Рак предстательной железы (РПЖ) – мировая медицинская и социальная проблема, одно из наиболее частых заболеваний у мужчин в развитых странах мира. В XXI веке РПЖ стал одним из главных виновников смерти мужчин от злокачественных новообразований. В России в 2009 г. РПЖ находился на 4-м месте в структуре как онкологической заболеваемости, так и смертности у мужчин. По темпам роста заболеваемости и смертности РПЖ опережает все другие злокачественные опухоли у мужчин. В 2009 г. «грубый» и стандартизованный показатели заболеваемости РПЖ составили 38,41 и 29,35 соответственно на 100 тыс. мужского населения, что больше по сравнению с 1999 г. на 153,27 и 130,57%. Аналогичные показатели смертности от РПЖ составили 15,19 и 11,37 на 100 тыс. мужского населения, увеличение по сравнению с 1999 г. - на 59,89 и 40,72% соответственно [1, 2]. Неуклонный рост заболеваемости и смертности от РПЖ объясняется, во-первых, ростом доли мужчин пожилого возраста, а во-вторых, низкой эффективностью профилактических мероприятий.
Химиопрофилактика РПЖ - это профилактика рака с использованием средств синтетического или природного происхождения, способных вызвать реверсию и/ или ингибирование предопухолевых и опухолевых изменений предстательной железы. РПЖ является одной из наиболее подходящих локализаций для химиопрофилактики по следующим причинам:
В настоящее время в мире завершено несколько крупномасштабных интервенционных клинических исследований по химиопрофилактике РПЖ. На стадии доклинического изучения находятся десятки соединений и комплексов соединений, разнообразных по химической структуре и происхождению, некоторые из которых способны пополнить небольшой пока арсенал средств для химиопрофилактики РПЖ. В обзоре рассмотрены основные клинические исследования по химиопрофилактике РПЖ, а также представлена информация о препаратах и веществах, находящихся на стадии доклинических испытаний.
Таблица 1. Основные клинические интервенционные исследования по химиопрофилактике РПЖ
Название исследования | Объект исследования | Результаты | Источник |
Исследования, в которых главными целями были предупреждение рака легкого или рака кожи | |||
АТВС (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study) | 29 1 33 мужчин курильщиков получали p-каротин по 20 мг/день, DL- а-токоферол ацетат по ВО мг/день, p-каротин + а-токоферол в тех же дозах или плацебо от Б до 8 лет (в среднем 6,1 лет). | p-каротин стимулировал, а витамин Е не влиял существенно на кумулятивную частоту и смертность от рака легкого, но в группе с токоферолом по сравнению с плацебо-группой частота и смертность от РПЖ были достоверно ниже на 32% и 41 % соответственно. | [3] |
NPC (Nutritional Prevention of Cancer) | 1312 больных с базалиомой кожи в анамнезе получали селен (в виде селенометионина дрожжей) по 200 мкг/ день или плацебо в среднем в течение 6,4 года. | Селен не влиял на частоту новых случаев базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, но в дальнейшем анализе заболеваемости 974 мужчин селен по сравнению с плацебо достоверно снижал частоту РПЖ на 63%. | [4] |
Исследования, в которых главной целью было предупреждение рака простаты | | |||
РСРТ (Prostate Cancer Prevention Trial) | 1 8 882 мужчин возрастом ББ лет и старше принимали финастерид по Б мг/день или плацебо в течение 7 лет. | Финастерид по сравнению с плацебо достоверно снижал риск развития РПЖ на 24,8%. | [5] |
REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) | 9231 мужчин возрастом Б0-7Б лет принимали дутастерид по 0,Б мг/день или плацебо в течение 4 лет. | Дутастерид по сравнению с плацебо достоверно снижал риск развития РПЖ на 22,8%. | [6] |
SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) | ЗББЗЗ мужчин старше БО лет получали L-селенометионин по 200мкг/день, а-токоферил ацетат по 400 МЕ/день, селен + витамин Е в тех же дозах или плацебо при планируемых сроках наблюдения 7-1 2 лет | При среднем сроке наблюдения Б,46 лет ни селен, ни витамин Е, ни их комбинация не предупреждали РПЖ, в связи с чем исследование было преждевременно прекращено | [7] |
PHS II (The Physicians' Health Study II) | 14641 мужчина-врач принимали витамин Е по400 МЕ через день, витамин С по Б00 мг/день или плацебо | Ни витамин Е, ни витамин С неуменыиали риск РПЖ или каких-либо других опухолей у мужчин | [8] |
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА ПРОСТАТЫ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
К настоящему времени завершены несколько крупных клинических рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III по химиопрофилактике РПЖ, а также ряд пилотных исследований. Кроме того, в нескольких исследованиях, в которых главными мишенями были злокачественные опухоли других локализаций, случайно было выявлено снижение риска РПЖ. Результаты наиболее значимых клинических исследований по химиопрофилактике РПЖ приведены в таблице 1.
Как видно из таблицы I, результаты клинических исследований противоречивы. Так, если в исследованиях АТВС и NPC витамин Е и селен снижали риск РПЖ, то в исследовании SELECT, на которое возлагали большие надежды, ни витамин Е, ни селен, ни комбинация данных средств не предупреждали РПЖ. В исследовании PHS II витамин Е также не снижал риск РПЖ. Причины, по которым исследование SELECT не удалось, непонятны. Есть предположения, что доза витамина Е (400 ME в день) была слишком высока, а использованный в исследовании источник селена (L-селенометионин) отличался от такового в исследовании NPC, где использовались дрожжи с содержанием L-селенометионина всего 20% [9]. Еще одно из объяснений неудачи исследования SELECT заключается в том, что включенные в исследование мужчины изначально имели высокий уровень селена в крови, а химиопрофилактические эффекты селена, вероятно, проявляются лишь при его дефиците в организме.
Обнадеживающими являются результаты исследований РСРТ и REDUCE, в которых финастерид (ингибитор 5-a-редуктазы 1-го и 2-го типа) снижали риск развития РПЖ (таблица 1). Но и здесь все не так однозначно. Дискуссию в научном сообществе вызвал тот факт, что у мужчин, получавших финастерид, чаще диагностировали РПЖ с более высоким индексом Глисона. Однако повторный анализ результатов исследования показал, что финастерид, по-видимому, не увеличивает риск развития агрессивных форм РПЖ [10]. Среди побочных эффектов финастерида и дутастерида следует особо выделить сексуальные нарушения у мужчин: уменьшение объема эякулята, эректильная дисфункция, снижение либидо, гинекомастия [11]. Кроме того, к концу 2009 г. в ходе клинических и постмаркетинговых исследований финастерида было выявлено более 50 случаев развития рака молочной железы у мужчин, получавших финастерид для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) [12]. В связи с этим, необходимо более тщательное и всестороннее изучение возможностей применения ингибиторов 5-а-редуктазы с целью химиопрофилактики РПЖ.
ПИЛОТНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ХИМИОПРОФИЛАКТИКЕ РАКА ПРОСТАТЫ С ОЦЕНКОЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ БИОМАРКЕРОВ ПОВЫШЕННОГО РИСКА ЧАСТОТЫ РАКА
Среди проведенных пилотных клинических исследований особый интерес представляют исследования, в которых изучались малотоксичные вещества, поступающие в организм преимущественно с пищей или диетическими добавками.
Изофлавоны сои
Проведен метаанализ 11 клинических исследований по влиянию изофлавонов сои, назначаемых в дозах от 60 до 900 мг/день с продолжительностью приема от 20 дней до 1 года, на уровень простатспецифического антигена (ПСА) в крови: у здоровых мужчин изофлавоны сои не влияли на уровень ПСА, у мужчин с РПЖ - снижали уровень ПСА [13].
Катехины чая
В клиническом исследовании 30 больных ПИН тяжелой степени (ТС) в течение 1 года принимали ежедневно по 600 мг катехинов зеленого чая. РПЖ через год был диагностирован у 1 пациента, тогда как в контрольной группе через год приема плацебо РПЖ был диагностирован у 9 из 30 больных ПИН ТС [14].
Ликопин
В рандомизированном клиническом исследовании 40 пожилых мужчин с ДГПЖ были разделены на 2 группы: прием ликопина по 15 мг/день или плацебо в течение 6 мес. Ликопин снижал уровень ПСА в крови и ослаблял патологическую симптоматику ДГПЖ; простата в результате приема ликопина не увеличивалась [15]. В открытом рандомизированном клиническом исследовании 81 больной ПИН ТС в течение 4 мес. принимали ликопин по 30 мг/день в комбинации с поливитаминами, через 1 мес. наблюдали снижение ПСА в крови, однако через 4 мес. уровень ПСА вернулся к исходному уровню [16]. В рандомизированном клиническом исследовании 40 мужчин с ПИН ТС были разделены на 2 группы: прием ликопина по 4 мг 2 раза в день или плацебо в течение 1 года. По сравнению с плацебо, при повторных биопсиях у пациентов, принимавших ликопин, диагностировано меньше случаев латентного РПЖ; ликопин также снижал уровень ПСА в крови [17].
ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Успешный поиск средств для химиопрофилактики РПЖ во многом обуславливается наличием адекватных экспериментальных (доклинических) моделей. Наиболее приемлемыми животными для изучения процессов канцерогенеза простаты оказались грызуны (крысы и мыши). У них удается смоделировать экспериментальную патологию различными методами и получить довольно разнообразные патологические изменения простаты (гормонозависимый и гормононезависимый рак, ПИН различной степени, метастатические злокачественные опухоли). На сегодняшний день наиболее часто используются две группы экспериментальных моделей канцерогенеза простаты: трансгенные и комбинированные.
Трансгенные модели
Благодаря успешному развитию генной инженерии, стало возможным получение генетически модифицированных животных, которые характеризуются высокой частотой развития РПЖ и предрака простаты.
Трансгенные мыши линии TRAMP (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate)
Модель получена в 1995 г. N.M. Greenberg с соавторами [18].
Суть модели заключается в присоединении к простатспецифичному гену, кодирующему белок пробазин, онкопротеина вируса (Simian Virus) - SV-40-Т-антигена (большой антиген), который способен вызывать злокачественную трансформацию клетки (в данном случае простаты). В результате у мышей практически со 100% частотой развиваются предопухолевые и опухолевые изменения простаты, а также метастатические РПЖ. Кроме того, у кастрированных мышей этой линии довольно часто андрогензависимая форма РПЖ способна переходить в андроген-независимую форму [19].
Трансгенные крысы линии SV-40 Tag
Гетерозиготные крысы-самки, содержащие вирус SV-40, скрещивались с нетрансгенными крысами-самцами, при этом через 21 день после зачатия путем Кесарева сечения было получено гетерозиготное поколение крыс, содержащих вирус SV-40. У полученных трансгенных животных развиваются предопухолевые и опухолевые изменения предстательной железы [20].
Применение трансгенных животных позволяет в короткие сроки получить предраковые и раковые изменения в различных отделах простаты. Несмотря на ряд преимуществ трансгенных моделей (раннее развитие патологии, поражение различных долей простаты, наличие метастазов), следует отметить, что моделируемые генетические изменения у животных практически не встречаются у человека. Кроме того, ввиду отсутствия данных трансгенных линий животных в России, необходимо приобретать их за рубежом.
Комбинированные модели
Наиболее близкой к патологии предстательной железы у человека, перспективной для изучения процессов канцерогенеза и тестирования химиопрофилактических средств, является группа сложных двухстадийных моделей с сочетанным введением канцерогена и препаратов тестостерона, которым предшествует фармакологическая кастрация. После кастрации и введения высокой дозы тестостерона в период интенсивной клеточной пролиферации вводится канцероген, инициируя, таким образом, канцерогенез простаты. После этого тестостерон длительно вводят в качестве промотора предопухолевых и опухолевых изменений, стимулируя пролиферацию клеток простаты. В настоящее время получены модели с использованием различных канцерогенов и разнообразных схем введения препаратов тестостерона. Наибольшее распространение получили модели с использованием в качестве канцерогена N-Memn-N- нитрозомочевины (МНМ). В комбинированных моделях используются различные линии крыс: Wistar, Wistar-Unilever, Lobund-Wistar, F344, Sprague-Dawley [19, 21].
Таблица 2. Ингибиторы канцерогенеза простаты, выявленные в доклинических исследованиях
Группа | Препараты и вещества | Источник |
Лекарственные препараты | Доксазозин, лейропрорелин, силибинин, силимарин, сулиндак, тамоксифен, торемифен, фенретинид, финастерид, флурбипрофен, флутамид, целекоксиб, эстрадиол, 9-цис-ретиноевая кислота | 22-30 |
Пищевые вещества | Апигенин, витамин Е, витамин D, диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид, изофлавоны сои (генистеин, дайджеин, глицетиин и др.), катехины чая (эпигаллокатехин-3-галлат и др.), ликопин, ПНЖК омега-3 типа, ресвератрол, экстракт семян винограда | 20,31-44 |
Непищевые вещества | Экстракт коры Pygeum africanum, экстракт плодов Serenoa repens | 45, 46 |
АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДУПРЕЖДАЮЩИЕ РПЖ В ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Изученные в доклинических исследованиях на моделях ПИН и РПЖ вещества можно разделить на 3 класса: лекарственные препараты, пищевые вещества, непищевые вещества (таблица 2). Ниже рассмотрены лишь некоторые из антиканцерогенных агентов, представляющих интерес с точки зрения дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств для химиопрофилактики РПЖ.
Лекарственные препараты
На доклиническом этапе изучения находятся различные группы лекарственных препаратов. Одни из них уже широко используются в лечении заболеваний предстательной железы: a1-адреноблокаторы (доксазозин), ингибиторы 5-а-редуктазы (финастерид), нестероидные антиандрогены (флутамид), аналоги рилизинг-гормонов (лейпрорелин). Другие принадлежат к различным фармакологическим группам: эстрогенные препараты и антиэстрогены (эстрадиол, тамоксифен, торемифен), гепатопротекторы (силибинин, силимарин), нестероидные противовоспалительные средства (сулиндак, целекоксиб, флурбипрофен), ретиноиды (фенретинид, 9-цис-ретиноевая кислота).
Среди лекарственных препаратов особого внимания заслуживают (Xj-адреноблокаторы. Так, селективный блокатор a1-адренергических рецепторов доксазозин снижал массу простаты и предупреждал развитие метастазов в отдаленных органах у трансгенных мышей TRAMP [22]. Доклинические исследования финастерида подтверждают его химиопрофилактические эффекты в отношении РПЖ. В работе [23] на мышах TRAMP и в работе [24] на модели РПЖ, индуцированной МНМ и тестостероном у крыс Wistar, финастерид уменьшал частоту РПЖ. Способность тормозить канцерогенез простаты в доклинических исследованиях была выявлена у гепатопротекторов, полученных из суммы флавоноидов расторопши пятнистой - силибинина и силимарина [25, 26]. Нестероидные противовоспалительные препараты давно изучаются на предмет химиопрофилактической активности в отношении РПЖ. На трансгенных мышах TRAMP показана способность сулиндака и целекоксиба снижать не только частоту РПЖ, но и частоту ПИН [27]. Другой нестероидный противовоспалительный препарат флурбипрофен снижал частоту РПЖ и метастазов в лимфоузлах и легких у мышей TRAMP [28]. Перспективным классом лекарственных препаратов являются ретиноиды. Фенретинид (4-гидрок- сифенилретинамид) предупреждал развитие индуцированного МНМ РПЖ у крыс Lobund-Wistar [29], а 9-цис-ретиноевая кислота уменьшала частоту РПЖ в дорсолатеральном и передних отделах у крыс самцов Wistar-Unilever, индуцированного МНМ и тестостероном [30]. Несмотря на наличие химиопрофилактических эффектов у гормональных и антигормональных препаратов, их вряд ли можно рассматривать в качестве идеальных средств для химиопрофилактики РПЖ из-за наличия серьезных побочных эффектов.
Пищевые вещества
Группа пищевых веществ весьма разнообразна по химическому строению и происхождению. Она включает жирные кислоты, витамины, провитамины, макро- и микроэлементы, полифенолы и др. Эти вещества поступают в организм с пищей в небольших количествах и практически не вызывают серьезных токсических эффектов на организм человека. Химиопрофилактическое действие на РПЖ выявлено у следующих веществ: витамины Е и D, каротиноиды (ликопин), сернистые соединения (диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид), полифенольные соединения (изофлавоны сои, катехины чая, апигенин, ресвератрол, экстракт семян винограда), микроэлементы (селен), полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) омега-3 типа.
В клинических исследованиях SELECT и PHS II витамин Е не проявил химиопрофилактических эффектов в отношении РПЖ, однако в эксперименте на мышах TRAMP его аналоги (α-токоферол сукцинат и RRR-α- токоферилоксибутилсульфониевая кислота) предупреждали развитие аденокарцином простаты [31]. Витамин D3(1α,25-дигидроксивитамин D) предупреждал развитие ПИН у нокаутных по гену Pten мышей [32].
Ликопин и томаты давно считаются перспективными средствами для химиопрофилактики РПЖ. В экспериментальных работах показана способность ликопина и его комбинаций с другими соединениями (с витамином Е и селеном) снижать частоту аденокарцином предстательной железы [33]. Не только ликопин, но и цельные томаты способны тормозить канцерогенез простаты. В работе [34] обработанные цельные томаты, даваемые с кормом, увеличивали выживаемость мышей TRAMP, задерживали прогрессию ПИН в аденокарциномы, снижали частоту низкодифференцированных аденокарцином.Перспективным классом соединений растительного происхождения являются сернистые соединения чеснока. Диаллилтрисульфид снижал частоту низкодифференцированных аденокарцином простаты и множественность метастазов в легких у мышей TRAMP [35]. Диаллилдисульфид тормозил развитие ПИН у крыс Sprague-Dawley, индуцированного по комбинированной схеме с введением в качестве канцерогена МНМ и промотора - препарата тестостерона [36].
Довольно обширна группа полифенольных соединений, изученных в экспериментах на моделях РПЖ. Апигенин, содержащийся в петрушке и сельдерее, при пероральном введении тормозил канцерогенез простаты и увеличивал выживаемость мышей TRAMP [37]. Среди изофлавонов сои наиболее изучен генистеин. На трансгенных и индуцированных МНМ моделях канцерогенеза простаты он тормозил развитие РПЖ, а также снижал частоту низкодифференцированных аденокарцином [20, 38]. Катехины чая тормозили канцерогенез простаты у трансгенных мышей TRAMP [39]. На предмет химиопрофилактической активности в отношении РПЖ изучены продукты виноделия. Сегодня хорошо известны антиканцерогенные свойства ресвератрола, содержащегося в красном вине. Ресвератрол как по отдельности, так и в комбинации с генистеином, предупреждал развитие РПЖ у крыс SV- 40 Tag [40]. Экстракт семян винограда, богатый полифенолами, также снижал частоту аденокарцином у мышей TRAMP [41].
В исследовании SELECT селен в виде L-селенометионина не проявил химиопрофилактических свойств. Вероятно, одной из возможных причин неудачи является использованное соединение селена. В экспериментальной работе [42] были изучены селенорганические соединения: метилселениновая кислота и метилселеноцистеин, они томозили канцерогенез простаты и увеличивали выживаемость мышей TRAMP. Учитывая неоднозначность клинических и экспериментальных результатов по влиянию селена на канцерогенез простаты, в нашей лаборатории мы провели изучение химиопрофилактических эффектов селена. Нами было выбрано его неорганическое соединение - селенит натрия. Для тестирования использовали собственную модификацию комбинированной модели канцерогенеза простаты у крыс самцов Wistar с применением хирургической кастрации, канцерогена МНМ и пролонгированного препарата тестостерона (смесь эфиров тестостерона). Селенит натрия давался животным с питьевой водой в концентрации 4 мг/л в течение длительного времени в период промоции канцерогенеза. Селенит натрия не влиял на развитие ПИН, но проявил слабое ингибирующее действие на возникновение и развитие РПЖ. По сравнению с контрольной группой, селенит натрия достоверно уменьшал множественность РПЖ на крысу из группы на 44,6% и множественность РПЖ на крысу-опухоленосителя РПЖ - на 25,4% [43]. В нашем исследовании содержание селена в корме составляло около 400 мкг/кг, что соответствует адекватному суточному потреблению селена для крыс. Вероятно, при дефиците селена, его антиканцерогенные эффекты могли бы быть более выраженными. Наши результаты подтверждает гипотезу о том, что химиопрофилактические эффекты селена в отношении РПЖ зависят, во-первых, от природы и химической структуры селеносодержащих соединений, а, во-вторых, от изначального уровня селена в крови.
Среди прочих пищевых веществ следует выделить ПНЖК омега 3-типа. Семенальна, богатые ПНЖК омега-3 типа -a-линоленовой кислотой, тормозили развитие агрессивных форм РПЖ у трансгенных мышей TRAMP [44].
Непищевые вещества
В терапии ДГПЖ урологами уже достаточно давно используются растительные экстракты африканской сливы (Pygeum africanum) и пальмы ползучей (Serenoa repens). Учитывая, что этиопатогенез ДГПЖ и РПЖ имеет общие черты, можно предположить, что данные экстракты могут тормозить канцерогенез простаты. В работах [45, 46] на трансгенных мышах TRAMP экстракты Pygeum africanum и Serenoa repens снижали частоту аденокарцином простаты.
Заключение
Широкое внедрение химиопрофилактических средств наряду со скрининговыми программами среди мужского населения должны обеспечить высокую эффективность профилактики РПЖ. В арсенале химиопрофилактических средств сегодня имеются лишь ингибиторы 5-а-редуктазы. Финастерид в клинических исследованиях самого высокого уровня доказательной медицины предупреждал РПЖ. Однако финастерид не лишен серьезных побочных эффектов, что ставит под сомнение возможность его применения у здоровых мужчин с целью первичной химиопрофилактики РПЖ. В связи с этим, поиск новых эффективных и безопасных химиопрофилактических средств является актуальной проблемой современной онкоурологии. В настоящее время перспективными химиопрофилактическими агентами можно считать малотоксичные пищевые вещества, которые в эпидемиологических, клинических и доклинических исследованиях проявили способность к торможению канцерогенеза предстательной железы. Сюда следует отнести ликопин, изофлавоны сои, катехины чая. Для окончательного доказательства эффективности этих веществ необходимо проведение длительных клинических интервенционных исследований. Однако, учитывая безопасность и дополнительные благоприятные свойства ликопина, изофлавонов сои и катехинов чая, данные вещества, принимаемые с продуктами питания и в виде диетических добавок, уже сегодня могут быть рекомендованы в качестве средств химиопрофилактики РПЖ.
Ключевые слова: рак предстательной железы, химиопрофилактика.
Keywords: prostate cancer, chemoprevention.
Литература
Прикрепленный файл | Размер |
---|---|
Скачать статью | 201.43 кб |