Нейроэндокринный рак уретры

Первичный рак уретры признан редкой злокачественной опухолью, составляющей менее 1% всех опухолевых заболеваний [1]. В 2008 году в 28 странах Евросоюза зарегистрировано 4292 случая этого заболевания с предполагаемой частотой 655 новых случаев в год. Стандартизованное по возрасту соотношение составило 1,1 на миллион жителей (1,6 млн у мужчин и 0,6/млн у женщин) [2]. Пик возникновения рака уретры отмечен у группы больных в возрасте более 75 лет [3].

Предрасполагающими факторами для развития первичного рака уретры у мужчин являются: стриктуры уретры [4, 5], хроническое раздражение уретры вследствие длительной катетеризации/уретропластики [6-8], дистанционная лучевая терапия [9], брахитерапия [10], хроническое воспаление уретры вследствие заболеваний, передающихся половым путем [11,12]. У женщин развитие первичного рака уретры связывают с дивертикулами уретры [13-15] и рецидивирующими инфекциями уротелиального тракта [16]. Аденокарцинома также может иметь врожденную этиологию [17,18].

Преобладающим гистологическим типом первичного рака уретры является уротелиальная карцинома (54-65%), следующими по частоте встречаемости являются плоскоклеточная карцинома (16-22%) и аденокарцинома (10-16%) [2,3]. В недавнем отчете Голландского Национального реестра злокачественных опухолей сообщается, что у женщин, больных первичным раком уретры, гистологически в 45% случаев выявлен уротелиальный рак, в 29% случаев – аденокарцинома, в 19% случаев – плоскоклеточный рак и в 6% – другие гистологические типы опухолей [19].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Больная N. в сентябре 2017 г. отметила появление кровянистых выделений из половых путей, по поводу которых обратилась к гинекологу по месту жительства, где был выявлен полип эндометрия, выполнено раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала, гистологически: фиброзно-железистый полип. Однако пациентку продолжали беспокоить вышеуказанные жалобы. При дальнейшем обследовании выявлена опухоль уретры, выполнена биопсия опухоли, пациентка направлена в НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина. Объективно: опухоль, исходящая из уретры с инфильтрацией нижней трети передней стенки влагалища, синюшнобагрового цвета, контактно кровоточит, размерами 8х5 см.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлено: на уровне нижней трети влагалища отмечается опухолевое образование с нечеткими контурами, вовлекающее переднюю стенку влагалища и уретру, заднюю стенку влагалища поверхностно, общими размерами не менее 2,8х3,0х4,8 см. Достоверных МР-признаков распространения процесса на стенки мочевого пузыря и прямой кишки, на правый леватор, прямую кишку, мезоректальную клетчатку, ножки клитора не выявлено. Отмечена кистозная трансформация одного из передних наружных подвздошных узлов справа размерами 1,0х0,7 см. В правой паховой области определяется уплотненный лимфатический узел 1,2х1,0 см. Паховые лимфатические уз-лы слева – без выраженных особенностей (рис. 1).

Рис. 1. МРТ органов малого таза

При компьютерной томографии (КТ): по органам брюшной и грудной полости – без патологии. В малом тазу отмечается неравномерное утолщение стенки влагалища по передне-правой полуокружности до 2,8 см, наружные контуры стенки нечеткие. Инфильтрат распространяется на правую ножку клитора и правый леватор. В центральных отделах образования (в проекции уретры) отмечается участок сравнительно пониженной плотности с четкими контурами 2,6х2,2 см. Мочевой пузырь заполнен однородным содержимым, его стенка не утолщена. Прямая кишка – без выраженных патологических изменений. Паховые и тазовые лимфатические узлы не увеличены.

При гистологическое исследование (биопсия опухоли уретры по месту жительства – пересмотр препаратов в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина): некротические массы, среди которых определяются небольшие комплексы низкодифференцированного рака солидного строения, вероятнее всего, аденогенной природы. Заключение: Низкодифференцированная аденокарцинома уретры.

19.01.2018 г. больной выполнена резекция уретры и передней стенки влагалища (рис. 2).

Рис. 2. Интраоперационно: А – опухоль; Б – вид после удаления опухоли

По данным гистологического исследования операционного материала опухоль представлена недифференцированной карциномой уретрыс фокусом высокодифференцированной аденокарциномы. Учитывая нестандартность случая, принято решение о проведении иммуногистохимического исследования (ИГХ).

ИГХ-исследование: В низкодифференцированном участке опухоли определяется экспрессия маркеров: CK18, chromogranin, synaptophysin, p53; индекс пролиферации (индекс мечения ki67)- 80%. В высокодифференцированном участке опухоли определяется экспрессия маркеров CK18, CK20, cdx2, p53; индекс пролиферации ( индекс мечения ki67)- 65%. В опухолевых клетках не определяется экспрессия маркеров: СK7, GATA3, HMWCK, CK5/6, p63. Заключение: с учетом морфологической картины и результатов ИГХ-исследования в уретре имеет место комбинированная карцинома, представленная преимущественно участками крупноклеточного нейроэндокринного рака (85%) и очагами высокодифференцированной аденокарциномы с кишечным иммунофенотипом (15%).

С целью определения лекарственной чувствительности опухоли проведено ИГХ исследование с антителами к рецепторам соматостатина 2 типа: SSTR-2A (клон UMB-1). Результаты: в нейроэндокринном компоненте опухоли определяется экспрессия SSTR-2A в виде мембранного окрашивания части клеток: имеются участки опухоли с окрашиванием отдельных, разрозненных клеток (2+, 30% клеток) и фокусы с диффузным сильным окрашиванием клеток (3+, 15% клеток). В участках высокодифференцированной аденокарциномы экспрессия рецепторов полностью отсутствует (0). Заключение: морфологическая картина опухоли уретры соответствует диагнозу комбинированного крупноклеточного нейроэндокринного рака с позитивным ИГХ статусом рецепторов соматостатина 2А типа. В участках высокодифференцированной аденокарциномы ИГХ статус рецепторов соматостатина 2А типа негативный.

Пациентке в послеоперационном периоде в связи с жалобами на пальпируемое образование в паховой области справа, выполнена пункция под ультразвуковым контролем (лимфатический узел, наибольший размер по данным УЗИ – 3,1 см). За период наблюдения размеры описанного лимфатического Рис. 1. МРТ органов малого таза узла увеличились (по сравнению с МРТ от 26.12.2017 г. размер лимфатического узла – 1,2 см). По результатам цитологического исследования пунктата – метастатическое поражение пахового лимфоузла справа.

В период с 01.02.2018 г. по 17.04.2018 г. больной проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме Цисплатин 75 мг/м2 1 день; Паклитаксел 80 мг/м2 1-й, 8-й, 15-й дни.

24.05.2018 г. выполнено хирургическое лечение в объеме двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомии. Гистологически: в 9 лимфатических узлах слева элементов опухоли не выявлено; справа фрагмент жировой клетчатки размерами 12х7х4 см, в котором обнаружена инкапсулированная опухоль размерами 6х4х4см, имеющая строение комбинированного крупноклеточного нейроэндокринного рака с участками аденокарциномы с минимальными дистрофическими изменениями опухолевых клеток в фокусах аденокарциномы, очаги некрозов, кровоизлияний и некробиоза опухоли; в 15 лимфатических узлах – без признаков метастатического поражения.

С 06.2018 г. по 10.2018 г. проведено 4 курса адъювантной полихимиотерапии по схеме "EC": Этопозид 100 мг/м2 1-й, 2-й, 3-й день; Карбоплатин AUC 5 1-й день, на фоне которой пациентке проводилась терапия Соматостатином: ОктреотидЛонг 30 мг 1 раз в 28 дней.

При контрольном обследовании в декабре 2018 г. признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мультимодальный подход к лечению первичного рака уретры включает радикальную операцию и химиотерапию с возможностью проведения дополнительной лучевой терапии [20,21].

Недавние ретроспективные исследования показали, что современные полихимиотерапевтические режимы на основе платины эффективны для распространенного первичного рака уретры, обеспечивая высокую общую выживаемость (ОВ) даже при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Более того, авторы подчеркнули важную роль хирургического лечения после химиотерапии для достижения долговременной выживаемости у пациентов с местно-распространенным раком уретры [22].

В многоцентровом исследовании 124 пациентов с распространенным первичным раком уретры, которым была проведена периоперационная химиотерапия на основе платины, были отмечены лучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости в группе из 39 пациентов, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия [22]. В другом исследовании было сообщено о результатах лечения 44 пациентов с распространенным первичным раком уретры, которым проводилась химиотерапия на основе Цисплатина. Общий коэффициент ответа для различных схем составил 72%, а медиана общей выживаемости – 32 месяца. Пациенты, которым было проведено хирургическое вмешательство после химиотерапии, имели значительно лучшую ОВ по сравнению с теми, кто подвергся только химиотерапии [23].

В Европе медиана пятилетней ОВ существенно не различается между полами [2,24]. Согласно RARECARE (проект наблюдения редких опухолей), медиана одногодичной и 5-летней ОВ пациентов с первичным раком уретры составляет 71% и 54%, соответственно [2]. При более длительном наблюдении SEER (программа Национального Онкологического Центра – источник информации об эпидемиологии, встречаемости и выживаемости онкологических заболеваний в США), изучившей 1615 случаев заболеваний первичным раком уретры, было доложено о медиане пятии десятилетней ОВ – 46% и 29% соответственно. Раково-специфическая выживаемость в течение 5 и 10 лет была 68% и 60%, соответственно [3].

Предикторами снижения выживаемости пациентов с первичным раком уретры являются: преклонный возраст (>65 лет) и принадлежность к черной расе [2,24,25]; стадия заболевания, степень злокачественности опухоли, вовлеченность лимфатических узлов [26] и наличие метастазов [27]; размер очага и расположение проксимального края опухоли [27]; объем хирургического вмешательства и возможность мультимодального подхода к лечению [25,27]; гистологический тип опухоли [2,19,25]; наличие сопутствующего рака мочевого пузыря [28]; локализация рецидива (уретральная/неуретральная) [29].

При интерпретации этих результатов необходимо учитывать некоторые ограничения. К примеру, в Голландском исследовании число больных было небольшим (n=91) [30]. В обширной базе данных SEER (n=2046) не указана связь проведенного лечения с выживаемостью [19]. Наконец, в отличие от проекта RARECARE [2], в базе данных SEER сообщалось о противоположных результатах относительно роли гистологического строения опухоли в выживаемости у мужчин [25].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первичный рак уретры является редким заболеванием. Мультимодальный подход к лечению больных с данной патологией позволяет достигнуть удовлетворительных показателей отдаленной выживаемости. Учитывая возможность сочетания различных гистологических вариантов рака уретры необходимо проведение полноценного гистологического исследования с применением всех методов морфологической диагностики для выбора правильного алгоритма лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gatta G, van der Zwan JM, Casali PG, Siesling S, Dei Tos AP, Kunkler I, et al. Rare cancers are not so rare: the rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer 2011;47(17):2493-511. doi: 10.1016/j.ejca.2011.08.008.
2. Visser O, Adolfsson J, Rossi S, Verne J, Gatta G, Maffezzini M, et al. Incidence and survival ofrare urogenital cancers in Europe. Eur J Cancer 2012;48(4):456-64. doi: 10.1016/j.ejca.2011.10.031
3. Swartz MA, Porter MP, Lin DW, Weiss NS. Incidence of primary carcinoma in the United States. Urology, 2006. 68(6):1164-8. doi: 10.1016/ j.urology.2006.08.1057
4. Medina Pérez M, Valero Puerta J, Sánchez González M, Valpuesta Fernández I, Marín Martín J. [Squamosus carcinoma of the male urethra, its presentation as a scrotal abscess]. Arch Esp Urol 1999;52(7): 792-4.
5. Van de Voorde W, Meertens B, Baert L, Lauweryns J. Urethral squamosus cell carcinoma associated with urethral stricture and urethroplasty. Eur J Surg Oncol 1994; 20(4): 478-83.
6. Colapinto V, Evans DH. Primary carcinoma if the male urethra developing after utethroplasty for stricture. J Urol 1977;118(4):581-4.
7. Mohanty NK, Jolly BB, Saxena S, Dawson L. Squamosus cell carcinoma of perineal urethrostomy. Urol Int 1995;55(2):118-9.
8. Sawczuk I, Acosta R, Grant D, White RD. Post urethroplasty squamosus cell carcinoma. NY State J Med 1986;86(5):261-3.
9. Mohan H, Bal A, Punia RP, Bawa AS. Squamous cell carcinoma of the prostate. Int J Urol 2003;10(20:114-6.
10. Arva NC1, Das K. Diagnostic dilemmas of squamous differentiation in prostate carcinoma case report and review of the literature. Diagn Pathol 2011;6:46. doi: 10.1186/1746-1596-6-46.
11. Cupp MR, Malek RS, Goellner JR, Espy MJ, Smith TF. Detection of human papillomavirus DNA in primary squamous cell carcinoma of the male urethra. Urology 1996;48(4):551-5. doi: 10.1016/S0090-4295(96)00246-4
12. Wiener JS, Liu ET, Walther PJ. Oncogenic human papillomavirus type 16 is associated with squamous cell cancer of the male urethra. Cancer Res 1992;52(18):5018-23.
13.  Ahmed K, Dasgupta R, Vats A, Nagpal K, Ashrafian H, Kaj B, et al. Urethral diverticular carcinoma: an overview of current trends in diagnosis and management. Int Urol Nephrol 2010;42(2):331-41. doi: 10.1007/ s11255-009-9618-x
14. Chung DE, Purohit RS, Girshman J, Blaivas JG. Urethral diverticula in women: discrepancies between magnetic resonance imaging and surgical findings. J Urol 2010;183(6):2265-9. doi: 10.1016/j.juro.2010.02.016.
15. Thomas AA, Rackley RR, Lee U, Goldman HB, Vasavada SP, Hansel DE. Urethral diverticula in 90 female patients: a study with emphasis on neoplastic alterations. J Urol 2008;180(6):2463-7. doi: 10.1016/ j.juro.2008.08.040
16. Libby B, Chao D, Schneider BF.Non-surgical treatment of primary female urethral cancer. Rare Tumors 2010;2(3):e55. doi: 10.4081/rt.2010.e55.
17. Gandhi JS, Khurana A, Tewari A, Mehta A. Clear cell adenocarcinoma of the male urethral tract. Indian J Pathol Microbiol 2012;55(2):245-7. doi: 10.4103/0377-4929.97895
18. Mehra R, Vats P, Kalyana-Sundaram S, Udager AM, Roh M, Alva A, et al., et al. Primary urethral clear-cell adenocarcinoma: comprehensive analysis by surgical pathology, cytopathology, and next-generation sequencing. Am J Pathol 2014;184(3):584-91. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.11.023 184: 584.
19. Derksen JW, Visser O, de la Rivière GB, Meuleman EJ, Heldeweg EA, Lagerveld BW. Primary urethral carcinoma in females: an epidemiologic study on demographical factors, histological types, tumourstage and survival. World J Urol 2013;31(1):147-53. doi: 10.1007/s00345-012-0882-5.31: 147.
20. Cahn DB, Handorf E, Ristau BT, Geynisman DM, Simhan J, Kutikov A, et al. Contemporary practice patterns and survival outcomes for locally advanced urethral malignancies: A National Cancer Database Analyses. Urol Oncol 2017;35(12):670.e15-670.e21. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.07.026
21. Dayyani F1, Hoffman K, Eifel P, Guo C, Vikram R, Pagliaro LC, et al. Management of advanced primary urethral carcinomas. BJU Int 2014;114(1):25-31. doi: 10.1111/bju.12630
22. Gakis G, Morgan TM, Daneshmand S, Keegan KA, Todenhöfer T, Mischinger J, et al. Impact of perioperative chemotherapy on survival in patients with advanced primary urethral cancer: results of the international collaboration on primary urethral carcinoma. Ann Oncol 2015;26(8):1754- 9. doi: 10.1093/annonc/mdv230.
23. Dayyani F, Pettaway CA, Kamat AM, Munsell MF, Sircar K, Pagliaro LC. Retrospective analysis of survival outcomes and the role of cisplatin-based chemotherapy in patients with urethral carcinomas referred to medical oncologists. Urol Oncol 2013;31(7):1171-7. doi: 10.1016/j.urolonc.2012.01.011
24. Sui W, RoyChoudhury A, Wenske S, Decastro GJ, McKiernan JM, Anderson CB. Outcomes and prognostic factors of primary urethral cancer. Urology 2017;100:180-186. doi: 10.1016/j.urology.2016.09.042..
25. Champ CE, Hegarty SE, Shen X, Mishra MV, Dicker AP, Trabulsi EJ, et al. Prognostic factors and outcomes after definitive treatment of female urethral cancer: a population-based analysis. Urology 2012;80(2):374-81. doi: 10.1016/j.urology.2012.02.058 80: 374.
26. Gakis G, Morgan TM, Efstathiou JA, Keegan KA, Mischinger J, Todenhoefer T , et al. Prognostic factors and outcomes in primary urethral cancer: results from the international collaboration on primary urethral carcinoma. World J Urol 2016;34(1):97-103. doi: 10.1007/ s00345-015-1583-734: 97.
27. Rabbani F. Prognostic factors in male urethral cancer. Cancer 2011;1;117(11):2426-34. doi: 10.1002/cncr.25787
28. Gakis G, Efstathiou JA, Daneshmand S, Keegan KA, Clayman RH, Hrbacek J, et al. Oncological outcomes of patients with concomitant bladder and urethral carcinoma. Urol Int 2016;97(2):134-41. doi: 10.1159/000448335
29. Gakis G, Morgan TM , Daneshmand S , Keegan KA , Clayman RH, Mischinger J. Impact of salvage surgery and radiotherapy on overall survival in patients with recurrent primary urethral cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2015; 33:4568.
30. Golijanin D, Yossepowitch O, Beck SD, Sogani P, Dalbagni G. Carcinoma in a bladder diverticulum: presentation and treatment outcome. J Urol 2003;170(5):1761-4. doi: 10.1097/01.ju.0000091800.15071.52