ВВЕДЕНИЕ

Проблема мочекаменной болезни (МКБ) сохраняет свою актуальность во всем мире, затрагивая преимущественно пациентов трудоспособного возраста. В различных странах показатели распространенности МКБ варьируют от 1 до 20 % [1]. Проведенный анализ заболеваемости на территории Российской Федерации с 2005 по 2016 гг. продемонстрировал, что частота МКБ среди популяции взрослого населения составляет примерно 0,7 % с тенденцией к увеличению [2]. Заболеваемость уролитиазом выше среди мужчин, чем среди женщин, что подтверждено на основании регистра NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), соотношение составляет 1,75:1 [3]. Для лечения пациентов МКБ применяют как консервативную терапию, так и различные методы оперативного лечения. Контактная уретеролитотрипсия ригидным или гибким уретероскопом выполняется при камнях любого отдела мочеточника, чаще при локализации в средней и нижней трети. Несмотря на возможность применения лазерной литотрипсии, независимо от состава камня не все фрагменты конкрементов извлекаются из мочеточника интраоперационно. Пациенты с резидуальными фрагментами конкремента в мочеточнике требуют продолжения литокинетической терапии для профилактики возникновения почечной колики, острого пиелонефрита, дренирования верхних мочевых путей, и чтобы избежать повторной госпитализации.

Перспективным направлением в улучшении результатов контактной уретеролитотрипсии может быть дополнение растительных препаратов к основной послеоперационной терапии. Одним из растительных препаратов является растительный комплекс Ренотинекс®. Имеющиеся данные о результатах применения Ренотинекс® указывают на то, что он способствует лучшему отхождению конкрементов по верхним мочевым путям, а его активно действующие вещества обладают нефропротективным эффектом [4].

Цель исследования: oценить клиническую эффективность применения Ренотинекс® после оперативного вмешательства в объеме контактной уретеролитотрипсии у пациентов с мочекаменной болезнью.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В университетской клинике урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова в период с ноября 2019 г. по март 2020 г. проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование. Критериями включения в исследование были мужчины и женщины в возрасте 18–75 лет с МКБ и наличием конкрементов средней и нижней трети мочеточника, подтвержденных данными ультразвукового исследования и рентгенологическими методами. Критерием исключения явилось наличие клинических и лабораторных признаков острого воспалительного процесса в органах мочеполовой системы. Всем пациентам была выполнена контактная уретеролитотрипсия. Пациенты были разделены на 2 группы: группа Ренотинекс® (основная) (n = 30) – пациенты, получавшие препарат растительного происхождения Ренотинекс® по 600 мг (2 капс.) х 3 раза в день с первого дня после операции (в течение 1 месяца) в дополнение к стандартной терапии; группа контрольная (n = 30) – пациенты, получавшие только стандартную послеоперационную терапию. В группе Ренотинекс® было 16 (60%) пациентов мужского и 14 (40%) женского пола, в контрольной – 14 (40%) и 16 (60%) пациентов, соответственно. Средний возраст пациентов в обеих группах достоверно не различался и составил 51,9 и 55,3 лет, соответственно (p>0,05). Следует обратить внимание на длительный анамнез мочекаменной болезни у всех пациентов с медианой в 4,5 года. Сопутствующие заболевания были диагностированы у 17 (57%) больных в основной группе: сахарный диабет – 3 (10%) и гипертоническая болезнь – 14 (46,7%), в контрольной группе – в 19 (63,3%) случаях: сахарный диабет – 4 (13,3%) и гипертоническая болезнь – 14 (46,7%). Все пациенты были компенсированы относительно сопутствующих заболеваний до проведения оперативного вмешательства. Длительный стаж курения чаще встречался среди пациентов основной группы и составил 56,7% (17 пациентов), в то время как в контрольной группе – 40% (12 пациентов). Среди пациентов основной группы до операции у 24 (80%) больных функционировал внутренний мочеточниковый стент, у 2 (6,7 %) – нефростомический дренаж и в 4 (13,3 %) случаях дренажи отсутствовали. В группе контроля до операции у 18 (60%) был установлен внутренний мочеточниковый стент, у 2 (6,7 %) – нефростомический дренаж и у 10 (30%) пациентов отсутствовал какой-либо дренаж. С учетом стратификации риска, в соответствии с результатами посева мочи, была назначена антибактериальная терапия у 5 (16,7%), в каждой группе. Всем пациентам была выполнена мультиспиральная компьютерная томография. Конкременты имели следующую локализацию для основной и контрольной групп: в в/3 – у 8 (26,7%) и 5 (16,7%) пациентов соответственно; в ср/3 – в 9 (30%) и в 5 (16,7%) случаях, в н/3 – 12 (40%) и в 17 (56,7%) случаях, и в интрамуральном отделе мочеточника – в 1 (3,3%) и в 3 (10%) случаях соответственно. Минимальный размер конкремента составил 4 мм для обеих групп, максимальный размер в основной группе – 21 мм и в группе контроля – 17 мм. После выполнения контактной уретеролитотрипсии 16 (53,3%) пациентам из основной группы и 10 (33,3%) пациентам из контрольной группы потребовалась установка внутреннего мочеточникового стента. Последний удалялся через месяц после операции. Наружный мочеточниковый катетер был установлен на сутки после операции в 10 (30%) и 16 (53,3%) случаях, соответственно.

В обеих группах (по 4 (13,3%) пациента в каждой) оперативное вмешательство закончилось без какоголибо дренажа.

В послеоперационном периоде антибактериальная терапия была дополнительно назначена в связи с признаками системной воспалительной реакции у 1 (3,3%) пациента основной группы и у 3 (10%) пациентов контрольной. Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Основные показатели обеих групп до начала оперативного лечения
Table 1. Main characteristics of both groups before treatment

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программы «Prism 8 for Windows» (GraphPad Software, Inc). Все полученные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные вносились в базу данных Microsoft Excel, разработанную автором, и были обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95 % доверительный интервал, для качественных данных — частоты (%). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стъюдента. Для сравнения непараметрических данных применяли попарное сравнение осуществляли с помощью критерия Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при p<0,05 (95%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ

За обеих групп осуществлялся непрерывный контроль спустя 1 (Визит 2) и 3 месяца (Визит 3) после начала терапии. Пациентам проводили сбор жалоб, общий осмотр, оценивали результаты клинического обследования (общеклинический анализ крови, общеклинический анализ мочи, биохимический анализ крови, посев мочи на флору с определением чувствительности к антибиотикам) и данные ультразвукового исследования мочевых путей, а также интерпретировали данные нативной компьютерной томографии. Для основной группы пациентов также проводили оценку побочных явлений применения Ренотинекс®.

Повторная госпитализация в стационар в связи с атакой пиелонефрита в послеоперационном периоде в основной группе не потребовалась, в контрольной группе – по 1 (3,3%) пациенту до Визита 1 и Визита 2.

Спустя месяц болевой синдром в поясничной области беспокоил в основной группе и контрольной 5 (16,7%) и 8 (26,7%) пациентов соответственно (p<0,05). Спустя 3 месяца после операции только в контрольной группе у 3 (10%) пациентов сохранялся болевой синдром, тогда как в основной группе к 3 месяцам – болевой синдром полностью исчез.

В первый месяц наблюдения субфебрильное повышение температуры тела (37,1–37,9°С) отмечено у 1 (3,3%) пациента основной группы и у 7 (23,3%) пациентов контрольной группы (p<0,05). В обеих группах температура нормализовалась до окончания срока наблюдения.

Частота повышения показателей азотистого обмена была сопоставима в основной группе и в группе контроля спустя 1 месяц наблюдения после операции (5/16,7% и 6/20% соответственно, p>0,05). Но к 3 месяцам активного наблюдения была отмечена достоверная разница: показатели креатинина и мочевины были в норме у всех пациентов основной группы, но оставались выше нормы у 4 (13,3%) пациентов контрольной группы (p<0,05).

Рост патогенной микрофлоры, согласно посеву мочи, был зафиксирован по 1 (3,3%) случаю в каждой группе спустя 1 и 3 месяца (p>0,05).

Показатели лейкоцитурии и эритроцитурии спустя 1 месяц превалировали в основной группе и наблюдались в 6 (20%) случаях, когда в контрольной – у 2 (6,7%) пациентов (p<0,05). Такая разница обусловлена тем, что у пациентов в основной группе чаще после операции устанавливался внутренний мочеточниковый стент из-за более частой локализации конкремента в верхней и средней трети мочеточника. Удаление мочеточникового стента проводилось спустя 1 месяц после операции, что почти всегда совпадало с визитом 1. Одинаковая частота бактериурии в группах на первом визите исключает воспаление мочевых путей как причину эритроцит- и лейкоцитурии. К 3 месяцам одинаково в каждой группе по 1 (3,3%) пациенту сохранялась лейкоцитурия.

При использовании инструментальных методов визуализации критериями наличия мочекаменной болезни являлись конкременты > 5 мм по данным ультразвукового исследования и > 3 мм по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). У пациентов, получающих дополнительно Ренотинекс®, спустя 1 месяц активного наблюдения конкременты визуализированы в 3 (10%) случаях , и у 1 (3,3%) пациента – к 3 месяцам наблюдения. В контрольной группе данный показатель составил – 6 (20%) и 3 (10%), больных соответственно (p<0,05). Надо отметить, что частота выполнения МСКТ превалировала в основной группе.

За весь период наблюдения только у 1 (3,3%) пациента наблюдалась диарея, которая самостоятельно прекратилась после окончания курса терапии. В таблице 2 приведено сравнение основных показателей обеих групп спустя 1 и 3 месяца активного наблюдения.

Таблица 2. Сравнение основных показателей обеих групп спустя 1 и 3 месяца активного наблюдения
Table 2. Compression of both groups after 1 and 3 months active monitoring

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время под англоязычным термином «stone-free» следует понимать отсутствие конкрементов после проведенного лечения, которое не должно включать группу пациентов с бессимптомными, клинически незначимыми резидуальными конкрементами размером менее 4 мм [5, 6]. Риск рецидива МКБ в ближайшие 5-10 лет после первого эпизода составляет 30-50% [7]. Несмотря на вышеуказанные данные и развитую систему медицинского страхования, в западных странах примерно 3% пациентов проводятся метафилактические мероприятия [8]. Препараты растительного происхождения занимают значимое место в лечении и профилактике МКБ. В 2013 г. M.E. Chua и соавт. продемонстрировали литокинетический эффект лекарственных средств на основе терпенов [9]. Согласно данным НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина, вероятность самостоятельного отхождения конкремента, на фоне проводимой комплексной терапии, включающей трепены, составляет 73% [10]. Терапевтическое применение растительного комплекса Ренотинекс® способствует улучшению функции почек, уменьшению болевого синдрома, выведению мелких конкрементов из почек и снижению риска повторного камнеобразования.

Ренотинекс® зарегистрирован 25.04.2018 г. в качестве биологически активной добавки к пище (регистрационный номер – KZ.16.01.95.003.E.000294.04.18), представляет собой комбинацию из масляного раствора витамина Е и встречающихся в природе терпенов и эфирных масел. Спазмолитический и противовоспалительный эффект действия препарата обусловлен свойствами пинена (α+β). Камфен способствует улучшению тканевого кровотока и имеет антибактериальное и спазмолитическое действие. Борнеол обладает антибактериальным, обезболивающим, спазмолитическим и сосудорасширяющим действиями. Основными свойствами атенола являются мочегонный и антибактериальный эффекты, а фенхона и цинеола – антисептический и спазмолитический эффекты. Входящий в состав комплекса Ренотинекс® помимо шести монотерпенов витамин Е (α-токоферола ацетат) способствует быстрейшей регенерации почечной ткани после литотрипсии. Витамин Е обеспечивает стабильность белково-липидных связей в мембранах клеток почек и эритроцитов, способствуя защите организма от вредоносного воздействия свободных радикалов.

Анальгетический эффект терпенов соизмерим со среднетерапевтическими дозами индометацина [11]. В.Л. Медведев и соавт. оценили уменьшение выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оказалось, что в группе пациентов, принимавших Ренотинекс®, отмечено значительное снижение данного показателя [12]. С уменьшением выраженности боли пациенты быстрее возвращаются к привычному ритму жизни. Обсуждая литокинетический эффект, следует отметить успешное использование отечественного продукта Ренотинекс® в исследовании В.А. Круглова и соавт., где применение фитокомплекса особенно оправдано после проведения дистанционной литотрипсии (ДЛТ) [13]. Процесс самостоятельного отхождения фрагментов конкремента на фоне терапии после сеанса ДЛТ обусловлен достоверным увеличением диуреза, что подтверждается публикациями В.А. Шадеркиной и соавт., В.М. Попковым и соавт. и соответствует полученным нами данными в ходе проведения исследования [14, 15].

Клиническое преимущество применения растительного комплекса Ренотинекс® в нашем исследовании заключалось в статистически достоверном уменьшении выраженности болевого синдрома в первые три месяца после операции, нормализации температурной кривой и отсутствии субфебрилитета в первый месяц после контактной уретеролитотрипсии (рис. 1). Также в нашей работе продемонстрировано, что на фоне терапии с использованием комплекса Ренотинекс® происходит достоверно более быстрая нормализация показателей азотистого обмена крови (креатинин и мочевина) в раннем послеоперационном периоде, ниже частота повторных госпитализаций по поводу атаки острого пиелонефрита и быстрая нормализация общего анализа мочи после удаления внутреннего мочеточникового стента, что указывает на противовоспалительный эффект растительного комплекса.

Рис. 1. А. Визит 2 (через 1 мес. после операции)
            Б. Визит 3 (через 3 мес. после операции)
Fig. 1. А. Visit 2 (1 month after surgery)
           Б. Visit 3 (3 month after surgery)

В группе применения Ренотинекс® за весь период наблюдения нежелательные реакции и побочные явления отсутствовали. Также в основной группе частота определения резидуальных фрагментов камня была достоверно ниже как спустя 1 месяц, так и спустя 3 месяца после операции, что указывает на увеличение процента отхождения конкрементов после выполнения контактной уретеролитотрипсии на фоне приема растительного комплекса.

ВЫВОДЫ

Проведенное исследование показало обоснованность применения Ренотинекс® в комплексном лечении пациентов с МКБ в послеоперационном периоде после контактной уретеролитотрипсии. Ренотинекс® обладает литокинетическим эффектом за счет спазмолитического, диуретического и противовоспалительного действия натуральных терпенов. Применение данного растительного комплекса способствует лучшему отхождению конкрементов, а активно действующие вещества – профилактике инфекционно-воспалительных осложнений МКБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Trinchieri A. Epidemiology, In: Stone Disease, edited by Segura J, Conort P, Khoury S, Paris, France, ICUD, Distributed by Editions 21, 2003.
2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Казаченко А.В., et al. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации (2005-2016 годы). Экспериментальная и клиническая урология 2018;4:4-14. [Apolikhin OI, Sivkov AV, Komarova VA, Prosyannikov M.Yu., Golovanov SA, Kazachenko AV, et al. The incidence of urolithiasis in the Russian Federation (2005-2016). Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2018;4:4-14. (In Russian)].
3. Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, Nyberg LM, Curhan GC. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 1976-1994. Kidney Int 2003; 63(5):1817-23.
4. Chen J, Hou XF, Wang G, Zhong QX, Liu Y, Qiu HH, et al. Terpene glycoside component from Moutan Cortex ameliorates diabetic nephropathy by regulating endoplasmic reticulum stress-related inflammatory response. J Ethnopharmacol 2016;193:433-444.
5. Galvin DJ, Pearle MS. The contemporary management of renal and ureteric calculi. BJU Int 2006;98:1283–1288.
6. Tan YH, Wong M. How significant are clinically insignificant residual fragments following lithotripsy? Curr Opin Urol 2005;15:127–131.
7. Trinchieri A, Ostini F, Nespoli R, Rovera F, Montanari E, et al. A prospective study of recurrence rate and risk factors for recurrence after a first renal stone. J Urol 1999; 162 (1):27-30.https://doi.org/10.1097/00005392-199907000-00007.
8. Rule AD, Lieske JC, Li X, Melton LJ 3rd, Krambeck AE, Bergstralh EJ. The ROKS nomogram for predicting a second symptomatic stone episode. J Am Soc Nephrol 2014;25(12): 2878–2886. https://doi.org/10.1681/ASN.2013091011.
9. Chua ME, Park JH, Castillo JC, Morales ML. Terpene compound drug as medical expulsive therapy for ureterolithiasis: a meta-analysis. Urolithiasis 2013; 41(2):143-51.
10. Сивков А.В., Черепанова Е.В., Шадеркина В.А. Применение фитопрепаратов на основе терпенов при мочекаменной болезни. Экспериментальная и клиническая урология 2011;(1):69-72. [Sivkov A.V., CHerepanova E.V., SHaderkina V.A. Application of phytopreparations based on terpenes for urolithiasis. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2011;(1):69-72. (In Russian)].
11. Lee CB, Ha US, Lee SJ, Kim SW, Cho YH. Preliminary experience with a terpene mixture versus ibuprofen for treatment of category III chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. World J Urol 2006;24(1):55-60.
12. Медведев В.Л., Михайлов И.В., Розенкранц А.М., Ефремов М.Е., Муратов К.У., Буданов А.А. Применение растительной добавки на основе терпенов Ренотинекс® в комплексной терапии пациентов с мочекаменной болезнью. Урология 2020;1:00–00. [Medvedev V.L., Mihajlov I.V., Rozenkranc A.M., Efremov M.E., Muratov K.U., Budanov A.A. The use of herbal supplements based on terpenes Renotinex in the complex therapy of patients with urolithiasis. Urologiya = Urology 2020; 1: 00–00. (In Russian)]. https://doi.org/10.18565/urology.2020.1.00-00
13. Круглов В.А., Асфандияров Ф.Р., Выборнов С.В., Сеидов К.С., Калашников Е.С., Ляшенко В.В. Литокинетическая терапия пациентов с мочекаменной болезнью. Экспериментальная и клиническая урология 2020;(2):105-111. [Kruglov V.A., Asfandiyarov F.R., Vybornov S.V., Seidov K.S., Kalashnikov E.S., Lyashenko V.V. Litokinetic therapy of patients with urolithiasis. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2020;(2):105-111. (In Russian)].
14. Шадеркина В.А., Шадеркин И.А. Терпены и их применение в клинической практике. Экспериментальная и клиническая урология 2019;(1):75-78. [SHaderkina V.A., SHaderkin I.A. Terpenes and their use in clinical practice. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2019;(1):75-78. (In Russian)].
15. Попков В.М., Основин О.В., Фомкина О.А. Результаты применения препарата на основе терпенов Ренотинекс® у пациентов с уролитиазом после дистанционной ударно-волновой литотрипсии. Урологические ведомости 2020; 10 (1): 39–42. [Popkov V.M., Osnovin O.V., Fomkina O.A. Results of using the drug based on terpenes Renotinex in patients with urolithiasis after extracorporeal shock wave lithotripsy. Urologicheskie vedomosti = Urological statements 2020;10(1):39–42. (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/uroved10139-42