Антагонисты а1-адрено- рецепторов (а-адрено- блокаторы) являются одними из самых эффективных препаратов для лечения пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП), вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ; СНМП/ ДГПЖ). На основании анализа исходов лечения эти лекарственные средства были признаны препаратами выбора для терапии ДГПЖ Американской урологической ассо-циацией [1]. Многие непрямые срав-нения между плацебо-контроли- руемыми исследованиями, так же, как и не столь многочисленные прямые сравнительные исследования, продемонстрировали одинаковую селективность альфа-адреноблока- торов при использовании адекватных дозировок [2]. С другой стороны, различные а-адреноблокаторы отличаются по переносимости. а1А- селективный альфа-адреноблокатор тамсулозин пациенты переносят лучше, чем другие альфа-адренобло- каторы без подтиповой селективности, например, доксазозин или теразозин [3], особенно это важно в отношении нежелательных явлений в отношении сердечно-сосудистой системы [4]. Силодозин, который ранее называли KMD-3213, является новейшим а-адреноблокатором для лечения СНМП/ДГПЖ с уникальной селективностью к alA- адренорецепторам. В данной статье представлен обзор фармакологического профиля силодозина, особенно подробно - в отношении безопасности и переносимости.

СЕЛЕКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ Α1A-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Сокращение предстательной железы, которое вносит важный вклад в развитие СНМП/ДГПЖ, опосредовано практически полностью alA-адренорецепторами [5]. Поэтому селективная блокада этого подтипа рецепторов может способствовать эффективному лечению СНМП/ДГПЖ. Все три типа al-адренорецепторов в значительной степени способствуют ва- зоконстрикции [6], функциональная роль alB-адренорецепторов увеличивается с возрастом [7]. Поэтому при наличии селективности в отношении alA- адренорецепторов, препарат будет вызывать меньше нежелательных сердечно-сосудистых явлений по сравнению с неселективным препаратом.

По сравнению с а-адреноблокаторами из семейства квиназолина: альфузозином, доксазозином, пра- зозином и теразозином, у которых отсутствует селективность в отношении подтипов al-адренорецепторов, тамсулозин обладает умеренной селективностью (примерно в 10-15 раз выше) в отношении alA-адренорецепторов по сравнению с alB-адренорецепторами с промежуточным сродством к alD-адренорецепторам [8] (рисунок 1). Наряду с этим многочис-ленные исследования на клонированных рецепторах человека в отношении различных подтипов a-адренорецепторов показали высокую селективность силодозина в отношении alA-подтипа, что под-тверждено двумя независимыми ла-бораториями [9-12].

Таким образом, силодозин не только имеет значительно более высокую селективность в отношении alA-адренорецепторов по сравнению с alB-адренорецепторами (> 100 раз), но обладает селективностью и в отношении alA- адренорецепторов по сравнению с alD-адренорецепторами (примерно в 50 раз) (рисунок 1). Селективность в отношении alA- адренорецепторов по сравнению с alB- и alD-адренорецепторами подтверждена исследованиями радиолигандного связывания на различных образцах тканей млекопитающих, включая ткань предстательной железы (ПЖ) человека [9-17]. Соответственно, радиомеченый силодозин стал стандартным инструментом для селективной маркировки alA- адренорецепторов в тканях [15, 18-20]. При внутривенном введении крысам силодозина, меченого тритием, отмечалось долговременное специфическое связывание препарата с alA-рецепторами тканях ПЖ, в то время как связывание с alB/D содержащими тканями, такими как аорта, селезенка и печень, было отмечено в значительно меньшей степени по сравнению с меченым тритием празозином. Таким образом, биохимически была подтверждена alA-селективность силодозина in vivo [18, 21]. Кроме того, очень малое количество силодозина было обнаружено в головном мозге, что свидетельствует о его слабой спо-собности преодолевать гематоэн- цефалический барьер, и, следовательно, низком риске развития нежелательных явлений центрального генеза.

Рисунок 1. Сродство празозина, силодозина и тамсулозина к клонированным подтипам α1-адренорецепторов по отчетам двух независимых лабораторий. Самый высокий столбик отображает самую высокую аффинность по логариф-мической шкале. Отражена разница в сродстве α-блокаторов к различным подтипам адренорецепторов. С изменениями из Shibata et al. [9] и Tatemichi et al. [12]

Альфа1-адренорецепторы в некоторых тканях имеют удивительно низкое сродство к празозину и другим a-адреноблокаторам квина- золинового семейства, и это связывают с наличием alL-рецепторов. В последних работах показано, что alL-рецепторы не являют-ся отдельным видом рецепторов, а представляют собой фенотип alA-адренорецепторов. Фенотип alL опосредует сокращение предстательной железы у кроликов, и в меньшей степени у человека [5]. Важно, что силодозин имеет одинаково высокую аффинность к alA- адренорецепторам классического типа, и к фенотипу alL [10, 17, 19, 20].

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Исходя из умеренной подтипо- вой селективности тамсулозина, возникли вопросы относительно возможностей высокоселективной блокады alА-адренорецепторов для лечения симптомов нарушения опорожнения мочевого пузыря. Силодозин улучшал скорость потока мочи у крыс с индуцированной гормонами или обструктивной ДГПЖ [31, 32] и симптомы в клинических исследованиях [33]. Силодозин действует не только на уровне гладкой мускулатуры ПЖ, но и на уровне афферентных нервов мочевого пузыря, что позволяет целенаправленно воздействовать на гиперактивность мочевого пузыря и симптомы накопления [34].

Для определения функциональной уроселективности были проведены дополнительные ис- следования силодозина in vivo. В исследовании на уретроанестезиро-ванных крысах, эффекты силодозина и других а-адреноблокаторов сравнивали в отношении ингибирования, вызванного фенилэфри- ном, подъема интрауретрального давления и снижения артериального давления [35]. На этих моделях силодозин демонстрировал функциональную уроселективность, которая превосходила другие а-адреноблокаторы, включая там- сулозин. Большая функциональная уроселективность силодозина была продемонстрирована в ходе иссле-дованиях на анестезированных [24, 36] или децеребрированных собаках [37]. В другом исследовании на животных выяснено, что силодозин не оказывал влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, данные электрокардиограммы, пока не были назначены дозы, многократно превышающие терапевтические [38]. Во всех этих исследованиях функциональная уроселективность силодозина была меньше, чем ожидали на основании селективности в отношении а1А- адренорецепторов, но все равно она была выше, чем у других препаратов сравнения, включая тамсулозин. Силодозин реже вызывал ортостатическую гипотензию у анестези-рованных мышей по сравнению с празозином или тамсулозином [39].

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Возможным нежелательным яв-лением приема а-адреноблокаторов является нарушение эякуляции, которое часто называют ретроградной эякуляцией. Было показано, что чаще наблюдается анэякуляция, а не ретроградная эякуляция [40,41]. Это нежелательное явление при исполь-зовании тамсулозина отмечали чаще [40]. Данное нежелательное явление связали с наличием селективности в отношении alA-адренорецепторов. Нарушение эякуляции часто наблюдали при использовании силодозина [33, 42], но клиническая важность этого явления остается не выясненной, т.к. пациенты, у которых отмечают нарушения эякуляции во время лечения тамсулозином или силодозином, в подавляющем большинстве не желают прекращать лечение, что подтверждает приоритет облегчения симптоматики для пациентов [43,44].

Редким, но возможным неже-лательным явлением, связанным с a-адреноблокаторами, является интраоперационный синдром «дряблой» радужки, который определяется только во время хирургического лечения катаракты [45]. Это нежелательное явление чаще наблюдают при лечении тамсулозином, но не до конца выяснено, есть ли связь этого феномена с селективностью к alA-адренорецепторам [13]. В настоящий момент в Европе не было отмечено интраопераци- онного синдрома дряблой радужки после приема силодозина, хотя в Японии было зарегистрировано несколько случаев. В экспериментальном исследовании на кроликах показано, что отношение между дозами, которые влияют на функцию зрачка, и дозами, воздейству-ющими на уретральную функцию (параметр для определения лечебного эффекта на СНМП/ЖГПЖ) у силодозина такое же, как и у других а-адреноблокаторов [46].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Исследования, проведенные с альфузозином (неселективен в от-ношении подтипов а-адренорецеп- торов) и тамсулозином (умеренная alA-селективность), продемонстрировали, что наряду с подтипо- вой селективностью такие факторы, как выборочное накопление в урогенитальных тканях и плавный фармакокинетический профиль, играют большую роль в переносимости а-адреноблокаторов [47]. В исследованиях внутривенного введения меченого тритием силодозина крысам препарат на долгое время задерживался в семявынося- щих протоках и ПЖ по сравнению с аортой, селезенкой, сердцем, легкими, почками или плазмой крови [18, 48]. Следует отметить, что ингибирование подъема внутриу- ретрального давления, вызванного фенилэфрином, коррелировало со связыванием в ПЖ силодозина [49]. Следовательно, силодозин селективно распределяется в урогенитальных тканях, как и альфу- зозин и тамсулозин. Благодаря плавному фармакокинетическому профилю у существующих форм выпуска силодозина максимальная терапевтическая концентрация в плазме крови достигается через 2-6 ч., что превышает таковую у тамсулозина. При этом период полувы- ведения составляет 13 ч. [50, 51].

ВЫВОДЫ

Силодозин является новым a-адреноблокатором для лечения пациентов с СНМП/ДГПЖ. Он обладает уникальной селективностью в отношении alA-адрено- рецепторов, доказанной в биохимических и функциональных исследованиях in vitro, и превосходной функциональной уросе- лективностью, что было показано на крысах и собаках in vivo. Кроме того, силодозин дольше задерживается в ПЖ по сравнению с другими тканями и плазмой крови; эта задержка тоже способствует уросе- лективности. В результате этих особенностей воздействие силодозина на сердечно-сосудистую систему минимально.

Ключевые слова: антагонисты а! -адренорецепторов, фармакология, селективность, симптомы нижних мочевых путей, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Keywords: a 7-adrenoceptor antagonists, pharmacology, selectivity, lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia.

ЛИТЕРАТУРА

1. Roehrborn C.G., Mc Connel J., Barry M.J. et al. Guideline on the Management of Benign Prostatic Hypertrophy. AUA website: http://www.auanet.org/content/guidelines-and- quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-management/preface_toc.pdf.
2. Milani S., Djavan B. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: latest updated on a1-adrenoceptor antagonists // BJU Int. 2005. Vol. 95, Suppl 4. P. 29-36.
3. van Dijk M.M., de la Rosette JJMCH, Michel M.C. Tamsulosin - modifi ed-release and oral-controlled absorption system formulation in the treatment of benign prostatic hyperplasia // Therapy. 2006. Vol. 3. P. 237-246.
4. Nickel J.C., Sander S., Moon T.D. A-meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia // Int J Clin Pract. 2008. Vol. 62. P. 1547-1559.
5. Michel M.C., Vrydag W. a1-a2- and р-Adrenoceptors in the urinary bladder, urethra and prostate // Br J Pharmacol. 2006. Vol. 147. P. 88-119.
6. Guimaraes S., Moura D. Vascular adrenoceptors: an update // Pharmacol Rev. 2001. Vol. 53. P. 319-356.
7. Rudner X.L., Berkowitz D.E., Booth J.V., Funk B.L., Cozart K.L., DAmico E.B., El-Moalem H., Page S.O., Richardson C.D., Winters B., Marucci L., Schwinn D.A.l. Subtype specifi c regulation of human vascular a1-adrenergic receptors by vessel bed and age // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 2336-2243.
8. Michel M.C., Kenny B.A., Schwinn D.A. Classifi cation of a1-adrenoceptor subtypes // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1995. Vol. 352. P. 1-10.
9. Shibata K., Foglar R., Horie K., Obika K., Sakamoto A., Ogawa S., Tsujimoto G. KMD- 3213, a novel, potent, a1A-adrenoceptor-selective antagonist: characterization using recombinant human a1-adrenoceptors and native tissues // Mol Pharmacol. 1995. Vol. 48, № 2. P. 250-258.
10. Murata S., Taniguchi T., Muramatsu I. Pharmacological analysis of the novel, selective a1-adrenoceptor antagonist, KMD-3213, and its suitability as a tritiated radioligand // Br J Pharmacol.1999. Vol. 127. P. 19-26.
11. Piao H., Taniguchi T., Nakamura S. et al. Cloning of rabbit a1b-adrenoceptor and phar-macological comparison of a1A-, a1B- and a1D-adrenoceptors in the rabbit //Eur J Pharmacol. 2000. Vol. 396. P. 9-17.
12. Tatemichi S., Kobayashi K., Maezawa A., Kobayashi M., Yamazaki Y, Shibata N. a1-Adrenoceptor subtype selectivity and organ specifi city of silodosin (KMD-3213) // Yakugaku Zasshi. 2006. Vol. 126. P. 209-216.
13. Nakamura S., Taniguchi T., Suzuki F., Akagi Y., Muramatsu I. Evaluation of a1-adrenoceptors in the rabbit iris: pharmacological characterization and expression of mRNA // Br J Pharmacol. 1999. Vol. 127. P. 1367-1374.
14. Ohmi K., Shinoura H., Nakayama Y., Goda N., Tsujimoto G. Characterization of a1-adrenoceptors expressed in a novel vascular smooth muscle cell line cloned from p53 knockout mice, P53LMAC01 (AC01) cells // Br J Pharmacol. 1999. Vol. 127. P. 756762.
15. Murata S., Taniguchi T., Takahashi M., Okada K., Akiyama K., Muramatsu I. Tissue selectivity of KMD-3213, an a1-adrenoceptor antagonist, in human prostate and vasculature //J Urol. 2000. Vol. 164. P. 578-583.
16. Tanaka T., Zhang L., Suzuki F., Muramatsu I. Alpha-1 adrenoceptors: evaluation of receptor subtype-binding kinetics in intact arterial tissues and comparison with membrane binding // Br J Pharmacol. 2004. Vol. 141. P. 468-476.
17. Morishima S., Tanaka T., Yamamoto H., Suzuki F., Akino H., Yokoyama O., Muramatsu I. Identification of a-1L and a-1A-adrenoceptors in human prostate by tissue segment binding // J Urol. 2007. Vol. 177. P. 377-381.
18. Yamada S., Okura T., Kimura R. In vivo demonstration of a1A-adrenoceptor subtype selectivity of KMD-3213 in rat tissues // J Pharmacol Exp Ther. 2001. Vol. 296. P. 160167.
19. Morishima S., Suzuki F., Yoshiki H.G. et al. Identification of the a1Ladrenoceptor in rat cerebral cortex and possible relationship between a1L- and a1A-adrenoceptors // Br J Pharmacol. 2008. Vol. 153. P. 1485-1494.
20. Morishima S., Suzuki F., Nishimune A., Yoshiki H., Akino H., Yokoyama O., Muramatsu I.Visualization and tissue distribution of a1L-adrenoceptor in human prostate by the fluorescently labeled ligand Alexa-488-silodosin // J Urol. 2010. Vol. 183. P. 812-819.
21. Yamada S., Ohkura T., Kimura R., Kawabe K. In vivo receptor binding of novel a1-adrenoceptor antagonists for treatment of benign prostatic hyperplasia // Life Sci. 1997.Vol. 62. P. 1585-1589.
22. Suzuki F., Taniguchi T., Takauji R., Murata S., Muramatsu I. Splice isoforms of a1A- adrenoceptor in rabbit // Br J Pharmacol. 2000. Vol. 129. P. 1569-1576.
23. Yamagishi R., Akiyama K., Nakamura S., Hora M., Masuda N., Matsuzawa A., Murata S., Ujiie A., Kurashina Y., Iizuka K., Kitazawa M. Amagishi R., Akiyama K., Nakamura S., Effect of KMD-3213, an a1Aadrenoceptor-selective antagonist, on the contractions of rabbit prostate and rabbit and rat aorta // Eur J Pharmacol. 1996. Vol. 315. P. 73-79.
24. Tatemichi S., Tomiyama Y., Maruyama I., Kobayashi S., Kobayashi K., Maezawa A., Kobayashi M., Yamazaki Y., Shibata N. Uroselectivity in male dogs of silodosin (KMD- 3213), a novel drug for the obstructive component of benign prostatic hyperplasia // Neurourol Urodyn. 2006. Vol. 25. P. 792-799.
25. Moriyama N., Nasu K., Takeuchi T., Akiyama K., Murata S., Nishimatsu H., Yano J., Tsujimoto G., Kawabe K. Quantification and distribution of a1-adrenoceptor subtype mRNAs in human vas deferens: comparison with those of epididymal and pelvic portions // Br J Pharmacol. 1997. Vol. 122. P. 1009-1014.
26. Moriyama N., Akiyama K., Murata S., Taniguchi J., Ishida N., Yamazaki S., Kawabe K. KMD-3213, a novel a1A-adrenoceptor antagonist, potently inhibits the functional a1-adrenoceptor in human prostate // Eur J Pharmacol. 1997. Vol. 331. P. 39-42.
27. Autelitano D.J., Woodcock E.A. Selective activation of a1A-adrenergic receptors in neonatal cardiac myocytes is sufficient to cause hypertrophy and differential regulation of a1-adrenergic receptor subtype mRNAs // J Mol Cell Cardiol. 1998. Vol. 30. P. 15151523.
28. Zhu J., Taniguchi T., Takauji R., Suzuki F., Tanaka T., Muramatsu I. Inverse agonism and neutral antagonism at a constitutively active alpha-1a adrenoceptor // Br J Pharmacol. 2000. Vol. 131. P. 5460-552.
29. Hein P., Goepel M., Cotecchia S., Michel M.C. A quantitative analysis of antagonism and inverse agonism at wild-type and constitutively active hamster a1B-adrenoceptors // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 2001. Vol. 363. P. 34-39.
30. Zhang L., Taniguchi T., Tanaka T., Shinozuka K., Kunitomo M., Nishiyama M., Kamata K., Muramatsu I. Alpha-1 adrenoceptor upregulation induced by prazosin but not KMD-3213 or reserpine in rats // Br J Pharmacol. 2002. Vol. 135. P. 1757-1764.
31. Tatemichi S., Akiyama K., Kobayashi M., Yamazaki Y., Yokoyama O., Uruno T. A selective a1A-adrenoceptor antagonist inhibits detrusor overactivity in a rat model of benign prostatic hyperplasia // J Urol. 2006. Vol. 176.P. 1236-1241.
32. Yazaki Y., Aikawa K., Ogawa S. et al. A selective a1A-adrenoceptor antagonist improves detrusor overactivity secondary to bladder outlet obstruction through the inhibition of the afferent activation in the rat. // Neurourol Urodyn. 2008. Vol. 27. P. 610-611.
33. Marks L.S., Gittelman M.C., Hill L.A., Volinn W., Hoel G. Rapid efficacy of the highly selective a1A-adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies //J Urol. 2009. Vol. 181. P. 2634-2640.
34. Yokoyama O., Ito H., Aoki Y., Oyama N., Miwa Y., Akino H. Selective a1A-blocker improves bladder storage function in rats via suppression of C-fiber afferent activity // World J Urol. In press. DOI 10.1007/s00345-009r-r0481-2.
35. Akiyama K., Hora M., Tatemichi S., Masuda N., Nakamura S., Yamagishi R., Kitazawa M. KMD-3213, a uroselective and longacting a1A-adrenoceptor antagonist, tested in a novel rat model // J Pharmacol. Exp Ther. 1999. Vol. 291. P. 81-91.
36. Tomiyama Y., Tatemichi S., Tadachi M., Kobayashi S., Hayashi M., Kobayashi M., Yamazaki Y., Shibata N. Effect of silodosin on intraurethral pressure increase induced by hypogastric nerve stimulation in dogs with benign prostatic hyperplasia // Yakugaku Zasshi. 2006. Vol. 126. P. 225-230.
37. Akiyama K., Noto H., Nishizawa O., Sugaya K., Yamagishi R., Kitazawa M., Tsuchida S. Effect of KMD-3213, an a1Aadrenoceptor antagonist, on the prostatic urethral pressure and blood pressure in male decerebrate dogs // Int J Urol. 2001. Vol. 8. P. 177-183.
38. Tatemichi S., Kiguchi S., Kobayashi M., Yamazaki Y., Shibata N., Uruno T. Cardiovascular effects of the selective a1A-adrenoceptor antagonist silodosin (KMD-3123), a drug for the treatment of voiding dysfunction // Arzneimittelforschung. 2006. Vol. 56. P. 682-687.
39. Akiyama K., Hora M., Yamagishi R., Kitazawa M. Effects of KMD-3213, a uroselective a1A-adrenoceptor antagonist, on the tilt-induced blood pressure response in normo- tensive rats // Jpn J Pharmacol. 2002. Vol. 90. P. 131-137.
40. van Dijk M.M., de la Rosette JJMCH, Michel M.C. Effects of a1-adrenoceptor antago- nistsonmale sexual function // Drugs. 2006. Vol. 66. P. 287-301.
41. Nagai A, Hara R, Yokoyama T, Jo Y, Fujii T, Miyaji Y. Ejaculatory dysfunction caused by the new a1-blocker silodosin: a preliminary study to analyze human ejaculation using color Doppler ultrasonography. // Int J Urol. 2008. Vol. 15. P. 915-918.
42. Kawabe K, YoshidaM, HommaY. Silodosin, a new a1A-adrenoceptor selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: a results of a phase III randomized, placebo- controlled, double-blind study in Japanese men. // BJU Int. 2006. Vol. 98. P. 1019-1024.
43. Speakman M.J., Snijder R.J., Anthonijs G., Doyle C.A. Patients on tamsulosin experiencing abnormal ejaculation choose to remain longer in clinical trials and have slightly better improvement in symptom score than other patients. Abstract. // J Urol. 2003. Vol. 169. P. 334.
44. Roehrborn C.G., Lepor H., Kaplan S.A. Retrograde enaculation induced by silodosin is the result of relaxation of smooth musculature in the male urogenital tracts and is associated with greater urodynamic and symptomatic improvements in men LUTS secondary to BPH. Abstract // J Urol. 2009. Vol. 181, Suppl. P. 694.
45. Chang D.F., Campbell J.R. Intraoperative floppy iris syndrome associated with tamsu- losin // J Cataract Refract Surg. 2005. Vol. 31. P. 664-673.
46. Watanabe M, Ohtake A, Yuyama H, et al. Effects of a1-adrenoceptor antagonists on pupil diameter and intraurethral pressure in rabbits. // Jpn Pharmacol Ther. 2006. Vol. 34. P. 653-661.
47. Michel M.C. The forefront of novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: a-blockers in the treatment of male voiding dysfunc- tion—how do they work and why do they differ in tolerability? // J Pharmacol Sci. 2010. Vol. 112. P. 151-157.
48. Okura T., Yamada S., Abe Y., Kimura R. Selective and sustained occupancy of prostatic a1-adrenoceptors by oral administration of KMD-3213 and its plasma concentration in rats // J Pharm Pharmacol. 2002. Vol. 54. P. 975-982.
49. Akiyama K., Tatemichi S., Katayama S., Nakajima M., Oki T., Okura T., Yamada S., Kimura R. Relationship between prostatic a1-adrenoceptor binding and reduction in intraurethral pressure following continuous infusion of KMD-3213 in rats // Pharmacology. 2002. Vol. 64. P. 140-147.
50. Franco-Salinas G., de la Rosette JJMCH, Michel M.C. Pharmacokinetics and pharma-codynamics of tamsulosin in its modifi edrelease and oral-controlled absorption system formulations // Clin Pharmacokin. 2010. Vol. 49. P. 177-188.
51. Shimizu T., Miyashita I., Matsubara Y., Ikeda M., Yamaguchi M. Pharmacokinetic profile of silodosin in clinical practice // Yakugaku Zasshi. 2006. Vol. 26. P. 257-263.