Недержание мочи (НМ) – распространенное урологическое состояние, которым страдает около 200 миллионов человек во всем мире [1]. Около 35% европейских женщин старше 18 лет имеют данный недуг [2], причиной которого могут быть нарушение функции тазовой мускулатуры, связочного аппарата и нервов, возникшие в результате возрастных изменений, акушерско-гинекологических заболеваний, гормональных нарушений. У мужчин недержание мочи чаще развивается вследствие повреждения наружного сфинктера уретры после оперативных вмешательств на предстательной железе: трансуретральная резекция предстательной железы (ТУРПЖ),гольмиевая лазерная энуклеация предстательной железы (HoLEP), радикальная простатэктомия (РПЭ) и другие [3].

Выделяют три основных типа НМ: стрессовое, ургентное, смешанное. Самый частый тип нарушения – стрессовое недержание мочи (СНМ) – непроизвольная потеря мочи через уретру вследствие резкого возрастания абдоминального и внутрипузырного давления и его превышения над максимальным уретральным давлением при отсутствии активности детрузора [4].

В настоящее время существует несколько подходов к лечению НМ: изменение образа жизни и поведенческая терапия (упражнения по укреплению мышц тазового дна, отказ от кофеиносодержащих и газированных напитков и т.д.),медикаментозное (М-холинолитики, b3-агонисты, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина), хирургическое (кольпосуспензия, слинговые операции, установка искусственного сфинктера), малоинвазивное лечение (применение препаратов ботулотоксина типа А, различных типов лазера, введение объемообразующих веществ) и комбинированное [4,5,6,7]. Низкая эффективность поведенческой терапии и медикаментозного лечения, а также нежелание пациента подвергаться операции влекут за собой необходимость поиска иных малотравматичных и эффективных способов лечения НМ [8,9].

В связи с этим, потенциальным методом лечения является применение клеточных технологий. В настоящее время в мире ведутся исследования роли применения стволовых клеток (СК) при НМ. Тремя основными характеристиками СК считаются дифференцировка в различные типы клеток, формирование клональных популяций и способность к самообновлению [10]. Благодаря данным свойствам, а также вследствие отсутствия иммунного ответа на введение, можно предположить применение СК перспективным методом лечения данного заболевания.

Цель данной публикации – представить обзор литературы и научных публикаций применения стволовых клеток в лечении недержания мочи.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен поиск литературы в базе данных Pubmed по ключевым словам: стволовые клетки, недержание мочи, стрессовое недержание мочи, ургентное недержание мочи, недостаточность уретрального сфинктера. Выполнен поиск англоязычных и русскоязычных материалов, доклинических (на животных) и клинических исследований (на людях) по данным представленных резюме, полнотекстовых статей, обзоров литературы по временному интервалу до мая 2018 года включительно. Отобранные статьи по данной теме вместе с материалами, находившимися в свободном доступе в сети интернет, сгруппированы, выполнен их анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Удержание мочи у женщин определяется в первую очередь анатомическим и функциональным состоянием мочевого пузыря, пузырно-уретрального сегмента, слизистого и подслизистого слоя уретры, сфинктеров уретры, мышц и связок тазового дна. Процесс мочеиспускания контролируется внутренним (гладкомышечным, непроизвольным) и наружным сфинктером (поперечнополосатой мускулатурой, произвольным). Повреждение одного или совокупности элементов – причина НМ у женщин [4,5]. Частая причина недержания у мужчин – перенесенные ранее операции по поводу доброкачественной гиперплазии либо рака предстательной железы, способствующие факторы у обоих полов – возраст, ожирение и образ жизни [7,11].

Для моделирования НМ на животной модели применяли различные техники: разрушение пудендального нерва с введением токсинов или без, растяжение влагалища, уретролиз, периуретральная каутеризация, уретральная сфинктеротомия [12-14]. Целью нашего обзора не являлись доклинические исследования роли СК (на животных), основное значение уделено клиническим исследованиям и применению СК у людей.

Длительное время для лечения НМ в качестве объемообразующих средств применяли коллаген, политетрафторэтилен, макрочастицы силикона, аутологичную жировую ткань, аутологичные хондроциты, сополимер декстраномера с гиалуроновой кислотой и другие [7]. В последние годы параллельно с совершенствованием клеточных технологий проводят инъекции различных типов культивированных СК.

СК делят на эмбриональные и неэмбриональные; тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные, унипотентные, исходя из их способности к дифференцировке. По источнику происхождения выделяют СК, полученные из пуповинной крови (СКПК), костного мозга (СККМ), жировой ткани (СКЖТ) и другие. Применение эмбриональных СК связано с этическими аспектами, ограничивающими их использование [15,16].

На основании электронного поиска литературы изучены данные 19 клинических исследований роли СК в лечении НМ. Данные приведены в таблице 1. Подавляющее большинство исследований касалось СНМ. В большинстве источников 11 (57,9 %) указаны СКМТ, реже СКЖТ, СКПК и другие типы. Исследования отличались по методу введения культуры СК, зоне введения, объему вводимого материала, периодам наблюдения и методам оценки эффективности процедуры, и результатам. Чаще применяли трансуретральный путь введения СК в зону поперечно-полосатого сфинктера и подслизистый слой уретры, учитывая механизм недержания НМ.

Во всех выполненных исследованиях с целью предоперационного обследования и в дальнейшем анализа эффективности лечения авторы оценивали жалобы пациенток, проводили физикальный и гинекологический осмотр, симптом кашлевого толчка, УЗИ и МРТ органов малого таза, комплексное уродинамическое исследование, цистоскопию, pad-тест. Следует отметить широкое применение авторами различных опросников: 24-часовой дневник мочеиспускания, мочевой стресс-тест (Urinary Inventory Stress test), анкета-опросник о недержании мочи (IIQ-7 и ISIQ-SF), опросник урогенитального расстройства (UDI-6) и другие документы, утвержденные Международным обществом по удержанию мочи и Европейской ассоциацией урологов [33-35].

Наиболее многочисленное исследование лечения СНМ у женщин – исследование М. Mitterberger и соавт., в которое включены 123 женщины с СНМ с трансуретральной инъекцией аутологичных СКМТ (фибробластов и миобластов) в подслизистую область уретры и поперечно-полосатый сфинктер уретры, соответственно [18]. Через год после имплантации клеток 94 (79%) пациентки отмечали полное удержание мочи, 16 (13%) – существенное улучшение и 9 (8%) – незначительное улучшение, также улучшилась сократимость и электромиографическая активность поперечно-полосатого сфинктера в группе пациенток с инъекциями миобластов.

Наибольшее количество мужчин (222 пациента) включено в исследование Н. Gerullis и соавт.: после радикальной простатэктомии (РПЭ) –192, ТУРПЖ – 9, радикальной цистпростатэктомии (РЦПЭ) – 21 пациент [3]. Им проводили трансуретральное введение СК в зону вокруг поперечно-полосатого сфинктера – 5 инъекций до смыкания просвета уретры. Полное удержание мочи отмечено у 26 (11,7%), улучшение – 94 (42,3%), сохранение СНМ – 102 пациента (45,9%).

В исследовании М. Gotoh и соавт. приведены данные 11 пациентов после операций на предстательной железе, которым проводили трансуретральное введение аутологичных СКЖТ [28]. Положительный результат отмечен у 8 пациентов – снижение количества теряемой мочи на 59,8 % по данным 24 часового pad-теста, снижение частоты и случаев НМ, улучшение качества жизни. У одного пациента достигнуто полное удержание мочи. Максимальное давление закрытия уретры увеличилось, в среднем, с 35,5 до 44,7 см. вод. ст., функциональная длина уретры, определяемая по МРТ как расстояние между нижним краем лонной кости и шейкой мочевого пузыря, увеличилась с 20,4 до 26,0 мм.

В исследовании M.K. Shirvan и соавт, выполненного в 2013 году, источником получения СК служила периферическая венозная кровь [25]. Все 9 пациентов отмечали улучшение по опросникам ICIQ-UI, ICIQ-QOL и результатам pad-теста через 6 месяцев наблюдения.

Большинство исследований имели короткий период наблюдения (до 1,5 лет) без оценки отдаленных результатов. J.N. Cornu и соавт. проводили анализ результата через 6 лет после эндоуретрального введения аутологичных СКМТ, положительный эффект отметили лишь 3 из 11 пациенток [29].K. Stangel-Wojcikiewicz и соавт. проводили анализ через 4 года; улучшение качества жизни отметили 12 из 16 пациенток [32].

Таблица 1. Клинические исследования роли стволовых клеток в лечении недержания мочи

Все осложнения от лечения можно разделить на 3 группы: связанные с забором материала (раневая гематома), интраоперационные (боль, гематома в месте введения) и послеоперационные (боль в промежности, инфекция мочевыводящих путей – уретрит, орхоэпидидимит, цистит, гематурия, зуд в вульвовагинальной области, ухудшение недержания мочи, возникновение ургентности) [3,17,23,26,30]. Данные осложнения были редкостью.

Для предотвращения травматизации окружающих тканей инъекции проводили под контролем трансуретрального ультразвукового исследования, позволяющего точно вводить культуру СК в зону поперечно-полосатого сфинктера и подслизистый слой уретры [19,20].

Любопытен вопрос дальнейшей судьбы СК после введения в организм. M.P. Turco и соавт. на модели СНМ у мышей после введения мононуклеарных клеток, полученных из мышечной ткани (МКМТ) в результате периуретральных инъекций, доказано наличие мышечных клеток, мышечных сателлитных клеток, периваскулярных клеток, мышечных клеток предшественников и эндотелиальных клеток, а также повышение уровня актина и миозина и снижение количества соединительной ткани в уретре у мышей исследуемой группы [36].

Некоторыми авторами описано увеличение кровотока в месте инъекции СК, определяемого при трансректальном ультразвуковом исследовании [28].

Относительно ургентного недержания мочи (УНМ) найдено небольшое количество доклинических исследований. Сложны вопросы моделирования УНМ (частичная обструкция мочевого пузыря, ишемия мочевого пузыря, сахарный диабет, травма спинного мозга и криотравма) и оценки самого симптома ургентности у животных, а также переноса этих данных на клинический уровень исследований. Для оценки результата инъекции СК авторы применяли преимущественно морфологические параметры [37].

H. Lee и соавт. на модели с частичной обструкцией мочевого пузыря через 2 недели после введения мезенхимальных СК человека в стенку мочевого пузыря самкам крыс показали увеличение давления потока мочи, объем остаточной мочи был восстановленн на уровне до повреждения сфинктера. Экспрессия коллагена, TGF-β, белков вернулись к исходному уровню [38].

H. Zhang и соавт. применяли внутривенные и внутрипузырные инъекции СКЖТ на модели у крыс с диабетической нейропатией и дисфункцией мочевого пузыря. Через месяц наблюдения отмечено улучшение функции мочевого пузыря и цистометрических показателей, продемонстрирована дифференцировка СКЖТ в гладкомышечные клетки [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные клинические исследования демонстрируют существенную роль СК в лечении НМ как альтернативного метода ранее существующим. Описанные методики зарекомендовали себя как эффективные и не имеющие серьезных осложнений. Клеточные технологии продемонстрируют свой потенциал в лечении СНМ и могут быть использованы более активно в лечении ургентной и смешанной форм НМ с удовлетворительными отдаленными результатами [13,37].

В настоящее время остаются открытыми вопросы выбора источника СК, способа введения и выбора оптимальной модели в доклиническом испытании. При СНМ оптимально применение СКЖТ или СКМТ и трансуретральный способ введения материала в подслизистый слой уретры и зону поперечно-полосатого сфинктера. В случае УНМ нет четко определенного источника СК и выработанной методики введения, чему должно быть уделено пристальное внимание в дальнейших исследованиях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet 2006;Jan7;367(9504):57-67. doi: 10.1016/S0140-6736(06)67925-7
2. Hunskaar S, Lose G, Sykes D, Voss S. e prevalence of urinary incontinence in women in four European countries. BJU Int 2004;93(3):324-330. PMID: 14764130
3. Gerullis H, Eimer C, Georgas E, Homburger M, El-Baz AG, Wishahi M и соавт. Muscle-derived cells for treatment of iatrogenic sphincter damage and urinary incontinence in men. Scientific World Journal 2012;2012:898535. doi: 10.1100/2012/898535
4. Ниткин Д.М., Куликов А.А. Стрессовое недержание мочи у женщин: учеб. – метод. Пособие. Минск, БелМАПО, 2016 – 39 с. ISBN 978-985-584-026-9
5. Вощула В.И., Ниткин Д.М. и др. Недержание мочи у женщин: этиопатогенез, диагностика, лечение: учеб. Метод. Пособие, Минск, БелМАПО, 2010.- 29с. ISBN 978-985-499-393-5
6. Bozkurt A, Akin Y, Nuhoğlu B. Post Prostatectomy Incontinence. JAREM 2012;2:96-100. doi: 10.5152/jarem.2012.23
7.  Kim JC, Cho KJ. Current Trends in the Management of Post-Prostatectomy Incontinence. Korean J Urol 2012;Aug;53(8):511-518. doi: 10.4111/kju.2012.53.8.511
8. Chapple СR, Wein AJ, Brubaker L, Dmochowski R, Pons ME, Haab F и соавт. Stress incontinence injection therapy: what is best for our patients? Eur Urol 2005;Oct;48(4):552-565. doi: 10.1016/ j.eururo.2005.06.012
9. Kuismanen K, Sartoneva R, Haimi S, Mannerstrom B, Tomas E, Miettinen S и соавт. Autologous adipose stem cells in treatment of female stress urinary incontinence: results of a pilot study. Stem Cells Transl Med 2014;3(8):936-941. doi: 10.5966/sctm.2013-0197
10. Yamamoto T, Gotoh M, Kato M, Majima T, Toriyama K, Kamei Y, et al. Periurethral injection of autologous adipose-derived regenerative cells for the treatment of male stress urinary incontinence: Report of three initial cases. Int J Urol 2012;19(7):652-659. doi: 10.1111/j.1442-2042.2012.02999.x
11. Singla N, Singla AK. Post-prostatectomy incontinence: Etiology, evaluation, and management. Turk J Urol 2014;40(1):1-8. d oi: 10.5152/tud.2014.222014
12. Hakim L, Endo M, Feola A, Soebadi DM, Deprest J, De Ridder D и соавт. High-fFrequency micro-ultrasound: a novel method to assess external urethral sphincter function in rats following simulated birth injury. Neurourol Urodyn 2015;34(3):264-269. doi: 10.1002/nau.22555
13. Williams JK, Dean A, Badlani G, Andersson KE. Regenerative Medicine erapies for Stress Urinary Incontinence J Urol 2016;196(6):1619-1626. doi: 10.1016/j.juro.2016.05.136
14. Turco MP, de Souza AB, de Campos Sousa I, Fratini P, Veras MM, Rodrigues MN, et al. Periurethral muscle-derived mononuclear cell injection improves urethral sphincter restoration in rats. Neurourol Urodyn 2017;36(8):2011-2018. doi: 10.1002/nau.23262
15. Kantartzis KL, Moalli PA. Stem Cell erapy for Female Urinary Incontinence. Curr Obstet Gynecol Rep 2013;2(3):123-128. doi.org/10.1007/s13669-013-0049-4.
16. Сергеев В.С. Иммунологические свойства стромальных (мезенхимальных) стволовых клеток. Клеточные технологии 2005(04)
17. Lee JY, Cannon TW, Pruchnic R, Fraser MO, Huard J, Chancellor MB. e effects of periurethral muscle-derived stem cell injection on leak point pressure in a rat model of stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003;14(1):31-37. doi: 10.1007/s00192-002-1004-5
18. Mitterberger M, Marksteiner R, Margreiter E, Pinggera GM, Colleselli D, Frauscher F и соавт. Autologous myoblasts and fi¬broblasts for female stress incontinence: a 1-year follow-up in 123 patients. BJU Int 2007;100(5):1081-1085. doi: 10.1111/j.1464-410X.2007.07119.x
19. Mitterberger M, Marksteiner R, Margreiter E, Pinggera GM, Frauscher F, Ulmer H et al. Myoblast and fibroblast therapy for postprostatectomy urinary incontinence: 1-year followup of 63 patients. J Urol 2008;179(1):226-231. doi: 10.1016/j.juro.2007.08.154
20. Mitterberger M, Pinggera GM, Marksteiner R, Margreiter E, Fussenegger M, Frauscher F et al. Adult stem cell therapy of female stress urinary incontinence. Eur Urol 2008;53(1):169-175. doi: 10.1016/j.eururo.2007.07.026.
21. Carr LK, Steele D, Steele S, Wagner D, Pruchnic R, Jankowski R et al. 1-year follow-up of autologous muscle-derived stem cell injection pilot study to treat stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;Jun;19(6):881-883. doi: 10.1007/s00192-007-0553-z
22. Lee CN, Jang JB, Kim JY, Koh C, Baek JY, Lee KJ. Human cord blood stem cell therapy for treatment of stress urinary incontinence. J Korean Med Sci 2010;Jun;25(6):813-816. doi: 10.3346/ jkms.2010.25.6.813
23. Sebe P., Doucet C, Cornu JN, Ciofu C, Costa P, de Medina SG et al. Intrasphincteric injections of autologous muscular cells in women with refractory stress urinary incontinence: a prospective study. Int Urogynecol J 2011;Feb;22(2):183-189. doi: 10.1007/ s00192-010-1255-5
24. Blaganje M, Lukanovic A. Intrasphincteric autologous myoblast injections with electrical stimulation for stress urinary incontinence. Int J Gynaecol Obstet 2012;May;117(2):164-167. doi: 10.1016/ j.ijgo.2011.11.029
25. Shirvan MK, Alamdari DH, Mahboub MD, Ghanadi A, Rahimi HR, Seifalian AM. A novel cell therapy for stress urinary incontinence, short-term outcome. Neurourol Urodyn 2013;Apr;32(4):377-382. doi: 10.1002/nau.22301
26. Carr LK, Robert M, Kultgen PL, Herschorn S, Birch C, Murphy M и соавт. Autologous muscle derived cell therapy for stress urinary incontinence: a prospective, dose ranging study. J Urol 2013; Feb;189(2):595-601. doi: 10.1016/j.juro.2012.09.028
27. Stangel-Wojcikiewicz K, Jarocha D, Piwowar M, Jach R, Uhl T, Basta A и соавт. Autologous muscle-derived cells for the treatment of female stress urinary incontinence: a 2-year follow-up of a Polish investigation. Neurourol Urodyn 2014;Mar;33(3):324-330. doi: 10.1002/nau.22404
28. Gotoh M, Yamamoto T, Kato M, Majima T, Toriyama K, Kamei Y и соавт. Regenerative treatment of male stress urinary incontinence by periurethral injection of autologous adiposederived regenerative cells: 1-year outcomes in 11 patients. Int J Urol 2014;Mar;21(3):294-300. doi: 10.1111/iju.12266
29. Cornu JN, Lizee D, Pinset C, Haab F. Long-term follow-up aer regenerative therapy of the urethral sphincter for female stress urinary incontinence. Eur Urol 2014;Jan;65(1):256-258. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.09.022
30. Peters KM, Dmochowski RR, Carr LK, Robert M, Kaufman MR, Sirls LT и соавт. Autologous muscle derived cells for treatment of stress urinary incontinence in women. J Urol 2014;Aug;192(2):469-476. doi: 10.1016/j.juro.2014.02.047
31. Choi JY, Kim TH, Yang JD, Suh JS, Kwon TG. Adipose-Derived Regenerative Cell Injection Therapy for Postprostatectomy Incontinence: A Phase I Clinical Study. Yonsei Med J 2016;Sep;57(5):1152-1158. doi: 10.3349/ymj.2016.57.5.1152
32. Stangel-Wojcikiewicz K, Piwowar M, Jach R, Majka M, Basta A. Quality of life assessment in female patients 2 and 4 years after muscle-derived cell transplants for stress urinary incontinence treatment. Ginekol Pol 2016;87:183-189. doi: 10.17772/gp/61330
33. Шкарупа Д.Д., Кубин Н.Д., Пешков Н.О., Комяков Б.К., Писарев А.В., Зайцева А.О. Русскоязычные версии опросников для оценки качества жизни больных с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи. Экспериментальная и клиническая урология. 2016(1):94-97
34. Abrams P, Andersson KE, Birder L, Brubaker L, Cardozo L, Chapple C, at al. Fourth International Consultation on Incontinence Recommendations of the International Scientific Committee: Evaluation and treatment of urinary incontinence, pelvic organ prolapse, and fecal incontinence. Neurourol Urodyn 2010;29(1):213-240. doi: 10.1002/nau.20870
35. EAU Guidelines on Urinary Incontinence 2017. ISBN 978-90- 79754-91-5
36. Turco MP, de Souza AB, de Campos Sousa I, Fratini P, Veras MM, Rodrigues MN et al. Periurethral muscle-derived mononuclear cell injection improves urethral sphincter restoration in rats. Neurourol Urodyn 2017;Nov;36(8):2011-2018. doi: 10.1002/nau.23262
37. Tran C, Damaser MS. e potential role of stem cells in the treatment of urinary incontinence. er Adv Urol 2015;Feb;7(1):22-40. doi: 10.1177/1756287214553968..
38. Lee HJ, Won JH, Doo SH, Kim JH, Song KY, Lee SJ, et al. Inhibition of collagen deposit in obstructed rat bladder outlet by transplantation of superparamagnetic iron oxide-labeled human mesenchymal stem cells as monitored by molecular magnetic resonance imaging (MRI). Cell Transplant 2012;21(5):959–970. doi: 10.3727/096368911X627516
39. Zhang H, Qiu X, Shindel AW, Ning H, Ferretti L, Jin X, еt al. Adipose tissue-derived stem cells ameliorate diabetic bladder dysfunction in a type II diabetic rat model. Stem Cells Dev 2012;Jun10;21(9):1391–1400. doi: 10.1089/scd.2011.0244