Интерстициальный цистит: дискуссия о патогенезе, диагностике и лечении. Часть 1 – патогенез

Интерстициальный цистит (ИЦ) или, согласно определениям ICS и ESSIC, – синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП) – заболевание, которое крайне редко приводит к смертельному исходу (в основном, вследствие осложнений), однако его влияние на качество жизни трудно переоценить – оно служит причиной резкого снижения социальной адаптации и фактически инвалидности. У 11% пациентов с ИЦ имеются суицидальные тенденции [1].

Ранее считалось, что ИЦ/СБМП является достаточно редким заболеванием, однако в последние годыколичество пациентов с симптомами ИЦ драматически увеличилось. Исследование эпидемиологии ИЦ вСША, выполненное J. Clemens и соавт. демонстрирует цифру 197 пациентов на 100 000 женщин [2]. C.A. Jones в 1997 опубликовал данные опроса женщин в США, согласно которым распространенность ИЦ в этой стране составляет 510/100 000 женщин [3]. Разумеется, невозможно поставить диагноз ИЦ всему количеству указанных пациентов, поскольку для этого требуется правильно выполненная цистоскопия и качественное патоморфологическое исследование биоптата, но диагноз «Синдром болезненного мочевого пузыря» будет вполне правомерен [4].

Продолжительное время ИЦ считался диагнозом исключения, т.е. для постановки диагноза требовалось исключить все возможные заболевания со схожей симптоматикой, и при их отсутствии установить диагноз ИЦ.

Затем группа экспертов из ESSIC разработала диагностические критерии ИЦ, которые включали в себя наличие гломеруляций при цистоскопии с гидробужированием мочевого пузыря и/или Гуннеровского поражения, а также повышенного числа тучных клеток и/или подслизистого фиброза при патоморфологическом исследовании [4]. В дальнейшембыло принято решение ввести термин «Синдром болезненного мочевого пузыря», диагностика которого основывалась на соответствующих симптомах – боль над лоном, связанная с наполнением мочевого пузыря, поллакиурия и ноктурия при отсутствии явной урологической патологии [5]. Отличие СБМП от ИЦ заключается в том, что диагноз СБМП может быть поставлен при отсутствие цистоскопических иморфологических исследований, на основании присущего ИЦ симптомокомплекса [6]. В настоящее время применимы оба термина – ИЦ и СБМП – однако диагноз ИЦ требует более строгих критериев.

МУЛЬТИМОДАЛЬНАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА ИЦ/СБМП

Патогенез ИЦ/СБМП все еще не вполне ясен, однако концепция, согласно которой вся цепь событий, приводящих к возникновению ИЦ, происходит только в уротелии, безвозвратно канула в прошлое. ИЦ/СБМП в большинстве случаев является полиорганным заболеванием, в патогенез которого вовлечены мочевой пузырь, органы малого таза, мышцы тазового дна и промежности, центральная нервная система (ЦНС). Процессы, протекающие в уротелии, играют значительную роль в патогенезе ИЦ. Представление о том, что уротелий является просто барьером между мочой и более глубокими слоями стенки мочевого пузыря, потеряло актуальность. На данный момент известно, что уротелий представляет собой специализированную ткань, которая комплексно регулирует функции мочевого пузыря, обладает секреторной и рецепторной функциями и играет фундаментальную и активную роль в патогенезе различных форм цистита и симптомов нижних мочевых путей [7]. Тем не менее, барьерная функция уротелия является самой важной из всех.

С анатомической точки зрения, мочевой пузырь представляет собой полый сферический орган, стенка которого состоит (снаружи кнутри) из серозного, мышечного, подслизстого, слизистого слоев и собственной пластинки. В эту структуру встроены кровеносные сосуды, нервные окончания (сенсорные и моторные), компоненты иммунной системы. Слой эпителиальных клеток (уротелий) расположен поверх собственной пластинки и покрывает внутреннюю поверхность мочевого пузыря. В свою очередь, уротелий покрыт гликозаминогликановым слоем, позволяющим минимизировать повреждение мочевого пузыря вследствие воздействия компонентов мочи. Для выполнения этой функции, уротелий должен обладать следующими свойствами: 

• накопление мочи: мочевой пузырь должен иметь возможность накопления и удержания различных объемов мочи, поддерживая при этом минимальное соотношение площади уротелия к объему мочи. Именно поэтому, наполненный мочевой пузырь представляет собой идеальную в геометрическом плане фигуру – сферу. Сфера обладает минимальной поверхностью, таким образом минимизируя возможность диффузии токсичных компонентов мочи в кровяное русло;
• пассивная проницаемость: за исключением активно транспортируемых молекул, уротелий должен быть непроницаем для всех, находящихся в моче веществ. Перемещение через эпителий происходит двумя параллельными путями – трансцеллюлярным и через межклеточное пространство (парацеллюлярный путь). Следовательно, клеточная мембрана и плотные контактыуротелия должныбыть непроницаемы для всех компонентов мочи. Изменение свойств клеточной мембраны и/или плотных контактов может привести к изменению барьерной функции уротелия;
• активный транспорт: мочевой пузырь должен иметь возможность регулировать активный транспортмежду полостью мочевого пузыря и кровотоком, а также в обратном направлении;
• инертность: вещества, в норме присутствующие в моче или крови не должны изменять пассивную проницаемость апикальной мембраны или плотных контактов.

Перед тем, как рассмотреть уротелий в свете вышеуказанных свойств, будет полезно описать структуру уротелия. Он представляет собой переходный эпителий, который полностью возобновляется примерно за 3-6 месяцев, что было продемонстрировано в эксперименте на морских свинках. Интересен тот факт, что это самая низкая скорость возобновления среди всех эпителиальных тканей млекопитающих. В поперечном сечении уротелий состоит из трех слоев, причем у каждого есть свои особенности (рис.1)

Рис. 1. Поперечное сечение уротелия

Базальный слой состоит из клеток диаметром 5-10 мкм, промежуточный слой – 20 мкм и поверхностный слой, представленный зонтичными клетками, размер которых колеблется, в зависимости от степени растяжения 50-120мкм. Зонтичные клетки связаны между собой т.н. плотными сочленениями. Поверхность зонтичных клеток покрыта толстым слоем гликопротеинов и протеогликанов, вместе формирующих гликозаминогликановый слой (ГАГ), который входит в состав гидрофильной слизистой оболочки и является барьером против токсичных субстанций мочи. Гликозаминогликаны также присутствуют в синовиальной жидкости сустава (гиалуроновая кислота) и в соединительной ткани (хондроитин). Между зонтичными клетками и гликозаминогликановым слоем расположен слой полигональных образований, выполненных из уроплакина [8].

Роль ГАГ-слоя активно изучается, так как экспериментальные данные показали, что его дефект может стать первым шагом к развитию хронического воспалительного процесса в мочевом пузыре [9].

Несмотря на наличие определенных данных, этиология хронического цистита по-прежнему остается неясной. Повреждение уротелия на данный момент считается основной причиной возникновения приведенных нами патологий мочевого пузыря. Но что именно приводит к повреждению эпителия? Рассматривать в качестве фактора риска нужно не только бактериальную инфекцию, но и нейрогенное воспаление, дисфункцию тазового дна, лекарственные препараты(химиотерапия) и лучевую терапию. Также не стоит забывать и об аутоиммунном ответе, а при расспросе больного уточнить сведения о наличии травмы мочевого пузыря. Повреждение уротелия может иметь нейрогенную природу, что было продемонстрировано в эксперименте на мышах – при пересечении спинного мозга у них наблюдалось быстрое развитие повреждения уротелия (рис. 2) [10].

Рис. 2. При разрушенном гликозаминогликановом слое ионы калия проникают в подслизистый слой уротелия, вызывая деполяризацию нервных окончаний и соответственно, боль, поллакиурию и ургентные позывы. Восстановление ГАГ-слоя уротелия при помощи внутрипузырных инстилляций и/или перорального приема гликозаминогликанов предотвращает воздействие агрессивных компонентов мочи на нервные окончания.

При утечке компонентов мочи через травмированный уротелий в интерстиций стенки мочевого пузыря активируется каскад реакций, включающий в себя активацию С-волокон, тучных клеток и высвобождение гистамина и других нейропептидов.

Независимо от причины повреждения начинается воспалительный процесс, развивающийся всегда по одной и той же схеме. Уротелий утрачивает барьерную функцию защиты от субстанций, выделяющих-ся с мочой. Эти вещества вступают в контакт с субэпителиальными слоями, вызывая воспаление в субуротелии. Поскольку в этом слое расположены нервные сплетения, они вовлекаются в воспалительный процесс, что приводит к развитию соответствующей симптоматики: боли, поллакиурии, ургентным позывам и ноктурии. Кроме того, при длительном воздействии, происходит сенсибилизация нервных окончаний, то есть снижается порог их реагирования на различную стимуляцию (рис. 3).

Рис. 3. Предполагаемый патогенез интерстициального цистита

Предполагается, что из-за снижения продукции ГАГ уротелий становится более проницаемым, усугубляется первичное повреждение. Именно на это звено патогенеза направлена терапия, оказывающая влияние на восстановление ГАГ-слоя. В ответ на усугубляющееся повреждение уротелий запускает процесс репарации путем секреции различных факторов роста, но неразрешенное, не до конца вылеченное воспаление блокирует эту реакцию путем секреции антипролиферативного фактора, который повышен у больных ИЦ. Кроме того, секреция простагландина Е2, способствующего восстановлению уротелия, существенно снижается или даже отсутствует у пациентов с интерстициальнымциститом и синдромом болезненного мочевого пузыря. Значительную роль в развитии воспаления играют тучные клетки, которые экскретируют цитокины(ФНО, ИЛ-4, ИЛ-15, ИЛ-8, ИЛ-6), факторы роста (ФРН и пр.) [11,12].

СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Стоит обратить особое внимание на то, что в рецепторной активности периферических органов и нервной ткани происходят некоторые изменения, активирующие нейроны в центральной нервной системе (ЦНС), т.н. централизация боли, и при длительном течении процесса вероятность развития хронической нейропатической боли значительно возрастает. Такой ход событий вполне объясняет, почему несвоевременная терапия не работает и состояние переходит в хроническую форму, т. е. наступает момент, когда терапия, направленная на уротелий, перестает быть эффективной.

Повреждение уротелия вызывает активацию С-волокон, приводя к сокращению гладкой мускулатуры, нейрогенному воспалению и гиперчувствительности нервных окончаний. Клинически этот комплекс реакций проявляется частыми императивными позывами и хронической тазовой болью – отличительные особенности синдрома болезненного мочевого пузыря и/ или синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Нейрогенное воспаление – результат патологической активации первичных чувствительных нервов(С-волокон), которые подразделяются на афферентные и эфферентные.Афферентные волокна отвечают за передачу болевого сигнала, модуляцию кардиоваскулярного рефлекса и контролируют рефлекс мочеиспускания, в то время как эфферентные – напрямую связаны с высвобождением субстанции Р, кальцитонин ген связанного пептида и тахикининов, вызывающих характерное для синдрома гиперактивного мочевого пузыря сокращение гладких мышечных волокон. Эфферентные волокна также отвечают за миграцию иммунных клеток, дегрануляцию тучных клеток и петехиальные кровоизлияния, способствующие усилению боли. Предполагают, что нейрогенное воспаление является источником той висцеральной гиперчувствительности, которая приводит к развитию хронической тазовой боли. Это позволяет сделать вывод о том, что чаще всего возникновение синдрома болезненного мочевого пузыря обусловлено не только воспалительным процессом, но и гиперчувствительностью, которая проявляется аллодинией (неадекватный болевой ответ на нормальную стимуляцию) и гипералгезией (аномальный увеличенный ответ на болевой стимул средней степени). В свою очередь, стимулированные периферические ноцицепторы посылают в ЦНС афферентную импульсацию приводя в действие центральные механизмы, которые усиливают и закрепляют эффект периферической сенсибилизации (рис. 4).

Рис. 4. Рецепторный аппарат уротелия

Функция афферентных нервных волокон реализуется через рецепторный аппарат уротелия. Роль различных типов нервных волокон и рецепторов представляется следующей:

А-лямбда волокна ассоциированы с механорецепторами, при давлении в мочевом пузыре менее 5-15 мм рт. ст. они неактивны, т.е. позыв на мочеиспускание отсутствует, но при достижении определенного порога А-лямбда волокна непрерывно генерируют импульсы, кодирующие ощущение давления вмочевомпузыре, они отвечают за ощущение позыва на мочеиспускание, однако при повышении давления более 30ммрт.ст. они начинают генерировать импульсы, кодирующие ощущение боли [13]. Кроме того, А-лямбда волокна и ассоциированные рецепторы могут сенсибилизироваться и кодировать болевые импульсы. То есть в некоторых случаях, играть роль ноцицепторов. Лигандом этих пуринергических (P2X, P2Y) рецепторов является аденозинтрифосфат (АТФ). Чувство давления при наполнении мочевого пузыря прямо коррелирует с уровнем АТФ и наибольший уровень АТФ определяется в момент мочеиспускания. АТФ секретируется клетками уротелия, причем количество секретируемого АТФ зависит от степени растяжения уротелия – чем больше АТФ, тем сильнее позыв [14] (таб.1).

Таблица 1. Рецепторный аппарат уротелия

С-волокна и ассоциированные с ними рецепторы (ванилоидные TRPV1, TRPV2, TRPV4) отвечают за температурную, химическую и болевую чувствительность, понижение рН мочи (TRPV1), повышение осмолярности мочи (TRPV4). При достижении критических параметров хеморецепторы могут генерировать болевые импульсы [16,17]. На этом основан тест с калия хлоридом, поскольку при ИЦ нарушается функция этих рецепторов и порог генерации болевых импульсов значительно снижается. А некоторые рецепторы извращают свою функцию, например, TRPM8 и TRPA1, отвечающие за холодовую чувствительность, при введении холодного раствора в мочевой пузырь они генерируют болевые импульсы и/или ургентные позывы на микцию. На этом основан соответствующий диагностический тест при уродинамическом исследовании [18].

ЭФФЕКТ CROSS-TALKING

Кроме мочевого пузыря, в малом тазу у женщин находится матка с придатками и нисходящие отделы кишечника. Афферентные и эфферентные нервные пути этих органов взаимосвязаны и патологический процесс в одном органе может отразиться на другом. Например, у 50% пациентов с ИЦ присутствует синдром раздраженного кишечника (СРК) и наоборот, пациенты с СРК часто страдают от синдрома болезненного мочевого пузыря. Пациентки с аденомиозом демонстрируют поллакиурию и боль в области мочевого пузыря, у пациенток с ИЦ часто развивается вульводиния.

Этот эффект называется «взаимонаведением» (в англоязычной литературе – cross-talking) и реализуется через феномен сенсибилизации ЦНС [19]. При хронической болевой афферентной импульсации от какого-либо из органов малого таза происходит сенсибилизация рецепторов в ЦНС [20]. Орган, генерирующий эти импульсы, считается первичным генератором боли [21], при ИЦ им является уротелий. Сенсибилизированные рецепторы, в свою очередь, генерируют эфферентные импульсы в уротелий, которые модулируют его рецепторный аппарат, вызывают нейрогенное воспаление, а поскольку афферентные и эфферентные пути органов малого таза тесно взаимосвязаны, нейрогенное воспаление и изменение функции рецепторного аппарата может произойти в соседнем органе малого таза, например, в кишечнике – с развитием СРК. В таком случае, кишечник называется вторичным генератором боли. Интересно то, что в некоторых случаях, патологический процесс в первичном генераторе боли давно купирован, а вторичный генератор продолжает портить жизнь пациенту и нервы – врачам (рис. 5) [22,23].

Рис. 5. Взаимонаведение органов малого таза

Мышцы тазового дна являются поперечно-полосатыми мышцами, и в ответ на болевую импульсацию от одного из органов малого таза может развиться рефлекторный спазм одной или нескольких мышц тазового дна. Например, при анальной трещине часто развивается спазм леваторов. При хроническом процессе спазм тоже становится хроническим. Это называется миофасциальным болевым синдромом (МФС). ИЦ может ассоциироваться с МФС леваторов, внутренней запирательноймышцы, наружного сфинктера уретры (синдром Фоулера), поверхностных мышц промежности. В мышцах возникают триггерные точки, которые являются вторичными генераторами боли [24,25].

Сенсибилизация ЦНС реализуется через феномен нейропластичности, неразрывно связанный с НМДАрецепторами – постоянное повторение одного и того же действия приводит к развитию привычки к этому действию, своего рода условному рефлексу, т.е. для выполнения нужного действия мозг расходует меньше ресурсов. Но когда речь идет о постоянной повторяющейся боли и выработке «привычки» к ней – нейропластичность начинает играть огромную роль в патогенезе синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) вообще и ИЦ/СБМП в частности. Пациенту с централизацией боли можно вообще удалить пораженный орган – а боль останетсястановясь проявлением разновидности фантомной боли [25,26] (рис. 6).

Рис. 6. Роль централизации боли в патогенезе различных видов СХТБ

ВЫВОДЫ

Подводя итоги обсуждения патогенеза интерстициального цистита/ синдрома болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП), можно сделать вывод, что интерстициальный цистит начинается с повреждения гликозаминогликанового слоя уротелия и уже потом в процесс вовлекаются остальные звенья патогенеза (ЦНС, органы и мышцы малого таза). В этом случае, восстановление ГАГ-слоя уротелия становится первоочередной задачей. Что касается синдрома болезненного мочевого пузыря – в этом случае уротелий чаще всего является вторичнымгенератором боли, а первичным генератором может выступать другой орган малого таза или даже ЦНС, например, в случае хронического стресса. В таком случае, восстановление уротелия тоже необходимо, но при обязательных терапевтическихмероприятиях, направленных на прекращение патологического процесса первичного генератора боли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hepner KA, Watkins KE, Elliott MN, Clemens JQ, Hilton LG, Berry SH. Suicidal ideation among patients with bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Urology 2012;80(2): 280–285. doi: 10.1016/j.urology.2011.12.053.

2. Clemens JQ, Meenan RT, Rosetti MC, Gao SY, Calhoun EA. Prevalence and incidence of interstitial cystitis in a managed care population. J Urol 2005; 173 (1): 98-102. DOI:10.1097/01. ju.0000146114.53828.82

3. Jones CA, Nyberg L. Epidemiology of interstitial cystitis. Urology 1997;49(5A Suppl):2-9.

4. van de Merwe JP, Nordling J, Bouchelouche P, BoucheloucheK,Cervigni M, Daha LK, et al.. Diagnostic criteria, classification, nomenclature for painful bladdersyndrome/interstitial cystitis: an ESSICproposal. Eur Urol 2008;53(1):60-67

5. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. Standardisation Sub-Committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology of lower urinary tract function:report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167–78.

6. Denson MA, Griebling TL,Cohen MB,KrederKJ. Comparison of cystoscopic and histological findings in patients with suspected interstitial cystitis. J Urol 2000;164:1908–1911.

7. Apodaca G. e uroepithelium: not just a passive barrier. Traffic 2004;5(3):117–128.

8. Lewis SA. Everything you wanted to know about the bladder epithelium but were afraid to ask. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 278(6): F867–F874. DOI:10.1152/ajprenal.2000.278.6.F867

9. ParsonsCL. The role of glycosaminoglycan layerin bladder defense mechanisms and interstitial cystitis. Int. Urogynecol J 1993; 4(3):373-379

10. Apodaca G, Kiss S, Ruiz W, Meyers S, Zeidel M, Birder L. Disruption of bladder epithelium barrier function after spinal cord injury. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 284(5):F966-76. DOI:10.1152/ajprenal.00359.2002

11.Theoharides TC,Kempuraj D, Sant GR. Mast cell involvement in interstitial cystitis: a reviewof human and experimental evidence. Urology 2001;57(6 Suppl 1): 47-55

12. Sant GR,Kempuraj D, Marchand JE,eoharides TC.The mast cell in interstitial cystitis:role in pathophysiology and pathogenesis. Urology2007; 69 (4 Suppl.): 34-40 doi:10.1016/j.urology.2006.08.1109

13. Birder LA, Barrick SR, Roppolo JR, Kanai AJ, de Groat WC, Kiss S,et al. Feline interstitial cystitis results in mechanical hypersensitivity and altered ATP release from bladder urothelium. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285(3):F423–F429. doi: 10.1152/ajprenal.00056.2003

14. Ferguson DR1, Kennedy I, Burton TJ.ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changesa possible sensory mechanism? J Physiol 1997;505 ( Pt 2):503-11.

15. Birder LA, de Groat WC. Mechanisms of Disease: involvement of the urothelium in bladder dysfunction. Nat Clin Pract Urol 2007;4(1):46–54. doi:10.1038/ncpuro0672

16. Wolf-Johnston AS, et al. Increased NGF, TRPV1 expression in urinary bladder and sensory neurons from cats with feline interstitial cystitis Soc Neurosci Abstr Program 2003, abstract 608.4

17.Caterina MJ,Julius D.The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway.Annu Rev Neurosci. 2001;24:602–607. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.487

18. Steanu ID1, Albu SE, Persu C. e place of the ice water test (IWT) in the evaluation of the patients with traumatic spinal cord injury. Maedica (Buchar). 2012; 7(2):125–130.

19. Ustinova EE, Fraser MO, Pezzone MA. Cross-talk and sensitization of bladder afferent nerves. Neurourol Urodyn 2010;29(1):77–81. doi: 10.1002/nau.20817.

20. RudickCN,Chen MC, MongiuAK,Klumpp DJ. Organ crosstalk modulates pelvic pain.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(3):R1191-8. doi: 10.1152/ajpregu.00411.2007

21. Pezzone MA, LiangR, Fraser MO.A model of neural cross-talk and irritation in the pelvis: implications for the overlap of chronic pelvic pain disorders. Gastroenterology 2005;128(7):1953-64.

22. Hoffman D, Central and peripheral pain generators in women with chronic pelvic pain: patient centered assessment and treatment. Curr Rheumatol Rev 2015;11(2):146-66.

23. Collett B. Chronic Pelvic and Vulvar Pain in Women. Rev Pain. 2008; 2(2): 8–14. DOI:10.1177/204946370800200204

24. Spitznagle TM, Robinson CM. Myofascial pelvic pain. Obstet Gynecol Clin North Am 2014;41(3):40932. doi: 10.1016/j.ogc.2014.04.003

25. Faubion SS, Shuster LT, BharuchaAE. Recognition and Management of Nonrelaxing Pelvic Floor Dysfunction. Mayo Clin Proc. 2012;87(2):187–193.

26.Kaya S, Hermans L,Willems T, Roussel N, Meeus M.Centralsensitization in urogynecological chronic pelvic pain: a systematic literature review. Pain Physician. 2013;16(4):291-308. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.09.004