенака натрия, что может быть использовано в практике физиотерапии воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы [8,9].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕРПЕНОВ В УРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Целый пласт исследований посвящен применению препаратов на основе терпенов для лечения заболеваний органов мочеполовой системы.

В 2013 году был опубликован метаанализ, демонстрирующий яркий литокинетический эффект лекарственных средств на основе терпенов [10]. И именно этот эффект терпенов считается наиболее востребованным в современной урологии.

В отечественной урологической практике до настоящего времени был известен единственный препарат на основе терпенов, по которому было проведено два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования в 1992 и 2010 годах. Был продемонстрирован высокий литокинетический эффект этого препарата в отношении конкрементов мочеточника – 78% и 67,9%, что достоверно превышает вероятность самостоятельного отхождения аналогичных конкрементов в контрольных группах – 52% и 50% в группах, получавших плацебо [11,12]. Вышеупомянутые исследования различались тем, что в одном из них терпены назначались пациентам, перенесшим дистанционную ударно-волновую литотрипсию камня почки.

Вероятность самостоятельного отхождения камня находится в обратной зависимости от его размера. Согласно результатам проспективного исследования, проведенного G. Faragi и соавт., при наличии в нижней трети мочеточника небольшого по размеру конкремента (не более 3,3 мм), эффективность литокинетической терапии с применением препаратов на основе терпенов достигает 96% [13].

По данным НИИ урологии вероятность самостоятельного отхождения камня мочеточника вне зависимости от его локализации на фоне приема терпенов составляет 73%. При локализации конкремента в нижней трети мочеточника вероятность его самостоятельного отхождения на фоне назначения комплексной терапии, включающей препараты на основе терпенов возрастает до 83%. При традиционной терапии, включающей дротаверин и ненаркотический анальгетик, самостоятельно отходят 32% конкрементов мочеточника и 51% камней при локализации в нижней его трети. Применение препаратов на основе терпенов особенно целесообразно после дистанционной литотрипсии. При локализации в нижней трети мочеточника на фоне назначения комплексной терапии самостоятельно отходят 80% каменных дорожек [14].

В ходе вышеуказанного исследования, на фоне трехнедельного курса литокинетической терапии, достоверно увеличился диурез и, соответственно, снизилась относительная плотность мочи (с 1015,9± 3,0 до 1012±6,9), однако реакция мочи и почечная экскреция солей не претерпели достоверных изменений [14]. Данное свойство является важной особенностью, отличающей мочегонный эффект терпенов от других диуретиков как растительных, так и синтетических.

Способность длительно поддерживать низкую плотность мочи без риска развития электролитных нарушений и расстройства фосфорно-кальциевого обмена позволяет рассматривать препараты на основе терпенов в качестве средства для метафилактики всех форм нефролитиаза.

Литокинетический эффект терпенов реализуется достаточно быстро. У 72,3% пациентов, перенесших дистанционную ударно-волновую литотрипсию камня почки, полное освобождение мочевых путей от фрагментов разрушенных конкрементов произошло в течение первых 5 суток послеоперационного периода. А через 14 суток терапии полное отхождение фрагментов камней отмечено у 84,6% больных. В контрольной группе процесс самостоятельного отхождения фрагментов разрушенного камня оказался более длительным. В течение первых 5 суток от фрагментов разрушенного камня избавились лишь 40,8% пациентов, в течение 14 суток – 51,0% больных [15].

Наряду с литокинетическим эффектом препараты на основе терпенов продемонстрировали нефропротективный эффект при диабетической нефропатии [16], а также выраженный анальгетический эффект при синдроме тазовой боли, соизмеримый со среднетерапевтической дозой индометацина [17].

РЕНОТИНЕКС®: СОСТАВ И СВОЙСТВА

В настоящее время на отечественном фармакологическом рынке появился новый продукт на основе терпенов – Ренотинекс®, производитель ООО «Полярис». В состав препарата входят шесть типов терпенов: пинен, камфен, борнеола, анетол, фенхон, цинеол. Все эти действующие вещества находятся в строго определенном количественном соотношении, что в целом не характерно для классических фитотерапевтических средств. Определенность и стабильность химического состава позволяет сочетать положительные качества, свойственные синтетическим лекарственным средствам, в частности, предсказуемость и контролируемость эффекта, с положительными свойствами фитопрепаратов, такими как многогранность эффекта и благоприятный профиль безопасности. Ренотинекс® в своем составе дополнительно имеет альфа-токоферола ацетат (витамин Е).

Основными механизмами действия витамина Е являются стабилизация клеточных мембран и антиоксидантное действие. Эти эффекты и определяют его нефропротективное действие при дисметаболических нефропатиях и мочекаменной болезни. Кроме того, у токоферола выявлен умеренный, но клинически значимый гипокальциемический эффект, востребованный при кальций-оксалатном и кальцийфосфатном нефролитиазе.

Согласно современным представлениям, комплексная терапия оксалатного нефролитиаза, наряду с хирургическими методами удаления или разрушения конкрементов, включает в себя гипооксалатную диету, обильное питье, иногда в сочетании с растительными диуретиками, а также использование мембраностабилизаторов и антиоксидантов.

ВЫВОДЫ

Таким образом, новый отечественный продукт Ренотинекс® может быть рекомендован при камнях мочеточника любой локализации и любого химического состава, если их размер позволяет надеяться на самостоятельное отхождение, а также после литотрипсии для облегчения отхождения фрагментов разрушенных конкрементов. Метаболические эффекты Ренотинекса® позволяют рекомендовать его для длительной метафилактики фосфатного, уратного и, особенно, кальций-оксалатного нефролитиаза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sieniawska E, Swatko-Ossor M, Sawicki R, Skalicka-Woźniak K, Ginalska G. Natural Terpenes Influence the Activity of Antibiotics against Isolated Mycobacterium tuberculosis. Med Princ Pract 2017;26(2):108-112. doi: 10.1159/000454680.
2. Camargos HS, Moreira RA, Mendanha SA, Fernandes KS, Dorta ML, Alonso A. Terpenes increase the lipid dynamics in the Leishmania plasma membrane at concentrations similar to their IC50 values. PLoS One 2014;9(8):e104429. doi: 10.1371/journal.pone.0104429. eCollection 2014.
3. Saito AY, Marin Rodriguez AA, Menchaca Vega DS, Sussmann RA, Kimura E.A., Katzin A.M. Antimalarial activity of the terpene nerolidol. Int J Antimicrob Agents 2016;48(6):641-646. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.08.017.
4. Kudryavtseva A, Krasnov G, Lipatova A, Alekseev B, Maganova F, Shaposhnikov M, Fedorova M, et al. Effects of Abies sibirica terpenes on cancer- and aging-associated pathways in human cells. Oncotarget 2017(50):83744-83754. doi: 10.18632/oncotarget.13467.
5. Nwodo JN, Ibezim A, Simoben CV, Ntie-Kang F. Exploring Cancer Therapeutics with Natural Products from African Medicinal Plants, Part II: Alkaloids, Terpenoids and Flavonoids. Anticancer Agents Med Chem 2016;16(1):108-27.
6. Han Y. Ginkgo terpene component has an anti-inflammatory effect on Candida albicans-caused arthritic inflammation. Int Immunopharmacol. 2005;5(6):1049-56.
7. Cal K. Skin penetration of terpenes from essential oils and topical vehicles. Planta Med 2006;72(4):311-6.
8. Nokhodchi A, Sharabiani K, Rashidi MR, Ghafourian T. The effect of terpene concentrations on the skin penetration of diclofenac sodium. Int J Pharm 2007;335(1-2):97-105.
9. Arunkumar S, Shivakumar HN, Narasimha Murthy S. Effect of terpenes on transdermal iontophoretic delivery of diclofenac potassium under constant voltage. Pharm Dev Technol 2018;23(8):806-814. doi: 10.1080/10837450.2017.1369110. Epub 2017 Aug 31.
10. Chua ME, Park JH, Castillo JC, Morales ML. Terpene compound drug as medical expulsive therapy for ureterolithiasis: a meta-analysis. Urolithiasis 2013;41(2):143-51. doi: 10.1007/s00240-012-0538-3.
11. Mukamel E, Engelstein D, Simon D. The value of Rowatinex in the treatment of ureterolithiasis. J Urol 1992;98(1):31-33.
12. Romics I, Siller G, Kohnen R. A special terpene combination (Rowatinex) improves stone clearance after extracorporeal shockwave lithotripsy in urolithiasis patients: a results of a placebo-controlled randomized trial. Urol Int 2010;86(1):102-109.
13. Faragi G, Mulerad M, Rub R. Prospective comparative study Rowatinex and Alfuzosin in treatment urolithiasis the lower segment of the ureter. Eur Urol Suppl. 2008;7(8):149.
14. Сивков А.В., Черепанова Е.В., Шадеркина В.А. Применение фитопрепаратов на основе терпенов при мочекаменной болезни. Экспериментальная и клиническая урология. 2011;(1):69-72.
15. Руденко В.И., Инноятов Ж.Ш., Перекалина А.Н. Растительный препарат «Роватинекс» в лечении больных мочекаменной болезнью. Материалы ХIV конгресса Российского общества урологов. Саратов. 2014 год. С. 110-111.
16. Chen J, Hou XF, Wang G, Zhong QX, Liu Y, Qiu HH, et al. Terpene glycoside component from Moutan Cortex ameliorates diabetic nephropathy by regulating endoplasmic reticulum stress-related inflammatory responses. J Ethnopharmacol 2016;193:433-444. doi: 10.1016/j.jep.2016.09.043.
17. Lee CB, Ha US, Lee SJ, Kim SW, Cho YH. Preliminary experience with a terpene mixture versus ibuprofen for treatment of category III chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. World J Urol 2006;24(1):55-60.