ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ТЕРПЕНОВ
Терпены представляют собой подкласс непредельных углеводородов с общей формулой (С5Н8)n, где n>2. Углеводород с эмпирической формулой С5Н8, носящий официальное «структурное» название 2-метилбута-1,3-диен, известен как изопрен. По сути, терпены представляют собой полимеры изопрена с низкой степенью полимеризации. С увеличением числа изопреновых остатков в молекуле (степени полимеризации) свойства соединения меняются радикально.
Однако в живой природе наиболее часто встречаются не полимеры изопрена, а их кислородзамещенные производные, которые в настоящее время носят название «терпеноиды».
Понятие «кислородзамещенное производное» с точки зрения органической химии крайне расплывчато. Таким производным может быть и спирт, причем как простой, так и многоатомный, и кетон, и альдегид, простой эфир, и сложный эфир. Таким образом получается огромная (известно более 10000 представителей) крайне разнообразная по своим физическим, химическим, фармакологически свойствам группа химических соединений, которую объединяют два признака:
Количество этих изопреновых фрагментов во многом определяет свойства молекулы.
Две молекулы изопрена составляют монотерпены (монотерпеноиды). Они широко распространены в растительном мире, как компонент эфирных масел. Именно монотерпены и сложные эфиры определяют запах растений. Классическими представителями монотерпенов являются цинеол – главный компонент эвкалиптового масла и ментол – основной компонент мятного масла. Также к монотерпенам относится камфора (камфен) – бициклический кетон, содержащий два мономера изопрена. Монотерпеновые углеводороды (α-пинен, β-пинен, терпинолен, β-терпинен) очень характерны для филогенетически более древних хвойных растений, в то время как для цветковых растений более свойственны кислородсодержащие монотерпеновые альдегиды, кетоны и спирты (цитраль, линалоол, терпинеол, гераниол). Специфический запах хвойного леса связан с образованием и испарением монотерпеновых углеводородов.
Соединение трех молекул изопрена носит название секвитерпены (сесквитерпеноиды) – «полуторные» терпены. Они также входят в состав эфирных масел. Однако трехчленный изомер имеет более тяжелую молекулу, а, значит, априори, менее летуч, дает менее выраженный, но более стойкий запах. Секвитерпенами являются фарнезол, входящий в состав эфирных масел ландыша и липы, а также выделенный из живицы сосны фарнезен.
Четырехчленные полимеры изопрена (дитерпены, диперпеноиды) – еще менее летучи, они входят в состав растительных смол. Кроме того, дитерпен витол входит в состав хлорофилла.
Четырехчленные полимеры изопрена (дитерпены, диперпеноиды) – еще менее летучи, они входят в состав растительных смол. Кроме того, дитерпен витол входит в состав хлорофилла.
Шестичленные полимеры изопрена (тритерпены) имеют в своем составе 30 атомов углерода. Ввиду практически полного отсутствия летучести они не встречаются в эфирных маслах. Тритерпеноиды являются полициклическими кислотами или спиртами. Однако наибольшую известность имеют продукты их гликозидирования, уже относящиеся к классу гликозидов или сапонинов. Из тритерпеновых кислот чаще всего встречаются урсоловая, олеаноловая, кратеговая. Урсоловая кислота в сравнительно больших количествах содержится в плодах и листьях клюквы, облепихи, брусники, кожице яблок. Кратеговая кислота выявлена в плодах боярышника.
Восьмичленные полимеры (тетратерпены, тетратерпеноиды) включают одну единственную структурную группу – каратиноиды. Это природные пигменты желтого, оранжевого, красного цветов, синтезируемые высшими растениями, что обусловливает соответствующую окраску их цветов и плодов.
Более высокомолекулярные соединения изопрена, носящие название политерпенов и политерпеноидов, известны как гуттаперча и природный каучук.
ПРИМЕНЕНИЕ ТЕРПЕНОВ В МЕДИЦИНЕ
Все монотерпены в той или иной степени обладают антисептическим, противовоспалительным и спазмолитическим действием. Отдельные представители могут иметь седативный, аналептический, отхаркивающий, мочегонный эффект. Это обуславливает их применение в клинической практике по самым разнообразным показаниям.
К общеизвестным и давно применяемым препаратам на основе терпенов относятся: валидол (действующее вещество – ментол), камфора (действующее вещество – камфен), скипидар (смесь терпеновых углеводородов, в которой доминируют α- и β-пинены).
Кроме того, терпеноидами и их производными являются: ретинол (витамин А), холекальциферол и альфакальцидол (витамин D и его активные метаболиты), токоферол (витамин Е).
В виду большого разнообразия фармакологических эффектов в сочетании с низкой токсичностью, интерес исследователей к терпенам и их производным сохраняется и в настоящее время. Причем области фармакологического применения этих химических соединений иногда рассматриваются самые экзотические. Рассмотрим наиболее интересные результаты последних исследований.
Имеются публикации о потенцировании противомикробного эффекта при совместном назначении антибактериальных средств и препаратов на основе терпенов. В частности, такой эффект показан в отношении противотуберкулезной терапии и лечения лейшманиоза [1,2].
Saito A. и соавт. в эксперименте на мышах показали противомалярийную активность секвитерпена неролидола [3].
А. Кudryavtseva и соавт. отмечают, что большое количество терпенов и терпеноидов «обладает потенциальными геропротекторными и противораковыми свойствами». Авторы изучали свойства экстракта пихты и выявили эти эффекты in vitro на нормальных и опухолевых клеточных линиях [4]. На потенциальную противоопухолевую активность терпеноидов и флавоноидов указывают также в своем обзоре J.N. Nwodo и соавт. [5].
Обширное применение находит противовоспалительный и анальгезирующий эффект терпенов. В одном из ранних исследований, представленном Y. Han, терпены, выделенные из гингко-билоба, в эксперименте на мышах оказались по противовоспалительной активности соизмеримыми с индометацином. В качестве модели был избран острый артрит, спровоцированный антигенами C. albicans [6].
В последнее время большинство исследователей склоняется к использованию терпенов в качестве дополнительного компонента противовоспалительной терапии, что позволяет уменьшить дозу нестероидного противовоспалительного средства, а, значит, повысить безопасность терапии. Перспективным считается создание трансдермальных систем на основе терпена и противовоспалительного средства.
В 2006 году было опубликовано оригинальное исследование, посвященное резорбтивному эффекту терпенов при их местном применении [7]. В целом через неповрежденную кожу терпены проникают очень плохо, особенно α-пинен. Однако при воздействии слабого электрического тока ситуация меняется. Согласно публикациям B. Nokhodchi и соавт., C. Arunkumar и соавт. терпены, в частности, гераниол, ментол и тимол, способны усиливать йонофорез диклофенака натрия, что может быть использовано в практике физиотерапии воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы [8,9].
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕРПЕНОВ В УРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Целый пласт исследований посвящен применению препаратов на основе терпенов для лечения заболеваний органов мочеполовой системы.
В 2013 году был опубликован метаанализ, демонстрирующий яркий литокинетический эффект лекарственных средств на основе терпенов [10]. И именно этот эффект терпенов считается наиболее востребованным в современной урологии.
В отечественной урологической практике до настоящего времени был известен единственный препарат на основе терпенов, по которому было проведено два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования в 1992 и 2010 годах. Был продемонстрирован высокий литокинетический эффект этого препарата в отношении конкрементов мочеточника – 78% и 67,9%, что достоверно превышает вероятность самостоятельного отхождения аналогичных конкрементов в контрольных группах – 52% и 50% в группах, получавших плацебо [11,12]. Вышеупомянутые исследования различались тем, что в одном из них терпены назначались пациентам, перенесшим дистанционную ударно-волновую литотрипсию камня почки.
Вероятность самостоятельного отхождения камня находится в обратной зависимости от его размера. Согласно результатам проспективного исследования, проведенного G. Faragi и соавт., при наличии в нижней трети мочеточника небольшого по размеру конкремента (не более 3,3 мм), эффективность литокинетической терапии с применением препаратов на основе терпенов достигает 96% [13].
По данным НИИ урологии вероятность самостоятельного отхождения камня мочеточника вне зависимости от его локализации на фоне приема терпенов составляет 73%. При локализации конкремента в нижней трети мочеточника вероятность его самостоятельного отхождения на фоне назначения комплексной терапии, включающей препараты на основе терпенов возрастает до 83%. При традиционной терапии, включающей дротаверин и ненаркотический анальгетик, самостоятельно отходят 32% конкрементов мочеточника и 51% камней при локализации в нижней его трети. Применение препаратов на основе терпенов особенно целесообразно после дистанционной литотрипсии. При локализации в нижней трети мочеточника на фоне назначения комплексной терапии самостоятельно отходят 80% каменных дорожек [14].
В ходе вышеуказанного исследования, на фоне трехнедельного курса литокинетической терапии, достоверно увеличился диурез и, соответственно, снизилась относительная плотность мочи (с 1015,9± 3,0 до 1012±6,9), однако реакция мочи и почечная экскреция солей не претерпели достоверных изменений [14]. Данное свойство является важной особенностью, отличающей мочегонный эффект терпенов от других диуретиков как растительных, так и синтетических.
Способность длительно поддерживать низкую плотность мочи без риска развития электролитных нарушений и расстройства фосфорно-кальциевого обмена позволяет рассматривать препараты на основе терпенов в качестве средства для метафилактики всех форм нефролитиаза.
Литокинетический эффект терпенов реализуется достаточно быстро. У 72,3% пациентов, перенесших дистанционную ударно-волновую литотрипсию камня почки, полное освобождение мочевых путей от фрагментов разрушенных конкрементов произошло в течение первых 5 суток послеоперационного периода. А через 14 суток терапии полное отхождение фрагментов камней отмечено у 84,6% больных. В контрольной группе процесс самостоятельного отхождения фрагментов разрушенного камня оказался более длительным. В течение первых 5 суток от фрагментов разрушенного камня избавились лишь 40,8% пациентов, в течение 14 суток – 51,0% больных [15].
Наряду с литокинетическим эффектом препараты на основе терпенов продемонстрировали нефропротективный эффект при диабетической нефропатии [16], а также выраженный анальгетический эффект при синдроме тазовой боли, соизмеримый со среднетерапевтической дозой индометацина [17].
РЕНОТИНЕКС®: СОСТАВ И СВОЙСТВА
В настоящее время на отечественном фармакологическом рынке появился новый продукт на основе терпенов – Ренотинекс®, производитель ООО «Полярис». В состав препарата входят шесть типов терпенов: пинен, камфен, борнеола, анетол, фенхон, цинеол. Все эти действующие вещества находятся в строго определенном количественном соотношении, что в целом не характерно для классических фитотерапевтических средств. Определенность и стабильность химического состава позволяет сочетать положительные качества, свойственные синтетическим лекарственным средствам, в частности, предсказуемость и контролируемость эффекта, с положительными свойствами фитопрепаратов, такими как многогранность эффекта и благоприятный профиль безопасности. Ренотинекс® в своем составе дополнительно имеет альфа-токоферола ацетат (витамин Е).
Основными механизмами действия витамина Е являются стабилизация клеточных мембран и антиоксидантное действие. Эти эффекты и определяют его нефропротективное действие при дисметаболических нефропатиях и мочекаменной болезни. Кроме того, у токоферола выявлен умеренный, но клинически значимый гипокальциемический эффект, востребованный при кальций-оксалатном и кальцийфосфатном нефролитиазе.
Согласно современным представлениям, комплексная терапия оксалатного нефролитиаза, наряду с хирургическими методами удаления или разрушения конкрементов, включает в себя гипооксалатную диету, обильное питье, иногда в сочетании с растительными диуретиками, а также использование мембраностабилизаторов и антиоксидантов.
ВЫВОДЫ
Таким образом, новый отечественный продукт Ренотинекс® может быть рекомендован при камнях мочеточника любой локализации и любого химического состава, если их размер позволяет надеяться на самостоятельное отхождение, а также после литотрипсии для облегчения отхождения фрагментов разрушенных конкрементов. Метаболические эффекты Ренотинекса® позволяют рекомендовать его для длительной метафилактики фосфатного, уратного и, особенно, кальций-оксалатного нефролитиаза.
ЛИТЕРАТУРА
Прикрепленный файл | Размер |
---|---|
Скачать статью | 287.17 кб |