ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин, при этом смертность от него не так высока, как от рака легкого или желудка [1]. Кроме того, структура заболеваемости РПЖ в последние годы меняется – доля больных с ранними стадиями заболевания постепенно увеличивается: удельный вес больных с I–II стадиями РПЖ составил в 2019 году 59,7%, тогда как в 2009 году – 44,8%. За счет увеличения доли больных с неметастатическим опухолевым процессом летальность от РПЖ снизилась почти двукратно: с 8,9% в 2009 г до 4,6% в 2019 г [2, 3].

С широким внедрением тестирования на простатспецифический антиген (ПСА) помимо общего роста выявляемости РПЖ значительно выросла доля пациентов с РПЖ низкого риска прогрессирования, который в большинстве случаев не приводит к сокращению продолжительности жизни [4]. В этом контексте вполне логичным выглядит отказ от применения стандартных (порой довольно агрессивных) методов лечения у пациентов с потенциально несмертельным раком, которые могут приводить к ухудшению качества жизни с сомнительным выигрышем в выживаемости. При этом выявление «малого» РПЖ ставит новые вопросы перед врачом и пациентом, так как протоколы активного наблюдения значительно различаются, кроме того, при первичной диагностике может быть недооценена степень злокачественности опухоли (опубликованные ранее исследования показали, что примерно в 30% случаев после простатэктомии изначальная степень дифференцировки может измениться в сторону более агрессивной) [5, 6]. Еще одной проблемой является расположение опухолей в труднодостижимых для стандартной биопсии частях предстательной железы (ПЖ), (например – в передних отделах) и их зачастую не диагностировали, если пациенту заранее не выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) и биопсия была не прицельной [6]. В этих случаях, напротив, возможен риск невыявления агрессивной опухоли, что приводит к опасной для жизни пациента задержке лечения.

Таким образом, биопсия ПЖ должна не просто ответить на вопрос – «обнаружена ли опухоль», но и надежно выявлять ее агрессивные формы.

Цель работы: определение диагностической эффективности прицельной МРТ-ассистированной фьюжн биопсии ПЖ в сравнении со стандартной биопсией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В анализ вошли данные обследования 356 больных с подозрением на РПЖ. Возраст пациентов находился в пределах от 48 до 72 лет при среднем значении 68,2±2,1 лет. Причиной обследования явилось повышение уровня общего ПСА в крови выше 4 нг/мл (колебания от 4 до 44,5 нг/мл, в среднем 6,02±0,21) (345 больных) или выявление подозрительных на опухоль участков при пальцевом ректальном исследовании или трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) ПЖ (41 больной, уровень ПСА – от 0,62 до 3,9 нг/мл).

В исследование включались пациенты с визуализируемыми по результатам мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ) очагами (PI-RADS 3, 4, 5). МпМРТ выполнялась по протоколу PIRADS 2.1 (Prostate Imaging Reporting and Data System – система оценки данных и интерпретация МРТ ПЖ) с последующей систематизацией выявленных очагов по разработанной нами схеме, суть которой заключается в разделении объема ПЖ на верхушечную зону и зону основания железы, обозначаемые буквами «а» и «б» соответственно (рис. 1А). В каждой зоне выделяли 4 сегмента: 1 – передне-правый квадрант (от 9 до 12 ч условного циферблата), 2 – передне-левый квадрант (от 12 до 3 ч), 3 – задне-левый квадрант (от 3 до 6 ч и 4 – задне-правый квадрант (от 6 до 9 ч условного циферблата) (рис. 1 Б и В).

Рис. 1. Схема разделения предстательной железы на верхушечную зону и зону основания (А, вертикальный срез) и на сектора (горизонтальные срезы, Б – зона верхушки железы, В – зона основания железы)
Fig. 1. Scheme of division of the prostate into the apical zone and the base zone (A, vertical section) and into sectors (horizontal sections, B – the zone of the apex of the prostate, C – the zone of the base of the prostate)

Таким образом, выявленный очаг в передне-правом квадранте верхушки железы будет обозначен как «1а», в передне-левом квадранте верхушки железы – «2а» и т.д. Соответственно обозначение очага в передне-правом квадранте основания железы будет «1б», в передне-левом квадранте – «2б» и т.д. При выявлении распространенности опухолевых узлов на несколько сегментов той или иной зоны они маркируются по такой же системе, например, «2а, 3а», «1б, 4б» или «1а, 2а, 3б, 4б» и т.д.

Использование такой схемы разбивки ПЖ на сектора обусловлено требованием к стандартизации локализации подозрительного на РПЖ очага для выполнения в последующем фокальной терапии.

С помощью методики фьюжн-биопсии выполняли таргентную биопсию всех подозрительных на опухоль очагов промежностным доступом. Количество таргетных биоптатов варьировало в зависимости от распространенности опухолевых узлов от 1 до 10. После этого выполнялся дополнительный забор ткани ПЖ за пределами подозрительных узлов в стандартны точках из обеих долей железы с общим количеством до 14 биоптатов. Биопсийный материал помещался в индивидуальные контейнеры с соответствующей маркировкой.

Гистологическое заключение составлялось в соответствии с классификацией РПЖ международной ассоциации уропатологов (ISUP – International Society of Uropatologists) (табл. 1). В настоящее время градация опухолей ПЖ по системе ISUP используется совместно со стандартной градацией по шкале Глисона.

Таблица 1. Гистологическая классификация РПЖ по версии международной ассоциации уропатологов (ISUP) и ее соответствие с классификацией по шкале Глисона
Table 1. Histological classification of prostate cancer according to the international association of urologists (ISUP) and its correspondence with the Gleason classification

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.10.0, фирма StatSoft Inc., США. Все полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Предварительно количественные признаки оценивались на нормальность их распределения методом дисперсионного анализа по Колмогорову. Усредненные показатели в каждой из исследуемых групп выражали в виде среднего значения и ошибки средней (М±m). Качественные показатели оценивали по наличию или отсутствию анализируемого признака в виде процентного отношения наличия признака и общего числа наблюдений в данной группе. Для оценки достоверности различий между группами с нормальным распределением значений изучаемого признака использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения независимых групп использовали непараметрический метод Вилкоксона-Манна-Уитни. При анализе качественных различий использовали критерий χ2. Для оценки взаимосвязей различных изучаемых признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона. Статистически достоверными считали различия при вероятности не менее p<0,05 (95% вероятности соответствия изучаемой выборки генеральной совокупности).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате обследования больных с использованием мпМРТ были отобраны пациенты, у которых были выявлены очаги, подозрительные на РПЖ. Подозрительные на опухоль очаги в градации 3 по PI-RADS выявлены у 101 пациента (28,7%), в градации 4 – у 195 больных (54,7%) и в градации 5 – у 60 пациентов (16,9%) (табл. 2).

Таблица 2. Частота выявления РПЖ в зависимости от балла PI-RADS
Table 2. The frequency of detection of prostate cancer depending on the PI-RADS score

Достоверность различий между группами PI-RADS с баллами 4 и 5 и группой PI-RADS с балллами 3: * p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Significance of differences between the PI-RADS groups with scores of 4 and 5 and the PI-RADS group with scores of 3: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

При этом средний уровень ПСА в группе пациентов с градацией 3 по PI-RADS незначительно превышал пороговые значения, составляя 4,27±0,37 нг/мл, тогда как в группах с градацией 4 и 5 он достоверно повышался, составляя 5,69±0,13 нг/мл (p<0,05 по критерию Стьюдента) и 11,60±1,25 нг/мл (p<0,001) соответственно. При этом средние значения максимального размера очагов в группе пациентов с градацией PI-RADS 3 оказались достоверно меньше, чем в группах с PI-RADS 4 и 5 (p<0,001 и p<0,01 соответственно). При этом распространение опухолевого процесса на один или несколько секторов ПЖ во всех группах достоверно не различалось (рис. 2).

Рис. 2. Количество вовлеченных сектров ПЖ в зависимости от балла PI-RADS
Fig. 2. The number of involved prostate sectors depending on the PI-RADS score

При гистологическом исследовании биопсийных препаратов РПЖ был подтвержден у 294 из 356 обследованных больных (82,6%). При этом, с увеличением градации PI-RADS частота гистологического подтверждения рака возрастала: при градации 3 она составила 62,4%, при градации 4 –89,6% и при градации 5 – 96,7%. Статистический анализ с использованием критерия χ2 показал достоверное увеличение частоты выявления РПЖ у больных с градацией 4 и 5 по PI-RADS по сравнению с менее выраженными радиологическими изменениями (p<0,01 и p<0,001 соответственно).

Важной задачей в оценке диагностической значимости мпМРТ был анализ частоты выявления рака в подозрительных очагах (то есть, в таргетных биоптатах) и в биоптатах, полученных при полифокальной биопсии в стандартных точках. Проведенный анализ показал, что таргетные биопсии подтвердили наличие РПЖ в 246 случаях из 356 обследованных больных (69,1%). По отношению ко всем случаям выявления рака доля положительных таргетных биопсий составила 83,7%. При раздельном анализе в подгруппах больных с разной степенью вероятности клинически значимого рака по PI-RADS выявили прогрессивное возрастание гистологического подтверждения рака по мере увеличения градации с 52,5% при градации 3 до 70,7% – при градации 4 и до 91,7% – при градации 5 (p<0,001 по критерию χ2).

В 110 случаях таргетные биопсии не подтвердили наличия рака.

При дополнительно проведенной полифокальной биопсии в стандартных точках РПЖ был установлен в 189 случаях. Из них в 51 случае рак выявили только в полифокальных биоптатах, а в 138 – и в таргетных и в полифокальных биоптатах. В 59 случаях рака не выявили ни в одной биопсии (табл. 3).

Таблица 3. Частота выявления РПЖ по данным таргетных и стандартных полифокальных биопсий в группах больных с разной степенью градации по PI-RADS
Table 3. The frequency of prostate cancer detection in targeted and standard biopsies in patients with different PI-RADS score

Достоверность различий между группами PI-RADS с баллами 4 и 5 и группой PI-RADS с балллами 3: * p<0,05, **p<0,001
Significance of differences between the PI-RADS groups with scores of 4 and 5 and the PI-RADS group with scores of 3: *p<0.05, **p<0.001

Таким образом, дополнительное проведение полифокальной биопсии в стандартных точках позволило подтвердить диагноз РПЖ у 51 пациента, у которых таргетные биопсии оказались отрицательными (14,3% от общего количества пациентов).

В связи с этими данными важным моментом, по нашему мнению, было определение, насколько установленные полифокальными биопсиями опухолевые очаги расположены далеко от таргетных участков, выявленных по мпМРТ, поскольку это может помочь в интерпретации причин негативных результатов диагностики. Оказалось, что в 28 (54,9%) из 51 случая полифокальные биопсии выявили рак в тех же секторах ПЖ, поражение которых выявили по данным мпМРТ, но за пределами подозрительного радиологического очага. В 23 случаях (45,1%) несовпадение локализаций было более существенным. В 5 случаях рак выявлен в смежных секторах ПЖ, расположенных рядом с секторами, где были определены таргетные участки в той же зоне железы (верхушечная или область основания), еще в 9 случаях выявленный полифокальной биопсией рак локализовался в том же квадранте, но в другой области железы и в 9 случаях выявленный рак локализовался в областях, далеких от предполагаемых. Таким образом, в 42 из 51 случая (82,4%) полифокальные биопсии выявили рак в областях, прилежащих к предполагаемым участкам ткани железы и лишь в 9 случаях (17,6%) радиологическую диагностика показала ошибочную локализацию подозрительного на рак участка.

По мере возрастания балла PI-RADS увеличивается и доля позитивных биоптатов (табл. 3). При этом большинство случаев с негативными результатами таргетных биопсий были связаны с меньшим количеством вколов на очаг. Возможно, это обусловлено тем, что в случаях негативных таргетных биопсий их количество в среднем составляло 4,1±0,2 (от 2 до 6), тогда как в тех случаях, где рак был выявлен, выполняли в среднем 5,7±0,1 (от 4 до 11) биопсий для каждого очага.

Мы также проанализировали возможное наличие связи между степенью градации подозрительных на рак участков по PI-RADS и степенью злокачественности опухоли по данным гистологического исследований биоптатов на основе классификации ISUP.

Средние значения баллов по ISUP для всей анализируемой группы пациентов составило 1,50±0,06. При этом значимой зависимости между значениями PIRADS и ISUP не было получено из-за неоднородности популяции и большого разброса данных (рис. 3). Статистическая значимость при использовании одностороннего теста ANOVA составила p=0,152.

Рис. 3. Зависимость показателей PI-RADS и ISUP во всей группе обследованных больных с использованием теста ANOVA
Fig. 3. Dependence of PI-RADS and ISUP indicators in all examined patients using the ANOVA test

В то же время при раздельном анализе в подгруппах больных с разной степенью вероятности наличия рака по МРТ, у пациентов, с градацией 3 по PI-RADS средняя сумма баллов по ISUP составила 0,79±0,09, при градации 4 – 1,56±0,05, а при градации 5 – 2,75±0,16 (рис. 4). Полученные значения для групп PI-RADS 4 и 5 оказались достоверно более высокими по сравнению с группой PI-RADS 3 (p<0,01 и p<0,001 соответственно по критерию Стьюдента). Определение корреляционной связи между этими показателями с использованием критерия Пирсона выявило статистически значимую корреляцию при r=0,540.

Рис. 4. Зависимость между значениями PI-RADS и степенью злокачественности по ISUP. Достоверность различий между группами PI-RADS с баллами 4 и 5 и группой PI-RADS с балллами 3: **p<0,05, ***p<0,001
Fig. 4. Relationship between PI-RADS values and ISUP grade Significance of differences between the PI-RADS groups with scores of 4 and 5 and the PI-RADS group with scores of 3: **p<0.05, ***p<0.001

Таким образом, можно заключить, что с увеличением значения PI-RADS наряду с увеличением выявляемости рака чаще выявляются более злокачественные его варианты.

ОБСУЖДЕНИЕ

МпМРТ в сочетании с таргетной фьюжн-биопсией в настоящее время рассматривается как многообещающий метод для улучшения качества диагностики РПЖ [7-9].

В нашем исследовании частота обнаружения РПЖ составила (82,6%) – диагноз был подтвержден у 294 из 356 обследованных больных. При этом с увеличением градации PI-RADS частота гистологического подтверждения рака возрастала: при градации 3 она составила 62,4%, при градации 4 – 89,6% и при градации 5 – 96,7%.

Таргетные биопсии подтвердили наличие РПЖ в 246 случаях из 356 обследованных больных (69,1%). По отношению ко всем случаям выявления рака доля положительных таргетных биопсий составила 83,7%. Это информация становится особенно ценной в свете серьезной проблемы с выявлением РПЖ при повторных биопсиях. В целом систематическая трансректальная биопсия выявляет до 50% РПЖ при первой биопсии, тогда как частота выявления снижается до 10-19% при второй, 5-8% – при третьей и 4-7% – при четвертой биопсии [10, 11]. Таким образом, пациенты с предыдущими отрицательными результатами биопсии особенно выиграют от применения МРТ/ультразвуковой фьюжн биопсии.

Литературные данные по оценке образцов после простатэктомии свидетельствуют, что значительное количество вентральных опухолей пропускается при трансректальной биопсии, чем и был обусловлен выбор промежностного доступа в нашем исследовании [12, 13]. При трансперинеальном доступе биопсия этих зон не вызывает технических трудностей и, таким образом, это может способствовать более высокому уровню обнаружения в нашей когорте пациентов. Тем не менее, трансперинеальный доступ требует, по крайней мере, седации пациента и регионарной анестезии, либо внутривенногой наркоза, что, помимо стоимости оборудования, ограничивает широкое применение этого метода, особенно в амбулаторных условиях.

Классификация PI-RADS, описанная ESUR для стандартизированной отчетности о состоянии предстательной железы по данным мпМРТ, позволяет классифицировать подозрительные на опухоль поражения при мпМРТ [14]. Ряд публикаций показали, что оценка PIRADS предсказывает результаты биопсии и коррелирует с гистопатологией [15, 16]. В нашем исследовании значимой зависимости между значениями PI-RADS и ISUP не было получено. Мы предполагаем, что причиной этому могла послужить неоднородность популяции, и большой разброс данных по ряду параметров, однако в любом случае это подчеркивает, что необходимы дальнейшая оценка и проверка корреляции PI-RADS и ISUP.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты показали, что современные возможности мпМРТ с последующей таргетной фьюжн-биопсией позволяют выявлять РПЖ в 69,1%, при дополнении полифокальной биопсией из стандартных точкек точность диагностики возрастает до 82,6%. Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что на основании обследования больных с подозрением на РПЖ с использованием мпМРТ с таргетной фьюжн-биопсией, дополненной полифокальными биопсиями в стандартных точках, можно с высокой степенью достоверности определять локализацию, распространенность и степень злокачественности опухоли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2013;63(1):11-30. http://doi.org/10.3322/caac.21166.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О.; М., 2020; 239 с. [The state of oncological care for the population of Russia in 2019. Eds.: Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadov A.O.; M., 2020; 239 p. (In Russian)].

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году. Под ред. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.; М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» 2010; 196 с. [The state of oncological care for the population of Russia in 2009. Eds.: Chissov V.I. , Starinsky V.V., Petrova G.V. M.: FGU MNIOI im. P.A. Herzen of Rosmedtekhnologii 2010; 196 p. (In Russian)].

4. Klotz L, Emberton M. Management of low risk prostate cancer: active surveillance and focal therapy. Curr Opin Urol 2014;24(3):270-9. http://doi.org/10.1097/ MOU.0000000000000055.

5. Iremashvili V, Pelaez L, Manoharan M, Jorda M, Rosenberg DL, Soloway MS. Pathologic prostate cancer characteristics in patients eligible for active surveillance: a head-to-head comparison of contemporary protocols. Eur Urol 2012;62(3):462-8. http://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.03.011.

6. Epstein JI, Feng Z, Trock BJ, Pierorazio PM. Upgrading and downgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy: incidence and predictive factors using the modified Gleason grading system and factoring in tertiary grades. Eur Urol 2012;61(5):1019-24. http://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.01.050.

7. Sonn GA, Chang E, Natarajan S, Natarajan S, Margolis DJ, Macairan M, Lieu P, et al. Value of targeted prostate biopsy using magnetic resonance-ultrasound fusion in men with prior negative biopsy and elevated prostate-specific antigen. Eur Urol 2014;65(4):809-15. http://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.03.025.

8. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Truong H, Stamatakis L, Vourganti S, Nix J, Hoang AN, et al. Magnetic resonance imaging/ultrasound-fusion biopsy significantly upgrades prostate cancer versus systematic 12-core transrectal ultrasound biopsy. Eur Urol 2013;64(5):713-9.

9. Kuru TH, Roethke MC, Seidenader J, Simpfendörfer T, Boxler S, Alammar K et al. Critical evaluation of magnetic resonance imaging targeted, transrectal ultrasound guided transperineal fusion biopsy for detection of prostate cancer. J Urol 2013;190(4):1380-6. http://doi.org/10.1016/j.juro.2013.04.043.

10. Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, et al. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? J Urol 2001;166(5):1679-83.

11. Keetch DW, Catalona WJ, Smith DS. Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1994;151(6):1571-4. http://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)35304-1.

12. Lecornet E, Ahmed HU, Hu Y, Moore CM, Nevoux P, Barratt D, et al. The accuracy of different biopsy strategies for the detection of clinically important prostate cancer: a computer simulation. J Urol 2012;188(32):974-80. http://doi.org/10.1016/ j.juro.2012.04.104.

13. Hossack T, Patel MI, Huo A, Brenner P, Yuen C, Spernat D, et al. Location and pathological characteristics of cancers in radical prostatectomy specimens identified by transperineal biopsy compared to transrectal biopsy. J Urol 2012;188(3):781-5. http://doi.org/10.1016/j.juro.2012.05.006.

14. Barentsz JO, Richenberg J, Clements R, Choyke P, Verma S, Villeirs G, et al. ESUR prostate MR guidelines 2012. Eur Radiol 2012;22(4):746-57. http://doi.org/10.1007/ s00330-011-2377-y.

15. Kuru TH, Roethke MC, Rieker P, Roth W, Fenchel M, Hohenfellner M, et al. Histology core-specific evaluation of the European Society of Urogenital Radiology (ESUR) standardised scoring system of multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) of the prostate. BJU Int 2013;112(8):1080-7. http://doi.org/10.1111/ bju.12259.

16. Vargas HA, Akin O, Afaq A, Goldman D, Zheng J, Moskowitz CS, et al. Magnetic resonance imaging for predicting prostate biopsy findings in patients considered for active surveillance of clinically low risk prostate cancer. J Urol 2012;188(5):1732-8. http://doi.org/10.1016/j.juro.2012.07.024.