Результаты рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что альфа-блокаторы (АБ) способствуют облегчению самостоятельного отхождения камней мочеточника размером более 5 мм независимо от их локализации [1-4]. В то же время считается, что почти все мелкие камни мочеточника (менее 5 мм) могут легко отходить самостоятельно без медикаментозной поддержки и именно в этой группе больных польза от применения АБ сомнительна или минимальна [5]. В нескольких систематических обзорах и метаанализах, в том числе T. Campshroer и соавт. и J.M. Hollingsworth и соавт. было установлено, что шанс отхождения камней при лечении АБ повышается на 48 - 54% по сравнению с контролем [6,7].

Вместе с тем хорошо известно крупное рандомизированное контролируемое методологически строгое по дизайну исследование, выполненное в Великобритании R. Pickard и соавт. на 1136 пациентах, поставившее под сомнение концепцию камнеизгоняющей лекарственной терапии с помощью АБ [8]. Однако последовавший за этим метаанализ указал на причины расхождения результатов и, опираясь на результаты 55 хорошо спланированных исследований, подтвердил, что АБ, конечно, помогают не всем пациентам, но они эффективны для лечения больных с камнями размером более 5 мм [7].

По данным нескольких метаанализов весьма важная роль придается применению АБ и после дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ) с целью ускорения самостоятельного отхождения камней и снижения необходимости в анальгетиках [9-11]. Практически все селективные АБ были изучены с целью литокинетической терапии после ДУВЛ [12,13], но большинство исследований все же было проведено с тамсулозином [2,14,15]. При этом речь шла о применении АБ непосредственно сразу после ДУВЛ. Кроме того, в большей части исследований анализировались исключительно результаты терапии камней дистального отдела мочеточника [11,16,17].

Вместе с тем клиническая практика показала, что ДУВЛ наиболее целесообразна при камнях проксимального отдела мочеточника [18-20]. Поэтому важно определить значимость терапии АБ после ДУВЛ именно при такой локализации камней. Более того, остается неопределенной целесообразность использования АБ при клинически «скрытных» остаточных камнях мочеточника после ДУВЛ. Не установлена и эффективность суперселективного АБ силодозина с целью литокинетической терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ДУВЛ выполнена 34 пациентам с рентген-позитивными камнями проксимального отдела мочеточника. Лечение проведено в урологическом отделении NMC Specialty Hospital (Дубай, Объединенные Арабские Эмираты) при помощи урологической системы Modularis (Siemens), функционирующей на электромагнитном принципе генерации ударных волн. Для локализации конкрементов использовали как рентгеновскую (SIREMOBIL Iso C, Siemens), так и ультразвуковую (G20, Siemens) системы визуализации. Применяли от одного до трех сеансов ДУВЛ с последующим наблюдением за пациентом. Окончательную оценку эффективности ДУВЛ осуществляли через 90 дней. Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) органов мочевой системы в нативном режиме производили в каждом случае для определения уровня калькулезной обструкции, размера и плотности камня перед ДУВЛ и через три месяца после ее проведения. По результатам последнего МСКТ 19 пациентам была проведена медикаментозная терапия Силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки ежедневно утром на протяжении 14 суток.

Клиническая характеристика пациентов и камней представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов и камней

Статистический анализ результатов исследований проведен непараметрическими методами с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft 10). Распределение показателей представлено в виде медианы (Ме), первого (LQ) и третьего (UQ) квартилей, указаны минимальные и максимальные параметры величин (в тексте представлено как Ме [LQ; UQ], мин - макс). Статистическую значимость различий признаков между двумя зависимыми переменными определяли W-тестом Вилкоксона, между независимыми переменными оценивали с помощью U-теста Манна-Уитни. Корреляционные связи признаков рассчитывали методом ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Самостоятельное отхождение камней из проксимального отдела мочеточника после ДУВЛ произошло у 15 (44,1%) пациентов в течение 12,0 [7,5; 16,0] дней. Эти пациенты от тех, что вошли в исследование, отличались более молодым возрастом (34 против 38 лет), более высокой частотой рецидивов мочекаменной болезни (МКБ) (46,7 против 42,1%) и более высокой долей среди них «камневыделителей» (40,0 против 21,1%), меньшей частотой инфекции мочеполовых путей (ИМП) (13,3 против 36,8%), но более высокой частотой почечных колик (100,0 против 73,7%). Камни в этой подгруппе пациентов отличались от камней исходной группы меньшими размерами малых (<10 мм) камней (7,5 [7,3; 7,8] против 8,0 [8,0; 10,0] мм), более низкой частотой камней >15 мм (6,7 против 29,4%), но в то же время камни имели большую плотность в сравнении с медианой исходной плотности (980,0 [798,0;1158,0]    против 790,0 [460,0; 1000,0] ед. HU). Все межгрупповые различия достоверны (p<0,05).

К концу третьего месяца наблюдения после ДУВЛ судьба камней у 19 больных оставалась неизвестной, не было замечено отхождения камней, не было повторов почечной колики, хотя время от времени 47,4% пациентов испытывали поясничные боли. Контрольные МСКТ у всех 19 больных обнаружили “скрытые”, т.е. резидуальные камни мочеточника.

Пациенты с неотошедшими камнями в течение трех месяцев после ДУВЛ достоверно отличались от пациентов с отошедшими камнями большим возрастом (38,0 [28,0;45,0]    против 34,0 [27,0; 47,0] лет), преимущественно правосторонней локализацией камней (63,2 против 26,7%), вдвое меньшей долей “камневыделителей” (21,1 против 40,0%), большей частотой ИМП (36,8 против 13,3%), большей интенсивностью боли (5,0 [4,0; 6,0] против 4,0 [3,0; 5,0] баллов), достоверно большими размерами камня (14,0 [11,0; 18,0] против 11,0 [9,5; 13,0] мм), в том числе более высокой частотой камней > 15 мм (47,4 против 6,7%) и большей плотностью камня (1146,0 [896,0; 1270,0] против 980,0    [798,0; 1158,0] ед. HU).

Применение силодозина у 19 больных привело к отхождению камней в течение 8,0 [6,0; 11,0] дней у 13 (68,4%) больных. Среди этих больных доминировали мужчины, имеющие в 92,3% случаев выраженную дилятацию верхних мочевых путей (ВМП), более частую ИМП, чем в исходной группе и испытавшие наиболее высокий уровень боли до ДУВЛ.

Характеристика камней через 3 месяца после ДУВЛ, отошедших и неотошедших на фоне терапии силодозином, представлена в таблице 2.
Исходные медианы размеров камней в двух подгруппах достоверно не различаются, хотя неотошедшие камни крупнее отошедших. Рразмеры камней в 2-х подгруппах через 3 месяца после ДУВЛ различаются достоверно (р=0,006). Имеются и статистически значимые различия в плотности камней как до ДУВЛ, так и через три месяца после неё. Таким образом, камни, отошедшие после терапии АБ, имеют значительно меньшие размеры и меньшую плотность, чем камни неотошедшие.

Таблица 2. Характеристика камней через 3 месяца после ДУВЛ, отошедших и неотошедших на фоне терапии силодозином

Примечание: ВМП – верхние мочевые пути, ИМП – инфекция мочевых путей, ЕД HU - единицы Хаунсфилда

Нами установлено, что пациенты с отошедшими камнями после ДУВЛ и АБ и сами камни имеют достоверные сильные и очень сильные коррелятивные связи по следующим параметрам:

1. Возраст пациента - количество дней до отхождения камня после терапии АБ (г = - 0,585);
2. Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ - количество эпизодов МКБ (г = 0,864);
3. Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ - частота камней размером > 15 мм (г = 0,700);
4. Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ - размер камня через три месяца после ДУВЛ (г = - 0,661);
5. Количество эпизодов МКБ до ДУВЛ - размер камня через три месяца после ДУВЛ (г = - 0,505);
6. Длительность течения текущего эпизода МКБ до ДУВЛ - сила боли (г = - 0,920);
7. Длительность течения текущего эпизода МКБ до ДУВЛ - плотность камня до ДУВЛ (г = - 0,617);
8. Размер камня до ДУВЛ - размер камня после ДУВЛ (г = 0,864);
9. Размер камня до ДУВЛ - количество дней лечения АБ с отхождением камня (г = 0,925);
10. Плотность камня до ДУВЛ -размер и плотность камня через 3 месяца после ДУВЛ (г = 0,767 и 0,572 соответственно).

Среди пациентов с камнями, не отошедших после терапии АБ, обнаруживаются статистически значимые очень сильные и высокие позитивные коррелятивные связи:

1. Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ - количество эпизодов МКБ до ДУВЛ (г = 0,853);
2. Сила боли до ДУВЛ - размер камня до ДУВЛ (г = 0,975);
3. Плотность камня до ДУВЛ -плотность камня через 3 месяца после ДУВЛ (г = 0,829).

ОБСУЖДЕНИЕ

Важнейший результат настоящего исследования заключается в том, что использование экспульсивной терапии с силодозином при “скрытных” резидуальных камнях через три месяца после ДУВЛ камней проксимального отдела мочеточника способствует спонтанному, т.е. без инвазии, отхождению их у 68,4% больных в течение 14 дней терапии. Таким образом, можно с уверенностью предположить, что 3-х месячное пребывание камней в мочеточнике у большинства больных не сопровождается развитием обструкции в зоне камня. Конечно, следует обратить внимание на то, что ДУВЛ привела к уменьшению размеров и плотности камней. При этом все камни из проксимального отдела мигрировали в средний (23,1%) и дистальный (76,9%) отделы мочеточника. Так или иначе, но инвазивное лечение в виде уретероскопии было применено только в случаях, когда экспульсивная терапия не дала эффекта.

Наши данные по эффективности экспульсивной терапии АБ подтверждают результаты исследования J.S. Fuk и соавт., доказавших, что именно у больных с размерами камней 5-10 мм имеется целесообразность использования АБ [21]. При этом мы полагаем, что неотошедшие камни размерами 14,5 [11,5; 16,0]    мм следовало бы изначально подвергать уретероскопии без использования экспульсивной терапии. Что касается выбора АБ для такой терапии, то подавляющее большинство исследований были проведены с тамсулозином [22-24], с использованием силодозина имеются лишь единичные работы [25-27], показавшие более высокую частоту отхождения камней мочеточника по сравнению с плацебо.

Как известно, эффекты АБ при экспульсивной терапии связаны с расслаблением гладких мышц мочеточника в результате соединения АБ с а1-адренергическими рецепторами в области камня. Хотя указанные рецепторы в основном сконцентрированы в дистальном отделе мочеточника [28], рядом других исследователей показано, что они присутствуют по всей длине мочеточника [29,30].

Итак, использованный в нашем исследовании силодозин, оказывая свое действие по всей протяженности мочеточника, может быть применен и при камнях среднего отдела мочеточника. Таким образом, наше исследование показывает, что при клинически “скрытных” резидуальных камнях мочеточника после ДУВЛ немедленное применение уретероскопии может оказаться чрезмерной реакцией, так как попытка применения АБ в значительной части случаев при камнях 5-10 мм приведет к спонтанному отхождению камня и позволит избежать хирургического удаления и связанных с ним рисков.

Наши данные по использованию ДУВЛ при камнях проксимального отдела мочеточника позволяют предположить, что факторы, связанные с состоянием пациента, могут влиять на эффекты ДУВЛ и литокинетической терапии. Так, чем старше возраст пациента, тем быстрее происходит спонтанное отхождение камней после старта терапии АБ. Чем длительнее страдает пациент МКБ до применения ДУВЛ и чем больше у него было эпизодов почечных колик, тем меньше у него размер камня через три месяца после ДУВЛ. Чем длительнее текущий эпизод камня мочеточника, тем слабее боль. В то же время сила боли прямо коррелирует с размером камня. Прямая корреляция имеется между исходными размерами камней и размером камня после ДУВЛ, а также со сроками отхождения камня при терапии АБ.

Кроме того, на наш взгляд, могут иметь значения для результатов ДУВЛ и терапии АБ такие факторы, как пол, этническое происхождение пациента, его интересы и предпочтения в отношении оценки рисков задержки камня в мочеточнике после ДУВЛ в сравнении с неотложной уретероскопией, прямыми и косвенными затратами на повторную визуализацию, но эти вопросы остаются без ответа в нашем исследовании и требуют крупных проспективных исследований.

Вместе с тем, результаты нашего исследования не соответствуют рекомендациям Европейской урологической ассоциации, указывающим что для камней проксимального отдела мочеточника оптимальным выбором и первой линией лечения является ДУВЛ, но в то же время подтверждают практические советы этой организации о необходимости повторной визуализации для контроля положения камня в мочеточнике и оценки гидронефроза после ДУВЛ.

ВЫВОДЫ

Самостоятельное отхождение камней после ДУВЛ при их локализации в проксимальном отделе мочеточника происходит в ближайшие 12 дней у менее, чем у половины больных при размерах камня 11,0 мм;

ДУВЛ во всех случаях приводит к уменьшению размеров и плотности камней, однако большая их часть остается в мочеточнике на протяжении трех месяцев, мигрируя в его средний и дистальный отделы;

Имеются обширные статистически значимые коррелятивные связи статуса пациента (возраст, пол и др.), клинического течения МКБ, характеристик камня проксимального отдела мочеточника с эффективностью ДУВЛ и терапией АБ в отдаленном периоде после литотрипсии;

При наличии в отдаленном периоде после ДУВЛ проксимального резидуального уретеролитиаза медикаментозная терапия силодозином эффективна при их размерах исключительно не больше 8 мм и локализации в среднем и дистальном отделах мочеточника.

ЛИТЕРАТУРА

1. Seitz C, Liatsikos E, Porpiglia F, Tiselius HG, Zwergel U. Medical therapy to facilitate the passage of stones: what is the evidence? Eur Urol 2009;56(3):455-71. doi: 10.1016/j.euгuгo.2009.06.012

2. McClinton S, Stan K, Thomas R, McLennan G, McPherson G, McDonald A, et al. Use of drag therapy in the management of symptomatic ureteric stones in hospitalized adults (SUSPEND), a multicentre, placebo-controlled, randomized trial of a calcium-channel blockeг (nifedipine) and an а-blockeг (tamsulosin): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014;15:238. doi: 10.1186/1745-6215-15-238

3. Pгemingeг GM, Bell JR, Nakada SY. Medical expulsive therapy is useful кг urinary calculi. J Urol 2016г;195(3):554-6. doi: 10.1016/j.juro.2015.12.066.

4. Van Asseldonk B, Elterman DS. Medical expulsive therapy кг ureteric colic: new hard evidence: Commentary on: medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Urology 2015;86(4):649-50. doi: 10.1016/j.urology.2015.06.030.

5. Thric C, Petnk A., Sarica K, Seitz C, Skolarikos A, Straub M, et al. EAU Guidelines on Diagnosis and Conservative Management of Urolithiasis. Eur Urol 2016;69(3):468-74. doi: 10.1016/j.euraro.2015.07.040.

6. Campschгoeг T, Zhu Y, Duijvesz D, Grobbee DE, Lock MT. Alpha-blockers as medical expulsive therapy кг ureteral stones. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4): CD008509. doi: 10.1002/14651858.CD008509.pub2

7. Hollingsworth JM, Canales BK, Rogers MA, Sukumar S, Yan P, Kuntz GM, et al. Alpha blockers кг treatment of ureteric stones: systematic review and metaanalysis. BMJ 2016;355:i6112. doi: 10.1136/bmj.i6112.

8. Pickard R, Starr K, MacLennan G, Kilonzo M, Lam T, Thomas R,et al. Use of drag therapy in the management of symptomatic ureteric stones in hospitalised adults: a multicentre, placebo-controlled, randomised controlled trial and cost-effectiveness analysis of a calcium channel blocker (nifedipine) and an alpha-blocker (tamsulosin) (the SUSPEND trial). Health Technol Assess 2015;19(63):vii-viii, 1-171. doi: 10.3310/hta19630.

9. Петров С.Б., Король В.Д., Новиков Р.В., Харченко П.В., Бровкин С.С. Применение тамсулозина (Сонизина) у пациентов после дистанционной нефролитотрипсии. РMЖ 2009;17(12):850-852.

10. Gravina GL, Costa AM, Ronchi P, Galatioto GP, Angelucci A, Castellani D, et al. Tamsulosin treatment increases clinical success rate of single extгacoгpoгeal shock wave lithotripsy of renal stones. Urology 2005;66(1):24-8.

11. Schuler TD, Shahani R, Honey RJ, Pace KT. Medical expulsive therapy as an adjunct to improve shockwave lithotripsy outcomes: a systematic review and meta-analysis. JEndourol 2009;23(3):387-93. doi: 10.1089/end.2008.0216.

12. Chen K, Mi H, Xu G, Liu L, Sun X, Wang S,et al. The Efficacy and Safety of Tamsulosin Combined with Extracorporeal Shockwave Lithotripsy кг Urolithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Endourol 2015; 29(10): 1166-76. doi: 10.1089/end.2015.0098.

13. Kroczak T, Scotland KB, Chew B, Pace KT. Shockwave lithotripsy: techniques кг improving outcomes. World J Urol 2017 Jun 12. doi: 10.1007/s00345-017-2056-y. [Epub ahead of print]

14. Lu Z, Dong Z, Ding H, Wang H, Ma B, Wang Z. Tamsulosin кг ureteral stones: a systematic review and meta-analysis of a randomized controlled trial. Urol Int 2012; 89(1): 107-15. doi: 10.1159/000338909.

15. Pickard R, Starr K, MacLennan G, Lam T, Thomas R, Burn J, et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-con-
trolled trial. Lancet 2015;386(9991):341-9. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60933-3.

16. Дутов В.В., Попов Д.В., Румянцев А.А., Пащенко В.Б. Применение а1-адреноблокаторов в лечении больных с камнями мочеточника. Урология 2012;(5):13-17.

17. Demirbas M, Samli M, Karate M,Kose AC. Extracorporeal shockwave lithotripsy кг ureteral stones: twelve years of experience with 2836 patients at a single center J Urol 2012;9(3):557-61.

18. Elkholy M.M, Ismail H, Abdelkhalek MA, Badr MM, Elfeky MM. Efficacy of Extracorporeal Shockwave Lithotripsy Using Doгnieг SII in Different Levels of Ureteral Stones. Urology Annals 2014:6(4):346-351. doi: 10.4103/0974-7796.141003.

19. Cho KS, Jung HD, Ham WS, Chung DY, Kang YJ, Jang WS,et al. Optimal Skin-to-Stone Distance Is a Positive Predictor кг Successful Outcomes in Upper Ureter Calculi following Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy: A Bayesian Model Averaging Approach. PLoS One. 2015;10(12):e0144912. doi: 10.1371/journal.pone.0144912. eCollection 2015.

20. Raheem OA, Khandwala YS, Sur RL, Ghani KR, Denstedt JD. Burden of Urolithiasis: Trends in Prevalence, Treatments, and Costs. Eur Urol Focus 2017;3(1):18-26. doi: 10.1016/j.euf.2017.04.001.

21. Furyk JS, Chu K, Banks C, Greenslade J, Keijzers G, Thom O, et al. Distal ureteric stones and tamsulosin: a double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter trial. Ann Emerg Med 2016;67(1):86-95. doi: 10.1016/ j.annemergmed.2015.06.001.

22. Alizadeh M., Magsudi M. The effect of tamsulosin in the medical treatment of distal ureteral stones. Glob J Health Sci. 2014;6: 44-8. doi: 10.5539/gjhs.v6n7p44.

23. Ahmad H, Azim W, Akmal M, Murtaza B, Mahmood A, Nadim A, et al. Medical expulsive treatment of distal ureteral stone using tamsulosin. J Ayub Med Coll Abbottabad 2015;27(1):48-50.

24. Berger DA, Ross MA, Hollander JB, Ziadeh J, Chen C, Jackson RE, et al. Tam-sulosin does not increase 1-week passage rate of ureteral stones in ED patients. Am J Emerg Med 2015;33(1:1721-4. doi: 10.1016/j.ajem.2015.08.006.

25. Georgescu D, Ionita-Radu F, Multescu R, Dragufescu M, Geavlete B, Geavlete P, et al. The role of alpha-1blockers in the medical expulsive therapy for ureteral calculi - a prospective controlled randomized study comparing tamusolin and silo-dosin. Farmacia 2015; 63: 184-8.

26. Sur RL, Shore N, L’Esperance J, Knudsen B, Gupta M, Olsen S, et al. Silodosin to facilitate passage of ureteral stones: a multi-institutional, randomized, doubleblinded, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2015;67(5):959-64. doi: 10.1016/j.eu-ruro.2014.10.049.

27. Yuksel M, Yilmaz S, Tokgoz H, Yalcinkaya S, Ba$ S, Ipekci T, et al. Efficacy of silodosin in the treatment of distal ureteral stones 4 to 10 mm in diameter. Int J Clin Exp Med 2015;8(10):19086-92.

28. Itoh Y, Kojima Y, Yasui T, Tozawa K, Sasaki S, Kohri K. Examination of alpha 1 adrenoceptor subtypes in the human ureter. Int J Urol 2007;14(8):749-53.

29. Sigala S, Dellabella M, Milanese G, Fornari S, Faccoli S, Palazzolo F, et al. Evidence for the presence of alpha1 adrenoceptor subtypes in the human ureter. Neurourol Urodyn 2005;24(2):142-8.

30. Park HK, Choi EY, Jeong BC, Kim HH, Kim BK. Localizations and expressions of alpha-1A, alpha-1B and alpha-1D adrenoceptors in human ureter. Urol Res. 2007;35(6):325-9.