Цистит – одна из самых распространенных форм инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Результаты эпидемиологических исследований показывают, что хотя бы один эпизод острого цистита переносят в течение жизни более 50% женщин [1]. Высокую частоту возникновения цистита именно у женщин связывают с анатомическими, физиологическими и гормональными особенностями женского организма [1-3].
Важная особенность цистита – склонность к хроническому рецидивированию. Установлено, что после первого клинического проявления ИМП у 25% женщин рецидив развивается в течение полугода, у 40% – в течение одного года, а примерно у половины женщин, оказавшихся на приеме у врача по поводу ИМП, определяют уже рецидивирующую форму заболевания [4, 5]. До настоящего времени антибиотики остаются «золотым стандартом» лечения и профилактики рецидивирования ИМП. Однако их длительное применение приводит к росту числа осложнений и селекции микроорганизмов, резистентных к антибиотикам. По некоторым подсчетам, к 2050 году заболевания, вызванные антибиотико-резистентными штаммами микроорганизмов, будут ежегодно приводить к примерно 10 млн. смертей [6]. Поэтому поиск безопасной и эффективной стратегии лечения и профилактики рецидивирующего цистита является крайне актуальной проблемой.
Один из перспективных вариантов решения данной проблемы, помимо рационального подхода к использованию антибактериальных средств, – это поиск альтернативных антибиотикам методов лечения и профилактики. В настоящее время комплексы, содержащие D-маннозу, зарекомендовали себя как один из подобных вариантов терапии хронического цистита.
D-манноза — это моносахарид, который естественным образом вырабатывается организмом из глюкозы. Он присутствует в клетках организма и в некоторых продуктах питания. D-манноза отличается от глюкозы инверсией одного из четырех хиральных центров молекулы, а именно того, что расположен у атома углерода в положении 2 [7].
По меньшей мере 90% принятой D-маннозы всасывается в верхних отделах кишечника. Его особенность в том, что, несмотря на простое строение, этот углевод не метаболизируется в организме человека. Следовательно, он не накапливается в печени или других органах, а выводится в непревращенном виде с мочой. Примерно через 60 мин после приема внутрь он поступает в мочевые пути в неизмененном виде [8].
Одним из комплексов в состав которого входят: D-манноза в дозировке 2500 мг, олигомерные проантоцианидины из экстракта виноградных косточек, арбутин из экстракта Толокнянки обыкновенной и витамин С является «Цисталис® Д Плюс».
Целью настоящего исследования является сравнение эффективности Цисталис® Д Плюс с антибиотикотерапией в отношении купирования обострения хронческого рецидивирующего цистита.
В исследование были включены 120 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет. Критериями включения стали: типичные для цистита жалобы (боль внизу живота, учащенное болезненное мочеиспускание), бактериурия и/или лейкоцитурия в общем анализе мочи, положительный посев мочи. Уровень боли оценили с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). С учетом наличия двух обострений цистита в течение полугода или трех в течение года всем пациентам поставили диагноз хронический цистит.
Все пациентки были разделены на 4 группы:
Основные клинико-лабораторные показатели в группах к началу лечения достоверно не отличались. Общая длительность наблюдения составила 1 месяц.
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп больных, получающих различное лечение
Table 1. Comparative characteristics of groups of patients receiving different treatments
Параметр Characteristics |
Группа 1 (M±m) Group 1 (M±m) |
Группа 2 (M±m) Group 2 (M±m) |
Группа 3 (M±m) Group 3 (M±m) |
Группа 4 (M±m) Group 4 (M±m) |
Значимость различия между группами Significance of the difference between groups |
---|---|---|---|---|---|
Возраст, лет Age, years |
39,0±18,64 | 39,1±21,59 | 34,05±12,28 | 34,42±15,14 | 0,634 |
Время до начала возникновения симптомов, ч. Time before the start of the symptoms, h. | 3,35±0,69 | 3,3±0,88 | 3,4±0,72 | 3,45±0,62 | 0,847 |
ВАШ, баллы VAS, points |
6,22±1,31 | 6,4±1,06 | 7,05±1,19 | 6,78±1,31 | 0,125 |
ACSS, баллы ACSS, points |
16,79±2,6 | 17,6±3,44 | 18,47±4,06 | 18,29±3,04 | 0,109 |
Выраженность объективных симптомов* Severity of objective symptoms* | 2,73±0,46 | 2,4±0,52 | 2,8±0,42 | 2,8±0,42 | 0,162 |
Лейкоциты в осадке мочи, кл в п/зр WBC |
56,59±31,86 | 53,73±30,88 | 70,3±32,48 | 63,93±33,36 | 0,164 |
Обсемененность мочи, КОЕ/мл Colony count, CFU/ml |
5,68±1,08 | 5,2±0,94 | 5,9±1,12 | 5,39±0,7 | 0,166 |
Бактерии в осадке мочи, кл в п/зр* Urine sediment bacteria count | 2±1,03 | 2,47±0,83 | 2,1±0,74 | 2±0,82 | 0,406 |
С целью стандартизации вводимых данных и возможности статистической обработки значение числа лейкоцитов в полях зрения «сплошь» или «большое количество» принималось за 100. При интервальных значениях (например, «10-20 в поле зрения») рассчитывалось среднее арифметическое значение из максимального и минимального значений.
С целью количественной оценки и межгруппового сравнения полуколичественным показателям (оценка болезненности в надлобковой области, содержание бактерий в осадке анализа мочи) присваивались численные значения.
Так как время, прошедшее с момента появления симптомов до начала лечения, может существенно повлиять на его эффективность, пациентки отмечали время от начала симптомов до обращения к врачу (менее 6 часов, 6-12 часов, 12-24 часа, более 24 часов).
Для оценки выраженности симптоматики цистита применялась Шкала оценки симптомов острого цистита (Acute Cystitis Symptom Score – ACSS) [9]. Анкета состоит из 18 пунктов, построенных в виде порядковых и интервальных шкал, разделенных на 4 секции: a) «Typical», содержащую 6 пунктов, касающихся наиболее типичных симптомов острого цистита; b) «Differential», включающую 4 пункта о симптомах, касающихся других распространенных урогенитальных патологий; c) «Quality of life», состоящую из 3-х пунктов, касающихся влияния симптомов на качество жизни опрашиваемых; d) «Additional», содержащую 5 пунктов, позволяющих выявлять дополнительную информацию о состояниях, способных осложнять течение заболевания и/или влиять на выбор терапии.
В качестве исследуемой терапии был выбран комплекс «Цисталис® Д Плюс», содержащий 2500 мг D-маннозы, экстракт толокнянки (лат. Arctostáphylos úva-úrsi), стандартизированный по содержанию арбутина (10%), экстракт виноградной косточки, стандартизированный по содержанию олигомерных проантоцианидинов (98%), аскорбиновую кислоту.
Для оценки различий внутри группы в разные периоды времени применялся двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок. Для межгрупповых сравнений применялся t-критерий для несвязанных выборок, в случае нормального распределения данных, и U-критерий Манна– Уитни для независимых выборок – если распределение признака отличалось от нормального.
Оценка боли по ВАШ
Уже на третий день лечения пациенты во всех группах отметили значительное снижение интенсивности боли по ВАШ. В группе 1, принимавшей «Цисталис® Д Плюс» в режиме монотерапии на 3, 7 и 30 дни после лечения оценка боли во ВАШ снизилась на 52,6, 69,6 и 74,3% соответственно (p<0,001). При сочетании «Цисталиса® Д Плюс» с феназопиридином или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) эффективность увеличивается до 65,6, 75,0, 84,4%, на 3, 7 и 30 сутки соответственно. Наиболее выраженно на 3 и 7 сутки интенсивность боли снижалась в группе, получавшей фосфомицина трометамол и феназопиридин. Однако после 7 суток лечения выраженность боли была сопоставима во всех группах (табл. 2).
Таблица 2. Оценка боли по ВАШ (баллы) в группах больных, получающих различное лечение
Table 2. Pain assessment according to VAS (scores) in groups of patients receiving different treatments
Группа Group |
До лечения Before treatment |
3 сутки 3 days |
7 сутки 7 days |
30 сутки 30 days |
р* |
---|---|---|---|---|---|
1 | 6,22±1,31 | 2,95±0,95 | 1,89±1,19 | 1,6±1,34 | <0,001 |
2 | 6,4±1,06 | 2,2±0,42 | 1,6±1,12 | 1±1 | <0,001 |
3 | 7,05±1,19 | 1,7±0,48 | 1,05±0,89 | 0,8±0,42 | <0,001 |
4 | 6,78±1,31 | 2,3±0,48 | 1,28±0,89 | 0,75±0,71 | <0,001 |
Межгрупповое различие Significance between groups |
р=0,125 | р<0,001 | р=0,046 | р=0,295 |
Оценка симптоматики по ACSS
Во всех группах уже на 3, 7 и 30 день после начала терапии отмечалось достоверное снижение выраженности симптомов острого цистита по шкале ACSS. В группе 1, получавшей только «Цисталис® Д Плюс» оценка по шкале ACSS снизилась на 63,9, 74,2 и 82,5% соответственно (p<0,001). Результаты были сопоставимы с таковыми в остальных группах (рис. 1, табл. 3).
Таблица 3. Оценка симптоматики цистита по шкале ACSS в группах больных, получающих различное лечение
Table 3. ACSS assessment, points) in groups of patients receiving different treatments
Группа |
Оценка по шкале ACSS, баллы / ACSS, points |
р* |
|||
---|---|---|---|---|---|
До лечения |
3 сутки |
7 сутки |
30 сутки |
||
1 |
18,3±2,7 |
6,1±3,3 |
3,8±3,3 |
3,3±3,2 |
<0,001 |
2 |
18,7±4,1 |
5,9±3,7 |
3,5±3,5 |
3,3±3,2 |
<0,001 |
3 |
16,2±3,9 |
6,0±3,6 |
4,0±3,8 |
5,1±4,9 |
<0,001 |
4 |
19,1±2,6 |
5,7±4,2 |
4,1±3,8 |
4,5±3,5 |
<0,001 |
Межгрупповое различие |
р=0,109 |
р<0,996 |
р=0,496 |
р=0,984 |
|
Динамика воспалительных изменений
Во всех группах отмечалось достоверное снижение уровня воспаления, выразившееся в уменьшении числа лейкоцитов в моче. Число лейкоцитов в полях зрения в группе, получавшей только «Цисталис® Д Плюс», на 3, 7, и 30 сутки снизилось на 82,3, 85,2, 89,8% соответственно. В других группах отмечались сопоставимые положительные изменения (рис. 2, табл. 4).
Таблица 4. Оценка воспалительных изменений в группах больных, получающих различное лечение
Table 4. Inflammatory changes assessment in groups of patients receiving different treatments
Группа Group |
До лечения Before treatment |
3 сутки 3 days |
7 сутки 7 days |
30 сутки 30 days |
р* |
---|---|---|---|---|---|
1 | 56,59±31,86 | 10,00±6,34 | 8,37±9,05 | 5,80±7,80 | <0,001 |
2 | 53,73±30,88 | 7,14±3,96 | 6,60±5,30 | 3,37±3,18 | <0,001 |
3 | 70,30±32,48 | 1,80±1,25 | 2,90±2,83 | 7,07±18,21 | <0,001 |
4 | 63,93±33,36 | 3,75±3,97 | 3,29±3,38 | 5,59±9,58 | <0,001 |
Межгрупповое различие Significance between groups |
р=0,164 | р=0,001 | р<0,001 | р=0,607 |
Динамика микробной нагрузки
Все вошедшие в исследование пациентки имели положительный посев мочи до начала лечения. Самым распространенным возбудителем были Е. coli – 66,7%, Enterococcus sp. – 16,7%, Klebsiella pneumoniae – 8,3%. Через 30 дней частота положительного посева мочи составляла 53,7%. В группах 1 и 2, не получавших антибактериальной терапии, частота достижения отрицательного посева мочи составила 33,3% и 40%, соответственно. В группах 3 и 4, получавших фосфомицина трометамол, частота отрицательного посева мочи достигала 77% и 72,2%.
Степень микробной нагрузки по результатам посева мочи перед началом лечения достоверно не отличалась между группами, однако, при повторном анализе через 30 дней в исследуемых группах степень бактериурии сократилась на 71,9%, 67,3%, 91,5% и 90,7%, в группах 1, 2 ,3 и 4 соответственно (рис. 3, табл. 5-6).
Таблица 5. Оценка результатов бактериологического исследования мочи (бактериурия, посев мочи) в группах больных, получающих различное лечение
Table 5. Bacteriological examination of urine results assessment (bacteriuria, urine culture) in groups of patients receiving different treatments
Группа Group |
Штамм Strain |
До лечения Before treatment |
30 сутки 30 days |
---|---|---|---|
1 | Е. coli | 20 | 12 |
Enterococcus sp. | 5 | 3 | |
K. pneumonia | 1 | 0 | |
K. oxytoca | 2 | 1 | |
Proteusmirabilis | 1 | 0 | |
Другие / Other | 2 | 2 | |
Нет роста / No growth | 0 | 9 | |
2 | Е. coli | 11 | 6 |
Enterococcus sp. | 3 | 2 | |
K. pneumonia | 1 | 1 | |
Нет роста / No growth | 0 | 6 | |
3 | Е. coli | 14 | 4 |
Enterococcus sp. | 2 | 0 | |
K. pneumonia | 4 | 1 | |
Нет роста / No growth | 0 | 15 | |
4 | Е. coli | 11 | 3 |
Enterococcus sp. | 4 | 1 | |
K. pneumonia | 1 | 1 | |
K. oxytoca | 1 | 0 | |
Другие / Other | 1 | 0 | |
Нет роста / No growth | 0 | 13 |
Таблица 6. Выраженность микробной нагрузки в группах больных, получающих различное лечение
Table 6. Severity of microbial load in groups of patients receiving different treatments
Группа Group |
Выраженность микробной нагрузки, 10^Х КОЕ/мл Severity of microbial load, 10^X CFU/ml | р* | |
---|---|---|---|
До лечения Before treatment |
30 сутки 30 days |
||
1 | 5,7±0,9 | 1,6±1,4 | <0,001 |
2 | 5,2±0,9 | 1,7±1,8 | <0,001 |
3 | 5,9±1,1 | 0,5±0,9 | <0,001 |
4 | 5,4±0,7 | 0,5±1,0 | <0,001 |
Межгрупповое различие Significance between groups | p=0,166 | p=0,004 |
Степень бактериурии достоверно отличалась между группами на 3 и 7 сутки (p=0,028 и p=0,009, соответственно). Вместе с тем, в группах 1 и 2, получавших Цисталис® Д Плюс, отмечалось достоверное снижение обсемененности мочи на 3 и 7 сутки после начала лечения. В группе 1 (Цисталис® Д Плюс) снижение на 3 и 7 сутки составило 65,0 и 75,0%, соответственно (p<0,001). В группе 2 (Цисталис® Д Плюс + НПВС/феназопиридин) снижение на 3 и 7 сутки составило 76 и 88%, соответственно (табл. 7).
Таблица 7. Выраженность бактериурии в группах больных, получающих различное лечение
Table 7. Bacteriuria grade in groups of patients receiving different treatments
Группа Group |
До лечения Before treatment |
3 сутки 3 days |
7 сутки 7 days |
30 сутки 30 days |
р* |
---|---|---|---|---|---|
1 | 2,0±1,0 | 0,7±0,7 | 0,5±0,6 | 0,3±0,7 | <0,001 |
2 | 2,5±0,8 | 0,6±0,7 | 0,3±0,5 | 0,3±0,6 | <0,001 |
3 | 2,1±0,7 | 0,4±0,5 | 0,3±0,6 | 0,4±0,7 | <0,001 |
4 | 2,0±0,8 | 0,2±0,4 | 0,1±0,3 | 0,6±1,0 | <0,001 |
Межгрупповое различие Significance between groups |
p=0,406 | p=0,028 | p=0,009 | p=0,56 |
«Цисталис® Д Плюс» достоверно уменьшает степень микробного обсеменения мочи, по результатам как микроскопии осадка мочи, так и бактериологического исследования. Это логичное следствие специфического действия D-маннозы на основного возбудителя цистита – кишечную палочку.
Недавний метаанализ, опубликованный в Кокрановской библиотеке, показал, что в настоящее время из-за выраженной гетерогенности исследований (различные дозировки, группы сравнения, длительность применения и т.д.) нет возможности сделать обоснованный вывод об эффективности либо неэффективности D-маннозы в лечении инфекций мочевыводящих путей [10]. На 2023 г. существует лишь ограниченное число рандомизированных сравнительных исследований показавших, что D-манноза в монотерапии имеет преимущества перед плацебо или антибактериальной терапией.
Рандомизированное исследование в сравнении с продолжительной профилактикой нитрофурантоином показало, что применение D-маннозы в течение 6 месяцев снижает вероятность развития рецидива с 60% до 15% по сравнению с группой, не получавшей какой-либо профилактики. Эффективность D-маннозы в профилактике обострений цистита оказалась сходной с нитрофурантоином [11].
В другом исследовании при сравнении с интермиттирующей антибиотикопрофилактикой (ко-тримоксазол 600 мг на ночь 1 неделя в месяц) применение D-маннозы показало достоверно более высокую эффективность в продлении периода ремиссии (52,7±11,2 дней для ко-тримоксазола против 200±50,7 дней для D-маннозы [12].
По результатам другого исследования даже кратковременное применение D-маннозы в течение 2 недель достоверно снижает с 33,3% до 4,5% частоту рецидивирования при наблюдении в течение 12 месяцев [13].
Высокая эффективность «Цисталиса® Д Плюс» может быть обусловлена тем, что в нем содержится не только Д-манноза, но и проантоцианидины. Как было показано ранее в исследованиях, добавление 2 г D-маннозы к проантицианидинам позволяет еще на 44,4% уменьшить частоту возникновения рецидивов по сравнению с теми, кто принимает только проантоцианидины [14].
«Цисталис® Д Плюс» в монотерапии достоверно снижает выраженность воспалительных изменений, сохраняя противовоспалительный эффект даже через 30 дней. Уровень лейкоцитов в моче снижается в 5,5 раз. Группы, помимо «Цисталиса® Д Плюс» принимавшие НПВС, феназопиридин или фосфомицина трометамол, показали более выраженное снижение воспалительных маркеров в моче, что является вполне очевидным исходом. Любопытно, что на 30 сутки после лечения, достоверная разница между группами исчезает.
Возможно, выраженная противовоспалительная активность «Цисталиса® Д Плюс» связана с наличием высокой дозировки олигомерных проантоцианидинов (OPC). Поскольку OPC показали способность снижать образование множества провоспалительных цитокинов (TNF-α, Il-1β) и уменьшать выработку перекиси водорода макрофагами [15,16].
В ходе исследования мы показали, что «Цисталис® Д Плюс», как в режиме монотерапии, так и в сочетании с НПВС и анальгетиками, уже на 3 сутки более чем в два раза уменьшает интенсивность боли. После 7 суток лечения выраженность боли была сопоставима во всех группах.
«Цисталис® Д Плюс» в режиме монотерапии быстро и достоверно снижает выраженность симптомов цистита (-63,9% на 3 сутки по шкале ACSS). «Цисталис® Д Плюс» при приеме в начале заболевания имеет сопоставимую эффективность в снижении симптомов острого цистита, по сравнению с комплексной терапией, включающей НПВС или феназопиридин при оценке на 3, 7 и 30 сутки.
Бактериостатическая активность в отношении патогенов, отличных от E.coli, может объясняться присутствием в «Цисталис® Д Плюс» арбутина – более универсального антибактериального агента, который уже много лет успешно применяется в лечении ИМП. Арбутин по своей сути является пролекарством, которое в организме превращается в гидрохинон, который на 90,7% выделяется с мочой [17]. Данное вещество оказывает прямой бактерицидный эффект в отношении более чем 70 видов бактерий. В зависимости от концентрации гидрохинон приводит либо к высвобождению составляющих клетки (нуклеиновые кислоты, глутаминовая кислота) во внешнюю среду, либо к денатурации бактериальных белков и лизису клеточной мембраны, либо к агглютинации бактерий [18].
В рандомизированных сравнительных исследованиях было показано, что применение аскорбиновой кислоты в 2,3 раза снижало риск рецидива ИМП у беременных женщин [19]. Лечебное воздействие аскорбиновой кислоты в этой ситуации реализуется за счет уменьшения экспрессии генов, отвечающих за антибиотикорезистентность (blaSHV, blaTEM, blaCTX-M, blaVIM, blaNDM, и blaIMP) и формирование биопленок (lasR, lecA и pelA), а также антиоксидантной активности [20].
Несмотря на выраженный клинический и противорецидивный эффект, в группах, не получавших антибиотик, не у всех пациентов удалось достигнуть стерильности мочи. Тем не менее, у 94,5% из таких пациентов степень микробной нагрузки опустилась ниже диагностически значимого титра в 105 КОЕ/мл в группе 1 и у 77,8% – в группе 2. Таким образом, если принять в расчет тех пациентов, у которых была отмечена полная элиминация возбудителя, то общая микробиологическая эффективность лечения составила: 96,3%; 86,7%; 100%, 100%, в группах 1, 2, 3 и 4, соответственно.
«Цисталис® Д Плюс», как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими группами препаратов, достоверно приводит к быстрому и стойкому облегчению симптомов рецидивирующего цистита (уменьшение боли, снижение частоты мочеиспускания), а также к выраженному снижению микробной нагрузки у пациенток с рецидивирующим циститом.
Прикрепленный файл | Размер |
---|---|
Скачать статью | 2.12 Мб |