Антибактериальная активность геля Цисталис® в отношении возбудителей посткоитального цистита: микробиологическое исследование

ВВЕДЕНИЕ

Посткоитальный цистит (ПЦ) – одна из форм рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП), непосредственно связан с половым актом и развивается в течение 1–2 сут после коитуса [1]. Частота ПЦ велика и составляет до 60% всех эпизодов рецидивирующей ИНМП у женщин [2]. Значимость ПЦ обусловлена не только его высокой распространенностью, но и крайне негативным влиянием на качество жизни. Частые обострения ИНМП нередко становятся причиной отказа от половой жизни, ухудшения семейных отношений, вплоть до их разрыва, что переводит ПЦ в разряд социальных проблем [3].

Многие аспекты патогенеза ПЦ до конца не ясны и являются предметом дискуссий. К наиболее значимым патогенетическим факторам ПЦ относят нарушение микрофлоры влагалища, наличие высоковирулентных уропатогенных бактерий, анатомические особенности уретры и влагалища, узость последнего с несоответствием размерам полового члена, большая интенсивность и продолжительность полового акта, тяжелые, осложненные роды и оперативные вмешательства в данной области [4]. Спектр возбудителей ПЦ не отличается от такового для других внебольничных ИНМП у женщин и представлен преимущественно микроорганизмами семейства Enterobacteriacea, при этом доля Escherichia coli составляет >70% [5].

Для предупреждения развития ПЦ проводят пре- или посткоитальную антибиотикопрофилактику. При этом в клинических рекомендациях указывается на целесообразность ее проведения только при неэффективности неантибактериальных методов [1]. Большое внимание, которое уделяется в последние годы неантибактериальной профилактике рецидивирующих ИНМП, в значительной степени обусловлено ростом резистентности уропатогенов к антимикробным препаратам. В клинической практике активно используют поведенческие методики, иммуно- и фитопрепараты, пре- и пробиотики [6, 7]. Для профилактики циститов в основном применяют лекарственные препараты или

биологически активные добавки для перорального приема. В то же время предполагается значительный потенциал у средств местного применения, например, геля-лубриканта Цисталис®, содержащего компоненты, подавляющие развитие ИНМП – D-маннозу, гиалуроновую и молочную кислоту.

Цель исследования – изучить антиадгезивную и антибактериальную активность геля Цисталис® в отношении уропатогенов – возбудителей ПЦ – in vitro.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалом для микробиологического исследования были моча и мазок из влагалища женщин с обострением ПЦ. Диагноз ПЦ устанавливали на основании жалоб, клинической картины и результатов общего анализа мочи (>10 лейкоцитов в 1 мкл мочи) при развитии характерной симптоматики в течение 48 ч после полового акта. Мочу собирали в стерильные одноразовые контейнеры и доставляли в бактериологическую лабораторию не позднее 2 ч от момента сбора. Вагинальные культуры собирали, вводя стерильный ватный тампон во влагалище на глубину 2,5 см, и направляли в лабораторию в транспортной среде Эймса. На лабораторном этапе в биообразцах выделяли и идентифицировали бактериальные агенты и определяли их концентрацию. Идентификацию микроорганизмов осуществляли с помощью матрично-активированной лазерной времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF) на приборе Microflex NM LT (Bruker Daltonik GmbH, Германия) с использованием программного обеспечения MALDI Biotyper 3.0 (Bruker Daltonik GmbH, Германия). Диагностически значимыми титрами патогенных бактерий считали при выделении монокультуры в моче ≥102 КОЕ/мл, во влагалище – >104 КОЕ/мл. Далее проводили кластерный анализ отдельных видов микроорганизмов. При совпадении видового спектра микроорганизмов мочи и вагинального биотопа бактерии, выделенные из влагалища, расценивались как уропатогены. Всего для исследования было отобрано 50 штаммов подобных микроорганизмов: Escherichia coli – 18 штаммов, Klebsiella pneumoniae – 7, Enteroccocus faecalis – 25.

На следующем этапе исследования проводили оценку прямой антибактериальной активности и антиадгезивного эффекта геля Цисталис®. Для определения антибактериальной активности на чашки Петри с мясопептонным агаром наносили культуры бактерий в концентрации 0,5 MF (McFarland Standard). После подсыхания инокулюма вносили по 0,05 мл геля Цисталис® в трех вариантах: цельного и разведенного в 2 и 4 раза. Затем после подсыхания капель чашки помещали в термостат при температуре 37 ºС. Через 24 ч инкубирования выполняли подсчет числа колоний. Исследование минимальной ингибирующей концентрации (МИК) производили методом серийных разведений в стерильных 96-луночных плоскодонных полистироловых планшетах с крышкой в соответствии с регламентирующими документами. Результаты оценивали визуально, МИК соответствовала наибольшему разведению исследуемого продукта, тормозящему рост исследуемой культуры микроорганизма.

Продолжительность антибактериального действия геля Цисталис® оценивали путем определения количества жизнеспособных микроорганизмов после их взаимодействия с исследуемым продуктом. Для этого готовили контрольный и опытный образцы. Контрольный образец представлял суспензию бактерий в мясопептонном бульоне в концентрации 1×10² КОЕ/мл, а опытный образец – смесь из бактерий в такой же стартовой концентрации с добавлением геля Цисталис® в дозе, соответствующей МИК, определенной ранее для выделенных уропатогенов. Высев на чашки Петри с мясопептонным агаром производили сразу после приготовления образцов и далее через каждый час. Чашки с посевами помещали в термостат при температуре 37 °С на 24 ч. После этого производили подсчет колоний бактерий (КОЕ/мл) на каждой чашке опытных и контрольных образцов.

Для количественной оценки антиадгезивного действия геля Цисталис® подсчитывали индекс адгезии (ИА) выделенных уропатогенов на клетках буккального эпителия в присутствии исследуемого продукта в терапевтической концентрации по оригинальной методике [8]. На поверхность контрольных и опытных стекол наносили раствор, содержащий эпителиальные клетки, затем с интервалом 30 мин последовательно добавляли гель Цисталис® и бактериальную культуру. Стекла помещали во влажную камеру в термостат на 3 ч. По окончании периода инкубации культуры отмывали от неприкрепившихся микроорганизмов, готовили мазки, фиксировали этиловым спиртом и окрашивали по Граму. ИА рассчитывали по формуле:

ИА = АКБ50 / 50Э,

где АКБ50 – количество клеток бактерий, прикрепившихся к 50 эпителиоцитам, 50Э – 50 изученных эпителиоцитов.

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью компьютерной программы STATISTICA 10En (StatSoft, Inc.). Средние значения показателей указаны со средней ошибкой (M±m) для числовых показателей и n (%) – для значений частот. Для оценки достоверности различия средних значений применяли параметрический критерий Стьюдента. Статистическую значимость различия частот оценивали с помощью критерия χ2. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Полученные данные свидетельствуют о наличии прямой антибактериальной активности исследуемого продукта в отношении всех трех изучаемых уропатогенов. Разведение геля до 1:4 от исходной концентрации (соответствует 0,0125 мл геля) подавляло рост E. coli, K. pneumoniae и E. faecalis, что было принято за значение МИК. Длительность антибактериального действия исследуемого геля в отношении уропатогенов оценивали в течение 24 ч. Результаты представлены на рис. 1–3. Установлено, что антибактериальная активность геля Цисталис® in vitro в отношении исследованных микроорганизмов (E. coli, K. pneumoniae и E. faecalis) развивается через 3 ч и устойчиво сохраняется на протяжении 24 ч исследования. Следует отметить, что и через 24 ч в образцах с добавлением исследуемого геля число жизнеспособных уропатогенных бактерий было существенно ниже по сравнению с контролем.

   
Рис. 1. Антибактериальная активность геля Цисталис® в отношении E. сoli. По оси абсцисс – время после начала исследования, ч; по оси ординат – концентрация микроорганизмов, КОЕ/мл    
Fig. 1. Antibacterial activity of Cystalis® gel against E. coli. On the abscissa axis – the time after the start of the study, h; on the ordinate axis – the concentration of microorganisms, CFU/ml

   
Рис. 2. Антибактериальная активность геля Цисталис® в отношении E. faecalis. По оси абсцисс – время после начала исследования, ч; по оси ординат – концентрация микроорганизмов, КОЕ/мл    
Fig. 2. Antibacterial activity of Cystalis® gel against E. faecalis. On the abscissa axis – the time after the start of the study, h; on the ordinate axis – the concentration of microorganisms, CFU/ml

   
Рис. 3. Антибактериальная активность геля Цисталис® в отношении K. pneumoniae. По оси абсцисс – время после начала исследования, ч; по оси ординат – концентрация микроорганизмов, КОЕ/мл    
Fig. 3. Antibacterial activity of Cystalis® gel against K. pneumoniae. On the abscissa axis – the time after the start of the study, h; on the ordinate axis – the concentration of microorganisms, CFU/ml

В состав геля Цисталис® входят вещества с антиадгезивным действием (D-манноза, гиалуроновая кислота), поэтому одной из задач исследования стала оценка его анти-адгезивного действия. Полученные результаты свидетельствуют о наличии у исследуемого продукта антиадгезивного эффекта в отношении всех изучаемых уропатогенов. Значение ИА, отражающее число прикрепившихся к эпителиоцитам уропатогенов при внесении геля Цисталис® через 3 ч эксперимента было достоверно меньше, чем в контроле. В отношении E. coli эта разница (t) составила 2,5 раза, для K. pneumoniae – 4,7 раза, для E. faecalis – 5,1 раза (табл. 1). Для штамма Escherichia coli эта разница составила 2,5 раза, для Klebsiella pneumoniae – 4,7 раза, а для Enterococcus faecalis – 5,1 раза.

На рис. 4–6 представлены микрофотографии, демонстрирующие антиадгезивные свойства исследуемого геля. Зафиксировано существенное снижение количества бактериальных клеток, адгезированных к эпителиоцитам по сравнению с контролем.

   
Рис. 4. Антиадгезивные свойства геля Цисталис® на клетках буккального эпителия в отношении E. coli (окраска по Граму, ×1000): А – эпителиоциты + E. coli (экспозиция 3 ч); Б – эпителиоциты + гель Цисталис® + E. coli (экспозиция 3 ч)    
Fig. 4. Anti-adhesive properties of Cystalis® gel on buccal epithelial cells in relation to E. coli (Gram stain, ×1000): A – epitheliocytes + E. coli (exposure 3 hours); Б – epitheliocytes + Cystalis® gel + E. coli (exposure 3 hours)

Таблица 1. Значения индекса адгезии уропатогенных микроорганизмов к клеткам буккального эпителия    
Table 1. Values of the index of adhesion of uropathogenic microorganisms to buccal epithelial cells

   
Рис. 5. Антиадгезивные свойства интимного геля Цисталис® на клетках буккального эпителия в отношении K. pneumoniae (окраска по Граму, ×1000): А – эпителиоциты + K. pneumoniae (экспозиция 3 ч); Б – эпителиоциты + гель Цисталис® + K. pneumoniae (экспозиция 3 ч)    
Fig. 5. Anti-adhesive properties of intimate Cystalis® gel on buccal epithelial cells against K. pneumoniae (Gram stain, ×1000): A – epitheliocytes + K. pneumoniae (3 h exposure); Б – epitheliocytes + K. pneumoniae + Cystalis® gel (3 h exposure)

   
Рис. 6. Антиадгезивные свойства геля Цисталис® на клетках буккального эпителия в отношении E. faecalis (окраска по Граму, ×1000): А – эпителиоциты + E. faecalis (экспозиция 3 ч); Б – эпителиоциты + гель Цисталис® + E. faecalis (экспозиция 3 ч)    
Fig. 6. Anti-adhesive properties of Cystalis® gel on buccal epithelial cells in relation to E. faecalis (Gram stain, ×1000): A – epitheliocytes + E. faecalis (3 h exposure); Б – epitheliocytes + Cystalis® gel + E. faecalis (3 h exposure)

ОБСУЖДЕНИЕ

Не подлежит сомнению, что большая частота циститов у женщин в значительной степени связана с анатомическими особенностями женского мочеиспускательного канала – его малой длиной и относительно большим диаметром, близостью к влагалищу и анусу – источникам патогенных микроорганизмов. Однако большинство женщин, несмотря на указанные анатомические особенности, не страдают ПЦ. Поэтому при изучении причин развития ПЦ необходимо принимать во внимание не только строение урогенитальной области у женщин, но и нарушение микробиома мочеполовой системы, наличие факторов, замедляющих элиминацию микроорганизмов из мочевого пузыря, снижение местного иммунитета [9]. Доказано, что сексуальная активность повышает риск развития не только ИНМП, но и бактериального вагиноза [10]. В этой связи патогенез ПЦ целесообразно рассматривать в концепции оси «кишечник-влагалище-мочевой пузырь» [11]. Сходство микробиоты мочевого пузыря и влагалища у здоровых женщин и при рецидивирую-щей ИНМП подтверждено многочисленными исследованиями [12, 13]. Во время полового акта уропатогены проникают в мочевыводящие пути в результате механического переноса с близлежащих слизистых оболочек, в том числе из влагалища, которое таким образом можно рассматривать как естественный резервуар для уропатогенных микроорганизмов [14]. Исходя из этого, весьма перспективным представляется местная профилактика ПЦ, в частности, посредством гелей-лубрикантов. Проведенное микробиологическое исследование показало наличие у геля Цисталис® прямой антимикробной активности и антиадгезивного эффекта в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных уропатогенных микроорганизмов. Разведение исследуемого геля 1:4 приводило к подавлению жизнедеятельности 90% штаммов E. coli, K. pneumoniae и E. faecalis. Бактерицидная активность геля Цисталис®, продемонстрированная в условиях in vitro, достигала максимума уже через 3 ч и стойко сохранялась в течение 24 ч. Также продемонстрировано наличие у исследуемого продукта антиадгезивного эффекта in vitro. По сравнению с контролем в присутствии геля Цисталис® ИА оказывался ниже в 2,5–5,1 раз в зависимости от вида микроорганизма.

Выявленные в ходе исследования эффекты исследуемого продукта обусловлены свойствами входящих в его состав компонентов – D-маннозы, молочной и гиалуроновой кислоты. Сочетанное применение этих веществ оказывают синергическое действие, что в совокупности обеспечивает антибактериальный эффект. Антиадгезивная активность D-маннозы при пероральном применении хорошо известна и широко используется для профилактики рецидивов ИНМП, в том числе ПЦ [9, 15–17]. При достижении достаточной концентрации в моче D-манноза блокирует связывание белка адгезии FimH уропатогенов с уротелиальными клетками, что обусловлено структурным сходством молекулы D-маннозы и маннозилированных рецепторов уротелия [15]. Образуются комплексы D-манноза-уропатоген, а затем бактерии удаляются из мочевого пузыря во время мочеиспускания.

Значимым фактором риска развития ИНМП у женщин является бактериальный вагиноз. По данным И.В. Косовой и соавт., у 62,7% женщин с рецидивирующими циститами нарушается микрофлора влагалища [18]. В нормальной вагинальной микробиоте женщин репродуктивного возраста преобладают бактерии рода Lactobacillus, продуцирующие молочную кислоту, включая Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri и Lactobacillus jensenii [19]. У женщин с бактериальным вагинозом снижается количество этих лактобацилл и увеличивается количество анаэробных и факультативноанаэробных бактерий [19, 20]. В исследованиях in vitro показано, что молочная кислота оказывает антибактериальное действие посредством механизмов, не зависящих от одной лишь кислотности [21], она оказывает также иммуномодулирующее [22] и противовоспалительное действие [23].

Третьим компонентом интимного геля Цисталис® является гиалуроновая кислота, обладающая широким спектром биологической активности. Она препятствует бактериальной адгезии к слизистым оболочкам мочевыводящих путей, оказывает противовоспалительное действие, ингибируя миграцию и агрегацию лейкоцитов и выделение провоспалительных цитокинов, регулирует пролиферацию фибробластов [24]. Способность гиалуроновой кислоты связывать большое количество молекул воды обеспечивает увлажнение слизистой оболочки влагалища и восстановление воднолипидной мантии, что также важно для сохранения нормальной микрофлоры влагалища.

Таким образом, состав геля Цисталис®, содержащего D-маннозу, гиалуроновую и молочную кислоты, представляется сбалансированным и патогенетически обоснованным с точки зрения применения для профилактики рецидивирующих ИНМП, в том числе ПЦ. Основываясь на полученных результатах исследования о длительности антибактериального эффекта целесообразно рекомендовать пациенткам наносить гель Цисталис® на слизистые наружных половых органов непосредственно перед половым актом, а также после гигиенических процедур 1–2 раза в день. Комбинация активных веществ, входящих в состав геля Цисталис®, способствует поддержанию физиологического состояния слизистой и сохранению нормальной микрофлоры влагалища, а сам гель может использоваться в качестве лубриканта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой антиадгезивной и антибактериальной эффективности геля Цисталис® в отношении основных уропатогенных микроорганизмов. Представляется перспективным изучение эффективности использования геля Цисталис® для профилактики ПЦ. Для подтверждения его применения по данным показаниям целесообразно проведение исследований в клинических условиях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Перепанова Т.С., Ходырева Л.А., Зайцев А.В. Цистит у женщин. Разработчик клинической рекомендации Общероссийская общественная организация «Российское общество урологов». Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России. Год утверждения 2024. [Perepanova T.S., Khodyreva L.A., Zaitsev A.V. Cystitis in Women. Clinical guideline developer: All-Russian Public Organization «Russian Society of Urologists». Approved by the Scientific and Practical Council of the Russian Ministry of Health. Approval date: 2024. (In Russian)]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/14_3.
2. Stamatiou C, Bovis C, Panagopoulos P, Petrakos G, Economou A, Lycoudt A. Sexinduced cystitis – patient burden and other epidemiological features. Clin Exp Obstet Gynecol. 2005;32(3):180–2.
3. Комяков Б.К., Шевнин М.В., Тарасов В.А., Шпиленя Е.С., Комякова Е.Б., Шестых А.В. Психоэмоциональный статус и оценка предпринятых профилактических мер у пациенток с посткоитальным циститом. Урологические ведомости. 2025;15(1):15–24. [Komyakov B.K., Shevnin M.V., Tarasov V.A., Spilenya E.S., Komyakova E.B., Shestykh A.V. Psychoemotional status and evaluation of preventive measures in patients with postcoital cystitis. Urologicheskie vedomosti = Urology reports. 2025;15(1):15–24. (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/uroved634362.
4. Комяков Б.К., Тарасов В.А., Очеленко В.А., Шпиленя Е.С., Шевнин М.В. Патогенез и лечение посткоитального цистита: верны ли наши представления об этом? Урология. 2022;(2):27–32. [Komyakov B.K., Tarasov V.A., Ochelenko V.A., Shpilenya E.S., Shevnin M.V. Pathogenesis and treatment of postcoital cystitis: are our approaches correct? Urologiya = Urologiia. 2022;(2):27–32. (In Russian)] https://doi.org/10.18565/urology.2022.2.27-32.
5. Козлов Р.С., Палагин И.С., Иванчик Н.В., Трушин И.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В. и др. Национальный мониторинг антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ДАРМИС-2023». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2024;26(3):328–37. [Kozlov R.S., Palagin I.S., Ivanchik N.V., Trushin I.V., Dekhnich A.V., Edelstein M.V., et al. National monitoring of antibiotic resistance of pathogens causing communityacquired urinary tract infections in Russia: results of the multicenter epidemiological study “DARMIS2023”. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2024;26(3):328–37. (In Russian)] https://doi.org/10.36488/cmac.2024.3.328-337.
6. Шорманов И.С., Соловьев А.С., Чирков И.А., Щедров Д.Н., Красняк С.С., Шадеркин И.А. Возможности препаратов на основе D-маннозы и растительных компонентов в лечении и профилактике рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей у женщин. Урологические ведомости. 2022;12(1):13–20. [Shormanov I.S., Solovyov A.S., Chirkov I.A., Shchedrov D.N., Krasnyak S.S., Shaderkin I.A. Opportunities of drugs based on D-mannose and herbal components in the treatment and prevention of recurrent lower urinary tract infections in women. Urologicheskie vedomosti = Urology reports. 2022;12(1):13–20. (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/uroved84084.
7. Слесаревская М.Н., Кузьмин И.В., Краева Л.А., Смирнова Е.В. Количественная оценка антиадгезивного и антибактериального эффектов биологически активной добавки Уронекст® в отношении уропатогенов: микробиологическое исследование. Экспериментальная и клиническая урология. 2024;17(1):118–26. [Slesarevskaya M.N., Kuzmin I.V., Kraeva L.A., Smirnova E.V. Quantitative evaluation of anti-adhesive and antibacterial effects of the dietary supplement Uronext® against uropathogens: a microbiologic study. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology. 2024;17(1):118–26. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2024-17-1-118-126.
8. Благонравова А.С., Афонин А.Н., Воробьева О.Н., Широкова И.Ю. Сравнительный анализ адгезивности микроорганизмов, выделенных от больных и с объектов внешней среды лечебно-профилактических учреждений. Медицинский альманах. 2011;5(18):215–18. [Blagonravova A.S., Afonin A.N., Vorobeva O.N., Shirokova I.Yu. Comparative analysis of the adhesiveness of microorganisms isolated from patients and from objects of the external environment of medical institutions. Medicinskij alʹmanah = Medical almanac. 2011;5(18):215–18. (In Russian)].
9. Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., Аль-Шукри С.Х. Неантибактериальная профилактика посткоитального цистита у женщин. РМЖ. Мать и дитя. 2021;4(3):209–17. [Kuzmin I.V., Slesarevskaya M.N., Al’-Shukri S.Kh. Non-antibiotic prevention of postcoital cystitis in women. RMZh. Mother and child = Russian Journal of Woman and Child Health. 2021;4(3):209–17. (In Russian)]. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2021-4-3-209-217.
10. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk fac-tors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am. 2014;28(1):1–13. https://doi.org/10.1016/ j.idc.2013.09.003.
11. Perez-Carrasco V, Soriano-Lerma A, Soriano M, Gutiérrez-Fernández J, Garcia-Salcedo JA. Urinary Microbiome: Yin and Yang of the Urinary Tract. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:617002. https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.617002.
12. Набока Ю.Л., Рымашевский А.Н., Коган М.И., Гудима И.А., Боровлева О.А., Джалагония К.Т. и др. Микробиота мочи и влагалища здоровых женщин постменопаузального возраста (пилотное исследование). Урология. 2016;(1):18–24. [Naboka Yu.L., Rymashevsky A.N., Kogan M.I., Gudima I.A., Borovleva O.A., Jalagonia K.T., et al. Microbiota of urine and vagina of healthy postmenopausal women (a pilot study). Urologiya = Urologiia. 2016;(1):18–24. (In Russian)].
13. Thomas-White KJ, Gao X, Lin H, Fok CS, Ghanayem K, Mueller ER, et al. Urinary microbes and postoperative urinary tract infection risk in urogynecologic surgical patients. Int Urogynecol J. 2018;29(12):1797–805. https://doi.org/10.1007/s00192-018-3767-3.
14. Слесаревская М.Н., Кузьмин И.В., Жумадиллаев К.Г., Введенский Г.А., Михеев Ю.А., Максимова А.В. Микробиом и микробиота мочи: современные представления и гендерные особенности. Урологические ведомости. 2022;12(2):157–65. [Slesarevskaya M.N., Kuzmin I.V., Zhumadillayev K.G., Vvedenskiy G.A., Mikheev Y.А., Maksimova AV. Microbiome and urine microbiota: modern concepts and gender features. Urologicheskie vedomosti = Urology reports. 2022;12(2):157–65. (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/uroved109278.
15. Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., Аль-Шукри С.Х. Антиадгезивная стратегия неантибактериальной профилатики рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология. 2021;3:5–12. [Kuzmin I.V., Slesarevskaya M.N., Al-Shukri S.H. Antiadhesive strategy for non-antibacterial prophylaxis of recurrent lower urinary tract infections. Urologiya = Urologiia. 2021;3:5–12. (In Russian]. https://doi.org/10.18565/urology.2021.3:5–12.
16. Nalliah S, Fong JSH, Yi Thor AY, Lim OH. The use of chemotherapeutic agents as prophylaxis for recurrent urinary tract infection in healthy nonpregnant women: A network meta-analysis. Indian J Urol. 2019;35(2):147–55. https://doi.org/10.4103/iju.IJU_378_18.
17. Кульчавеня Е.В., Трейвиш Л.С., Холтобин Д.П., Брижатюк Е.В., Шевченко С.Ю. К вопросу профилактики рецидивов посткоитального цистита. Медицинский совет. 2025;19(17):15–23. [Kulchavenya E.V., Treyvish L.S., Kholtobin D.P., Brizhatyuk E.V., Shevchenko S.Y. Revisiting the issue of preventing recurrent postcoital cystitis. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2025;19(17):15–23. (In Russian)]. https://doi.org/10.21518/ms2025-413.
18. Косова И.В., Барсегян В.А., Синякова Л.А., Лукьянов И.В., Колбасов Д.Н. Дисбиоз влагалища как фактор развития рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей. Вестник урологии. 2023;11(1):34–41. [Kosova I.V., Barsegian V.A., Sinyakova L.A., Lukianov I.V., Kolbasov D.N. Vaginal dysbiosis as a factor contributing to the development of recurrent lower urinary tract infections. Vestnik Urologii = Urology Herald. 2023;11(1):34–41. (In Russian)]. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2023-11-1-34-41.
19. Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SS, McCulle SL, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(Suppl 1):4680–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1002611107.
20. Fredricks DN, Fiedler TL, Marrazzo JM. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis. N Engl J Med. 2005;353(18):1899–911. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043802.
21. Gong Z, Luna Y, Yu P, Fan H. Lactobacilli inactivate Chlamydia trachomatis through lactic acid but not H2O2. PLoS One. 2014;9(9):e107758. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107758.
22. Edwards VL, Smith SB, McComb EJ, Tamarelle J, Ma B, Humphrys MS, et al. The cervicovaginal microbiota-host interaction modulates chlamydia trachomatis infection. mBio. 2019;10(4):e01548–619. https://doi.org/10.1128/mBio.01548-19.
23. Hearps AC, Tyssen D, Srbinovski D, Bayigga L, Diaz DJD, Aldunate М, et al. Vaginal lactic acid elicits an anti-inflammatory response from human cervicovaginal epithelial cells and inhibits production of pro-inflammatory mediators associated with HIV acquisition. Mucosal Immunol. 2017;10(6):1480–90. https://doi.org/10.1038/mi.2017.27.
24. Gupta RC, Lall R, Srivastava A, Sinha A. Hyaluronic acid: molecular mechanisms and therapeutic trajectory. Front Vet Sci. 2019;6:192. https://doi.org/10.3389/fvets.2019.00192.