Cущественные достижения в области лучевого лечения рака предстательной железы (РПЖ) ведут к тому, что число пациентов, выбравших этот метод радикального лечения, неуклонно растет. Важнейшим этапом терапии любого онкологического заболевания является проведение мероприятий диспансерно-динамического наблюдения с целью своевременного выявления возможного рецидива и серьезных осложнений лечения. Как и в случае с радикальной простатэктомией, после облучения основным методом контроля эффективности лечения является определение уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА). Динамика изменений этого показателя после операции и лучевой терапии РПЖ носит существенные различия, так как радиационно-индуцированная кинетика ПСА характеризуется рядом особенностей. Так, критерий рецидива, в основе которого, как и в при хирургическом удалении железы, лежит отсчет от достигнутого наименьшего значения, то есть «nadir», имеет большую допустимую амплитуду роста. Сроки достижения наименьшего значения уровня ПСА после лучевого воздействия значительно растянуты во времени, достигая в отдельных случаях нескольких лет. Наконец, на фоне прогрессивного постлучевого снижения значения ПСА зачастую наблюдаются его подъемы, определяемые как «биохимический скачок ПСА» или «bounce». Объяснением всех этих процессов служит тот факт, что оставшаяся ткань ПЖ продолжает продуцировать ПСА.

Специалисты, занимающиеся наблюдением пациентов РПЖ после проведенного радикального лечения, не всегда в полной мере осведомлены о вышеперечисленной специфике динамики изменений уровня ПСА после лучевой терапии. Нередки случаи, когда оценка ее эффективности осуществляется с использованием хирургических критериев рецидива. Регистрация феномена «bounce» часто приводит к большим затруднениям с его правильной интерпретацией. Все это ведет, с одной стороны, к вполне понятному, но преждевременному беспокойству больных, с другой – к необоснованному назначению дорогостоящих методов инструментальной диагностики (остеосцинтиграфия, магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронноэмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ)). Таким образом, актуальность проведения этого исследования не вызывает сомнений.

Цель исследования – оценить частоту феномена «биохимического скачка ПСА» после внутритканевой лучевой терапии РПЖ источником высокой мощности дозы (198Ir) (БТ-ВМД) в режиме монотерапии, выполненной в виде двух схем подведения дозы, а также установить факторы, свидетельствующие о повышенной вероятности феномена скачка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С 2012 г. по 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России у 198 больных РПЖ проведена БТ-ВМД в режиме монотерапии. Лечение осуществлялось в виде двух схем подведения дозы: два сеанса по 13 Гр (I группа) – 67 пациентов и три сеанса по 11,5 Гр (II группа) – 131 больной. Распределение по группам риска осуществлялось в соответствии с общепринятыми критериями NCCN (2010) [1]. В исследование преимущественно вошли (44 (22,2%) пациента групп низкого и 133(67,2%) промежуточного риска. В связи с отказом от облучения тазовых лимфатических узлов у 21 (10,6%) пациента с высоким риском возможного рецидива брахитерапия проводилась в режиме монотерапии.

Использовались следующие критерии включения: отсутствие клинических данных за поражение регионарных лимфатических узлов и наличия отдаленных метастазов (сТ1-3NoMo), отсутствие выраженных обструктивных нарушений со стороны мочевыводящих путей (объем остаточной мочи (ООМ) менее 50 мл, индекс опросника IPSS менее 20 баллов, максимальная скорость мочеиспускания по данным урофлоуметрии (Qmax)≥10 мл/сек ) [2].

Сравнительная характеристика исследуемых больных по основным клиническим показателям до лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп БТ-ВМД на момент начала лечения

Лечение осуществлялось на аппарате Microselectron с использованием планирующей системы Oncentra Prostate (Elekta) (192Ir). У всех пациентов за одну госпитализацию выполнялся 1 сеанс БТ-ВМД по схеме – 1 фракция за 1 имплантацию с средним межфракционным периодом три недели (от 2 до 4 недель). Расчеты величины дозной нагрузки осуществлялись исходя из значения отношения α/β равное 1,5 Гр, вне зависимости от степени дифференцировки опухоли [3, 4] (табл. 2).

Таблица 2. Значения поглощенной дозы при различных режимах монотерапии БТ-ВМД

*D – поглощенная доза
**EQD2 – изоэффективная доза, эквивалентная стандартному режиму фракционирования в 2 Гр

Дозиметрическое планирование процедуры БТ-ВМД проводилась в соответствии с протоколом, рекомендованным американским обществом брахитерапевтов (American Brachytherapy Society – ABS), Европейской группой терапевтической радиологии и онкологии (Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncolog – GECESTRO) и с учетом первых отечественных рекомендаций, посвященных высокомощностной брахитерапии РПЖ [2,5,6].

При динамическом наблюдении за больными после завершения лучевого лечения контрольные осмотры осуществлялись каждые три месяца в течение первых трех лет, далее – один раз в 6 месяцев. Биохимический рецидив после проведенного лечения определяли в соответствии с рекомендациями согласительной конференции RTOGASTRO: повышение сывороточного уровня ПСА более 2 нг/мл относительно наименьшего значения, зафиксированного после окончания лечения [7].

Основанием к регистрации феномена «биохимического скачка ПСА» являлось повышение уровня ПСА равное или более 0,3 нг/мл, которое определялось на фоне прогрессивного его уменьшения, достигнутого после завершения лечения, с последующим самостоятельным снижением до исходных (перед скачком) или меньших значений при наблюдении или на фоне противовоспалительной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика изменения уровня ПСА в различное после высокомощностной брахитерапии время представлены в таблице 3.

Таблица 3. Медианы значений ПСА через 3, 12, 24 и 36 месяцев после БТ-ВМД

Сравнительный анализ величин ПСА в различные сроки после лучевого лечения больных РПЖ показывает, что в течение первого года наблюдения определяется наиболее существенное снижение уровня ПСА при использовании режима облучения в виде трех фракций по 11,5 Гр. В дальнейшем различия носят незначимый характер. На наш взгляд есть две возможные причины, объясняющие эту особенность кинетики ПСА после БТ-ВМД: более позднее время (в среднем на 3 недели) начала контроля уровня ПСА по сравнению с I группой за счет дополнительной фракции облучения и более высокая эквивалентная доза, полученная больными во II группе.

Феномен «биохимического скачка ПСА» был определен у 61 (30,8%) из 198 пациентов. В зависимости от используемой схемы БТ-ВМД частота регистрации «bounce» была следующей: I группа – 20 (29,8%) из 67 и II-я – 41 (31,3%) из 131 пациентов, то есть фактически не различалась. Подавляющее большинство случаев транзиторного подъема ПСА приходится на первый год наблюдения: в 60,0% и 68,3% в зависимости от схемы лечения (табл. 4).

Таблица 4. Сроки возникновения «bounce» после монотерапии БТ-ВМД

Таблица 5. Корреляционный анализ факторов bounce после монотерапии БТ-ВМД

⍴ – коэффициент корреляции

У 4 (20,0%) пациентов I-й и 7 (17,0%) II группы отмечено два эпизода «bounce». Продолжительность периода подъема ПСА, соответствующего критериям «биохимического скачка ПСА», у большинства пациентов (50 из 61 обследуемых (81,9%)) составила от трех до шести месяцев, у оставшихся 11 (18,1%) наблюдаемых – была в интервале от шести до девяти месяцев. Максимальное значение подъема ПСА, которое при дальнейшем наблюдении было расценено как «bounce», составило 14,7 нг/мл при наименьшем показателе (1,7 нг/мл).

В современной литературе отсутствуют четкие рекомендации относительно алгоритма диагностических мероприятий, проводимых в случае подозрения на «bounce» [1,2,5-7]. В своей практической деятельности при регистрации повышения уровня ПСА выше предыдущего значения и подозрении на «биохимический скачок» мы рекомендуем пациентам повторное определение онкомаркера с интервалом в один месяц и общей продолжительностью такой кратности исследований вплоть до достижения исходного значения «nadir». В случае выраженной ирритативной симптоматики и подозрении на воспалительный процесс в ПЖ проводится курс стандартной противовоспалительной и антибактериальной терапии. Назначаются нестероидные противовоспалительные препараты в виде ректальных свечей и фторхинолоны на 10-14 дней. При дальнейшем увеличении уровня ПСА с целью исключения биохимического рецидива РПЖ выполняется ПЭТ/КТ с 68Ga-ПМСА или 11С-холином. Патологическая гиперфиксация радиофармацевтического препарата в области ПЖ дает основание осуществлять морфологическую верификацию вероятного местного рецидива посредством сатурационной промежностной биопсии.

Для определения возможных причин «биохимического скачка ПСА» после БТ-ВМД был проведен корреляционный ранговый анализ. В соответствии с данными обзора литературы отобраны следующие переменные: «возраст», «ИМТ», «ПСА», «объем ПЖ», «плотность ПСА (ППСА)», «сумма Gleason», «сТ» и «статус эректильной функции (ЭФ)» на момент лечения» [9]. Результаты расчетов представлены в таблице 5.

В обеих группах отмечена умеренная прямая взаимосвязь (⍴=0,5; р<0,001) и (⍴=0,6; р<0,001) частоты возникновения «bounce» и объема ПЖ. Достоверность этой корреляции также подтверждается обратной незначительной связью с величиной такого интегрального показателя как ППСА во II-й группе (⍴=-0,28; р<0,001). Помимо этого продемонстрирована умеренная прямая связь изучаемого признака с исходным уровнем ЭФ у пациентов I группы (⍴=0,39; р<0,001). Следует отметить, что во II группе аналогичного влияния не выявлено, хотя по уровню сохранности ЭФ до лечения группы не отличались (р=0,73).

Расчеты показали, что медиана объема ПЖ в группе, где отмечено наличие «bounce» составляет 48,7 [40,0; 60,4] (21,9-106,0) см3, при его отсутствии – 31,4 [24,7; 38,2] (10,3- 81,6) см3 (р<0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Определение и критерии bounce. Феномен «биохимического скачка ПСА» был описан в 1997 году K.E. Wallner и соавт., которые обнаружили временные подъемы уровня ПСА после проведения брахитерапии источником низкой мощности дозы (125I) [8]. Они установили, что наиболее часто этот феномен наблюдается в период от 12 до 30 месяцев. Впоследствии стало очевидно, что феномен «биохимического скачка ПСА» наблюдается при использовании других технологий лучевого лечения РПЖ [9]. Необходимо отметить, что эта особенность динамики ПСА наблюдается и после фокальной терапии РПЖ, в частности криоабляции и лечении сфокусированным ультразвуком [10,11].

До сих пор нет четких критериев, позволяющих достоверно констатировать наличие у пациента «доброкачественного» подъема ПСА. В первых работах пороговым считалось значение, превышающее 0,1 нг/мл выше «nadir» [12,13]. Однако при низких значениях ПСА повышение уровня онкомаркера возможно связано с погрешностью используемых тестовых систем, что может вести к ложным результатам. Поэтому в дальнейших исследованиях авторы увеличивали пороговое значение ПСА, что привело к очень различной трактовке критериев «биохимического скачка ПСА»: от 0,1 до 4,0 нг/мл [9,14,15]. Анализ литературы показывает, что наибольшее число радиационных онкологов в своей практической деятельности используют пороговое повышение уровня ПСА равное 0,3-0,4 нг/мл, что и послужило основанием к определению критерия «bounce» в нашем исследовании [9]. Регистрация феномена «биохимического скачка ПСА» помимо величины его подъема может осуществляться с учетом его продолжительности. Так, R.G. Stockи соавт. определяли bounce, как подъем выше nadir на 0,4 нг/мл в течение 6 месяцев [16]. Разумным решением для унификации понятия «биохимического скачка ПСА» представляется использование индивидуального значения «nadir»: подъем более чем на 15%-20% от предшествующего уровня ПСА [17,18]. Столь различные подходы в определении критериев bounce ведут к тому, что частота его регистрации по данным различных исследователей лежит в очень широких пределах от 15% до 84% [9].

Сроки регистрации «биохимического скачка» во многом зависят от вида лучевой терапии. W. Burchardt и J. Skowronek показали, что медианы времени с момента окончания лечения до начала «доброкачественного» подъема ПСА при высокомощностной и низкомощностной брахитерапии составили 10,5 и 18,0 месяцев, соответственно (р=0,002) [21]. В нашем исследовании получены схожие результаты – в зависимости от режима брахитерапии начало «bounce» в течение первого года наблюдения составило 60,0% и 68,3%, соответственно.

Причины bounce. Существует несколько гипотез, объясняющих появление «биохимического скачка ПСА» после лучевого лечения РПЖ. В качестве одной из наиболее вероятных причин «bounce» рассматривается сопутствующая доброкачественная гиперплазия ПЖ [19]. Основанием к такому предположению является различная радиочувствительность тканей. Аденоматозные клетки являются более радиорезистентными по сравнению с клетками аденокарциномы, что приводит к более поздней гибели аденоматозных клеток и сопровождается отсроченным подъемом ПСА. Эти предположения находят свое подтверждение в работах, указывающих на связь частоты «bounce» с объемом ПЖ, в целом, и транзиторной зоны, в частности, что коррелирует с выраженностью гиперплизии ПЖ [16,19]. Представленные нами данные также выявили значимую взаимосвязь частоты «биохимического скачка ПСА» с объемом предстательной железы.

Более молодой возраст рассматривается в качестве еще одного возможного прогностического фактора риска «биохимического скачка ПСА». По данным F.A. Critz и соавт. частота регистрации «bounce» у пациентов в возрасте ≤60 лет практически в два раза выше, чем у больных старше 70 лет (57% против 26%, р=0,000) [20]. Схожие результаты были получены R.G. Stock и соавт.: частота «биохимического скачка ПСА» у пациентов до 65 лет – 38%, после – 24% (р=0,009) [16]. Причина этой взаимосвязи до конца остается не ясной. Предполагается, что более молодые пациенты чаще имеют нормальный андрогенный статус (более реактивный секреторный эпителий ПЖ) и более высокую сексуальную активность, которая характеризуется частыми эякуляциями, провоцирующими повышение концентрации ПСА [9,14].

Основные исследования, посвященные поиску причин феномена «биохимического скачка ПСА», были проведены в начале 2000-х годов и в подавляющем большинстве включали в себя пациентов, получающих лучевое лечение РПЖ с помощью брахитерапии источниками низкой мощности дозы. Были определены технические параметры процедуры внутритканевой лучевой терапии, влияющие на кинетику ПСА: вид изотопа, используемого для имплантации, и величина поглощенной дозы. G.S. Merrick и соавт. показали, что при брахитерапии с источниками 125I частота регистрации «bounce» в два раза выше, чем при использовании 103Pd (33% против 17%) [22]. В другом исследовании эти различия были еще более значимыми: «биохимический скачок ПСА» после имплантации 125I зафиксирован в 45,7%, после имплантации 103Pd – 14,0% случаев [23]. По данным ряда исследователей, более высокие дозы, подведенные в ходе внутритканевой лучевой терапии, ассоциируются с повышенной вероятностью «биохимического скачка ПСА» [16,24]. В проведенном нами исследовании достоверного различия в частоте «bounce» при рассматриваемых режимах фракционирования БТ-ВМД мы не получили: в I группе (суммарная поглощенная эквивалентная доза 107,7 Гр) – 29,8%, во II группе – (128,1 Гр) 31,3%) (табл. 2).

Помимо вышеперечисленных факторов рядом исследователей была установлена вероятная связь частоты «bounce» с проведением гормональной терапии, клинической стадией РПЖ, степенью дифференцировки опухоли, исходным уровнем ПСА, величиной «nadir» и сроками его достижения [9,14,21].

Прогностическая значимость «bounce». Большой интерес представляют данные относительно связи феномена «биохимического скачка ПСА» и вероятностью возникновения биохимического и клинического рецидива РПЖ. Существует большое число работ, указывающих на более благоприятный прогноз у пациентов, имеющих эпизоды повышения уровня ПСА после облучения, который демонстрируется в лучших показателях биохимического контроля, а также общей, безметастатической и канцерспецифической выживаемости [9,25-29]. Однозначного объяснения этому явлению нет. C.J. Rosser и соавт. предположили, что подъем ПСА может быть обусловлен переходом сублетальных повреждений в летальные, в то время как отсутствие «bounce» коррелирует с низкой выраженностью такого перехода и более агрессивной формой заболевания [30]. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что «биохимический скачок ПСА» чаще регистрируется у пациентов с низкой суммой Gleason по данными повторного патоморфологического исследования биопсийного материала после лучевой терапии [28]. В исследовании Y. Yamamoto и соавт. обнаружено, что у пациентов с «bounce» после брахитерапии отмечается повышенная плотность клеток CD3 и CD8 в опухоли [32]. Более высокие уровни активированных T-клеток в периферической крови после брахитерапии РПЖ источником низкой мощности дозы были определены M. Kubo и соавт. [33]. Объединив результаты этих двух работ, можно предположить, что брахитерапия вызывает индукцию противоопухолевого иммунного ответа (эффект свидетеля), а «биохимический скачок ПСА» является маркером этого ответа в ПЖ, предсказывая высокую эффективность проведенного лечения [26].

ВЫВОДЫ

«Биохимический скачок ПСА» – часто наблюдаемая особенность кинетики онкомаркера после внутритканевой лучевой терапии РПЖ источником высокой мощности дозы, регистрируемая практически у каждого третьего пациента. Основным прогностическим фактором «bounce» является объем ПЖ, с которым продемонстрирована прямо пропорциональная достоверная корреляция (р<0,001).

ЛИТЕРАТУРА

1. Mohler J, Bahnson B, Boston RR, Busby JE, D'Amico A, Eastham JA et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw 2010;8(2):162-200.
2. Новиков С.Н., Канаев С.В., Ощепков В.Н., Баянкин С.Н., Бирюков В.А., Коротких Н.В., и др. Рекомендации по лечению рака предстательной железы с помощью высокомощностной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии) экспертное совещание, 17 ноября 2016, Москва. Экспериментальная и клиническая урология 2017; (3):10-22.
3. Новиков С.Н., Канаев С.В., Новиков Р.В., Ильин Н.Д., Готовчикова М.Ю.. Высокодозная брахитерапия рака предстательной железы в режиме реального времени с использованиемисточника 192- Ir(особенности дозиметрического планирования). Вопросы онкологии 2015;(1):130-6.
4. Новиков С.Н., Канаев С.В., Новиков Р.В., Ильин Н.Д., Готовчикова М.Ю., Гиршович М.М. Клинический опыт использования брахитерапии источниками высокой мощности дозы для монотерапии больных раком предстательной железы. Вопросы онкологии 2018;(3):366-73.
5. Yamada Y, Rogers L, Demanes DJ, Morton G, Prestidge BR, Pouliot J et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherahy 2012;11(1): 20-32. DOI: 10.1016/j.brachy.2011.09.008.
6. Hoskin P, Colombo A, Henry A, Niehoff P, Paulsen Hellebust T, Siebert FA, et al. GEC/ESTRO recommendations on high dose rate afterloading brachytherapy for localised prostate cancer: аn update. Radiother Oncol 2013;(107):325-32. DOI: 10.1016/j.radonc.2013.05.002
7. Roach M 3rd, Hanks G, Jr Thames H, Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(4):965-74. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.04.029
8. Wallner KE, Blasko J, Dattoli MG. Prostate brachytherapy made complicated. SmartMedicine Press, Seattle. 1997;14:11–14.15.
9. Caloglu M, Ciezki J. Prostate-specific antigen bounce after prostate brachytherapy: review of a confusing phenomenon. Urology 2009;74(6):1183-90. DOI: 10.1016/j.urology.2009.01.043
10. Kongnyuy M, Islam S, Mbah AK Halpern DM, Werneburg GT, Kosinski KE et al. PSA kinetics following primary focal cryotherapy (hemiablation) in organ-confined prostate cancer patients. World J Urol 2018;36(2): 209-13. DOI: 10.1007/s00345-017-2130-5
11. Inamoto T, Komura K, Watsuji T, Azuma H. Rapid increase of the serum PSA level in response to high-intensity focused ultrasound therapy may be a potential indicator of biochemical recurrence of low- and intermediate-risk prostate cancer. Clin Med Insights Oncol 2011;5:101-6. DOI: 10.4137/CMO.S7073
12. Critz FA, Williams WH, Benton JB, Levinson AK, Holladay CT, Holladay DA. Prostate specific antigen bounce after radioactive seed implantation followed by external beam radiation for prostate cancer. J Urol 2000;163:1085-9.
13. Cesaretti JA, Stone NN, Stock RG. Urinary symptom flare following 1- 125 prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:1085-92.
14. Hackett C, Ghosh S, Sloboda R, Martell K, Lan L, Pervez N, et al. Distinguishing prostate-specific antigen bounces from biochemical failure after low-dose-rate prostate brachytherapy. J Contemp Brachytherapy 2014;6(3):247-53. DOI: 10.5114/jcb.2014.45093
15. McGrath SD, Antonucci JV, Fitch DL, Ghilezan M, Gustafson GS, Vicini FA, et al. PSA bounce after prostate brachytherapy with or without neoadjuvant androgen deprivation. Brachytherapy 2010;9:137–44. DOI: 10.1016/j.brachy.2009.07.005
16. Stock RG, Stone NN, Cesaretti JA. Prostate-specific antigen bounce after prostate seed implantation for localized prostate cancer: descriptions and implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:448-53.
17. Das P, Chen MH, Valentine K, Lopes L, Cormack RA, Renshaw AA, et al. Using the magnitude of PSA bounce after MRI-guided prostate brachytherapy to distinguish recurrence, benign precipitating factors, and idiopathic bounce. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:698-702.
18. Singh AK, Guion P, Susil RC, Citrin DE, Ning H, Miller RW, et al. Early observed transient prostate-specific antigen elevations on a pilot study of external beam radiation therapy and fractionated MRI guided high dose rate brachytherapy boost. Radiol Oncol 2006;1:28. DOI: 10.1186/1748-717X-1-28
19. Merrick GS, Butler WM, Wallner KE, Lief JH, Hinerman-Mulroy A, Galbreath RW. Prostate-specific antigen (PSA) velocity and benign prostate hypertrophy predict for PSA spikes following prostate brachytherapy. Brachytherapy 2003;2:181-8. DOI: 10.1016/S1538-4721(03)00130-2
20. Critz FA, Williams WH, Levinson AK, Benton JB, Schnell FJ, Holladay CT, et al. Prostate specific antigen bounce after simultaneous irradiation for prostate cancer: the relationship to patient age. J Urol 2003;170:1864-7. DOI: 10.1097/01.ju.0000091644.41330.2a
21. Burchardt W, Skowronek J. Time to PSA rise differentiates the PSA bounce after HDR and LDR brachytherapy of prostate cancer. J Contemp Brachytherapy 2018;10(1):1–9. DOI: 10.5114/jcb.2018.73786
22. Merrick GS, Butler WM, Wallner KE, Galbreath RW, Anderson RL. Prostate-specific antigen spikes after permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:450-6.
23. Bostancic C, Merrick GS, Butler WM, Wallner KE, Allen Z, Galbreath R, et al. Isotope and patient age predict for PSA spikes after permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68:1431-7. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.01.066
24. Toledano A, Chauveinc L, Flam T, Thiounn N, Solignac S, Timbert M, et al. PSA bounce after permanent implant prostate brachytherapy may mimic a biochemical failure: a study of 295 patients with a minimum 3-year follow up. Brachytherapy 2006;5:122-6. DOI: 10.1016/j.brachy.2006.02.003
25. Hinnen KA, Monninkhof EM, Battermann JJ, van Roermund JG, Frank SJ, van Vulpen M. Prostate specific antigen bounce is related to overall survival in prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82: 883-8. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.11.049
26. Åström L, Sandin F, Holmberg L. Good prognosis following a PSA bounce after high dose rate brachytherapy and external radiotherapy in prostate cancer. Radiother Oncol 2018;129(3):561-566. doi: 10.1016/ j.radonc.2018.08.011.
27. Romesser PB, Pei X, Shi W, Zhang Z, Kollmeier M, McBride SM, et al. Prostate-specific antigen (PSA) bounce after dose-escalated external beam radiation therapy is an independent predictor of psa recurrence, metastasis, and survival in prostate adenocarcinoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;100: 59-67. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2017.09.003
28. Patel N, Souhami L, Mansure JJ, Duclos M, Aprikian A, Faria S et al. Prostate-specific antigen bounce after high-dose-rate prostate brachytherapy and hypofractionated external beam radiotherapy. Brachytherapy 2014;13:450-5. DOI: 10.1016/j.brachy.2014.05.005
29. Freiberger C, Berneking V, Vögeli TA, Kirschner-Hermanns R, Eble MJ, Pinkawa M. Long-term prognostic significance of rising PSA levels following radiotherapy for localized prostate cancer – focus on overall survival. Radiat Oncol 2017;12: 98. DOI: 10.1186/s13014-017-0837-5
30. Rosser CJ, Kamat AM, Wang X, Do KA, Sanchez-Ortiz RF, Kuban DA, et al. Is patient age a factor in the occurrence of prostate-specific antigen bounce phenomenon after external beam radiotherapy for prostate cancer? Urology 2005;66:327-31. DOI: 10.1016/j.urology.2005.02.026
31. Crook JM, Malone S, Perry G, Eapen L, Owen J, Robertson S, et al. Twenty-four-month postradiation prostate biopsies are strongly predictive of 7-year disease-free survival: results from a Canadian randomized trial. Cancer 2009;115:673-9. DOI: 10.1002/cncr.24020
32. Yamamoto Y, Offord CP, Kimura G, Kuribayashi S, Takeda H, Tsuchiya S, et al. Tumor and immune cell dynamics explain the PSA bounce after prostate cancer brachytherapy. Br J Cancer 2016;115:195-202. DOI: 10.1038/bjc.2016.171
33. Kubo M, Satoh T, Ishiyama H, Tabata KI, Tsumura H, Komori S, et al. Enhanced activated T cell subsets in prostate cancer patients receiving iodine-125 low-dose-rate prostate brachytherapy. Oncol Rep 2018;39:417-24. DOI: 10.3892/or.2017.6095