Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование XI: литогенные свойства магнийурии у мужчин и женщин

ВВЕДЕНИЕ

Согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации (EAU), магнийурия ниже 3,0 мМоль в сутки является лабораторным критерием, свидетельствующем о риске развития оксалатного уролитиаза и необходимости назначения препаратов магния [1]. Таким пациентам рекомендован прием препаратов магния – оксида магния или гидроксида магния для предупреждения формирования оксалатных камней, хотя эти рекомендации имеют низкий уровень доказательности [2, 3]. В то же время цитратные соли магния, такие как калий-магний цитрат обладают выраженным противорецидивным эффектом у пациентов с оксалатными мочевыми камнями, что, по-видимому, в большей степени связано с эффектом цитратов, нежели магния [4, 5]. С другой стороны, в Руководстве по уролитиазу Американской урологической ассоциации (AUA) определение суточной экскреции магния не включено в комплекс метаболических параметров для оценки литогенности мочи у пациентов с мочекаменной болезнью (МКБ) [6], поскольку диагностическое значение этого показателя не имеет надежных доказательств [2].

Таким образом, роль магнийурии как метаболического фактора в литогенезе не только оксалатных мочевых камней, но и камней других метаболических типов остается до конца не выясненной. Кроме того, учитывая существование гендерных различий влияния на литогенез некоторых метаболических факторов риска МКБ [7, 8], важно оценить роль значения/влияния магнийурии в камнеобразовании у мужчин и женщин с МКБ, что и являлось целью настоящего исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе были использованы результаты биохимического исследования сыворотки крови, суточной мочи и данные анализа минерального состава мочевых конкрементов 865 пациента с МКБ, проходивших обследование и лечение в НИИ урологии и интервенционной радиологии Минздрава России. Определяли биохимические показатели мочи и крови пациентов, индекс массы тела (ИМТ), минеральный состав мочевых камней. Классификацию камней по химическому составу и оценку литогенной активности магнийурии путем ранжирования величины этого показателя с последующим разделением полученного вариационного ряда на несколько диапазонов выполняли как описано ранее [7]. В каждом из диапазонов суточной экскреции магния отдельно у пациентов женщин и мужчин определяли процентное распределение типов мочевых камней, а также биохимические показатели мочи и крови. Статистический анализ результатов проводили с помощью программ Statistica v12 и MedCalc v13. В случаях распределения данных, отличавшегося от нормального, использовали непараметрические критерии статистики. Для сглаживания колебаний кривых при построении диаграмм и некоторых графиков применяли метод скользящих средних [9].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В числе обследованных 865 пациентов с МКБ, насчитывалось 392 мужчин (45,3% от общего числа больных), и 473 женщины (54,7% от общего числа больных). Отмечено, что по мере нарастания магнийурии от минимальных ее значений 0,18 -1,40 мМ/сут до максимальных ее значений 6,30 – 13,38 мМ/сут доля пациентов мужчин, страдающих МКБ, прогрессивно возрастала в 2,98 раза по сравнению с пациентами женщинами (рис. 1, Хи-квадрат (χ2) тест для тренда, p<0,0001). Статистически значимых различий между уровнями магнийурии в исследуемых интервалах между мужчинами и женщинами обнаружено не было (уровень статистической значимости р>0,05; U-критерий МаннаУитни). Исключение составлял диапазон магнийурии 4,44-5,20 мМ/сут, в котором уровень магнийурии у женщин был всего на 2,25% ниже, чем у мужчин (р=0,0289). Таким образом, можно допустить, что сила литогенного воздействия магнийурии во всех диапазонах экскреции магния была практически одинаковой для мужчин и для женщин, что позволяло выявлять только гендерные особенности влияния этого фактора.

 
Рис. 1. Число пациентов мужчин (муж) и женщин (жен) при нарастании магнийурии (мМ/сут) 
Fig. 1 The number of male and female patients with increasing magnesiuria (mM/day)

Доля камней из оксалата кальция среди мужчинпациентов увеличивалась по мере роста магнийурии и была в 2,0-2,7 раза выше, чем у женщин в диапазоне экскреции магния 3,41 – 5,20 мМ/сут (рис. 2А, χ2 тест для тренда p=0,0001). В то же время, у женщин в отличие от мужчин практически во всем диапазоне экскреции магния (от 1,41 до 5,20 мМ/сут) доля карбонат-апатитных камней была значительной и сохранялась почти постоянной, превышая долю этих камней у мужчин в 2,0-4,0 раза (рис. 2В, χ2 тест для тренда p=0,025). Это свидетельствует об особенностях формирования оксалатных и фосфатных камней у мужчин и женщин с МКБ, при различной интенсивности экскреции магния.

 
Рис. 2. Распределение типов мочевых камней при мочекаменной болезни (в % от общего количества камней) у мужчин (А) и женщин (В) при развитии магнийурии. Показатели достоверности различия в распределении типов мочевых камней между мужчинами (А) и женщинами (В): * р<0,005, (χ2 тест) при сравнении распределения оксалатных камней; # р<0,05, #t р=0,052 (χ2 тест) при сравнении распределения камней из карбонатапатита 
Fig. 2. Increasing of magnesium excretion (mM/day) and urinary stones composition (% of total stones) in men(A) and women(B). Comparison of oxalate stones: men(A) vs women(B) * р<0,005, (χ2 test); comparison of carbonatapatite stones: men(A) vs women(B) # р<0,005, #t р=0,052 (χ2 test)

Процентное распределение мочекислых камней между мужчинами и женщинами не имело заметных различий при нарастании магнийурии, за исключением диапазона экскреции магния ниже 1,41 мМ/сут, в котором доля мочекислых камней у мужчин более, чем в 2,5 раза превышала их долю у женщин (рис. 2, χ2 тест, р=0,023).

Отмечено, что возрастание магнийурии от минимальных до максимальных значений во всем диапазоне сопровождалось увеличением частоты выявления оксалатных камней у мужчин в 1,69 раза – с 32,7% до 55,2% (p=0,009), а у пациентов женщин в 2 раза – с 23,8% до 47,5% (рис. 3А, χ2 тест, p=0,001). В целом активность формирования оксалатных камней у мужчин была в 1,4 – 2,5 раза выше, чем у женщин (рис. 3А, Хи-квадрат (χ2) тест для тренда, p<0,0001).

 
Рис. 3. Частота встречаемости типов мочевых камней и биохимические показатели мочи и крови при магнийурии различной степени у мужчин и женщин. На оси абсцисс указаны значения экскреции магния (в мМ/сут) в 10%-х перцентилях распределения с использованием, скользящих средних. Значения рН утр мочи у мужчин (голубые столбцы), у женщин (оранжевые столбцы). 
A частота встречаемости оксалатных и камней из карбонатапатита у мужчин [Ox-St(m), Dh-St(m)], и женщин [Ox-St(w), Dh-St(w)] в % от всех камней; 
B частота встречаемости камней из мочевой кислоты и струвита у мужчин [UA-St(m), Str-St(m)], и женщин [UA-St(w), Str-St(w)], в % от всех камней;  
С показатели кальциурии (CaUr), урикозурии (UaUr) у мужчин (m) и женщин (w);  
D показатели ИМТ (кг/м2) [BMI] и фосфатурии (Pur) у мужчин (m) и женщин (w);  
E – показатели кальцемии (Caser) и фосфатемии (Pser) у мужчин(m) и женщин(w);  
F – показатели урикемии (UAser) и магниемии (Mgser) у мужчин(m) и женщин(w); *< 0,005; **<0,025 при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами. При статистическом анализе [C-F] использовался U-критерий Манна — Уитни 
Fig. 3. Urinary stones types frequency and biochemical parameters of urine and blood in magnesiuria of varying degrees in men and women. The values of magnesium excretion (mM/day) in 10% percentiles of distribution using moving averages are indicated on the abscissa axis; Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns).

У мужчин при росте магнийурии содержание оксалатного компонента в мочевых камнях практически не изменялось, оставаясь в пределах 70-74% во всем диапазоне экскреции магния (рис. 4А, p=0,1630, U-критерий Манна-Уитни). Однако это сопровождалось некоторым перераспределением минеральных компонентов в мочевых камнях: ростом доли вевеллитного компонента на 28% при магнийурии от 0,182,0 до 2,82-3,86 мМ/сут, (рис. 4В, р=0,047) с последующим его снижением при нарастании экскреции магния до максимальных значений (рис. 4В, р=0,046). Обратная динамика наблюдалась в отношении ведделлита с относительным снижением его доли вначале (рис. 4В, р=0,00074) и последующим ее повышением (р=0,0027). В целом это не приводило к существенному изменению содержания общего оксалатного компонента в камнях при всех значениях магнийурии.

У женщин при росте экскреции магния доля оксалатного компонента в камнях увеличивалась в 1,32 раза (рис. 4В, p=0,0338) за счет явной динамики к накоплению в камнях вевеллита (р=0,0496).

Таким образом, степень выраженности экскреции магния оказывает различное влияние на литогенез оксалатных мочевых камней у мужчин и женщин. С практической точки зрения важно выяснить, способна ли магнийурия влиять на генез наиболее распространенного типа камней так называемых «кальциевых» камней, в составе которых преобладают кальций-оксалатные и кальций-фосфатные минеральные компоненты, составляя 60% и более минерального состава камня.

Оказалось, что у мужчин рост экскреции магния сопровождался повышением частоты выявления кальциевых камней в 1,57 раза (рис. 4D, р=0,0118, χ2 тест), с максимальным увеличением вдвое при возрастании магнийурии до 4,4 мМ/сут (рис. 4D, р=0,0083, χ2 тест). В целом у мужчин наблюдалась прямая корреляция между магнийурией и частотой выявления кальциевых камней (коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs=0,700, р=0,036).

 
Рис. 4. Влияние магнийурии на содержание минеральных компонентов в мочевых камнях и величину рН утренней мочи у мужчин(m) и женщин(w). 
А – кальциевые камни: оксалатные (Ox); фосфатные из карбонатапатита (даллита,Dh);  
B компоненты оксалатных камней: вевеллит (Wh) и ведделлит (Wd);  
C компоненты мочекислых камней: мочевая кислота безводная (UA) и мочевой кислоты дигидрат (UAD).  
D – оксалатно-фосфатные (карбонатапатитные) кальциевые камни (Ca-St); содержание карбонатапатита (%) в кальциевых оксалатно-фосфатных камнях (Dh_inCaSt). Значения рН утр мочи у мужчин (голубые столбцы), у женщин (оранжевые столбцы). 
Сокращения: Wh – Whewellite, Wd – Weddellite, UA Uric acid anhydrous, UAD Uric acid dihydrate, Dh – Dahllite (Carbonate apatite phosphate). При статистическом анализе использовался U-критерий Манна — Уитни 
Fig. 4. The influence of magnesiumuria on mineral components in urinary stones and morning urine pH in men(m) and women(w). 
A – calcium stones: calcium oxalate (Ox), calcium phosphate (Dahllite, Dh), 
B – calcium oxalate stones components: Wh, Wd; 
C – uric acid stones components: UA, UAD, UAUAD (UA+UAD); 
D – oxalate-phosphate (carbonatapatite) calcium stones (Ca-St); carbonatapatite content (%) in calcium oxalate-phosphate stones (Dh_inCaSt). Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns). 
Abbreviations: Wh Whewellite, Wd – Weddellite, UA – uric acid anhydrous, UAD uric acid dihydrate, Dh Dahllite (carbonate apatite phosphate). The Mann-Whitney U-test was used in the statistical analysis

У женщин зависимости литогенеза кальциевых камней от нарастания магнийурии во всем диапазоне экскреции магния не наблюдалось (рис. 4D, rs=0,183, р=0,637).

Таким образом, у мужчин частота формирования кальциевых камней зависела от интенсивности экскреции магния, в отличие от женщин. В то же время, у пациентов обоих полов не обнаружено влияния степени магнийурии на перераспределение доли фосфатного (карбонатапатитного) компонента в кальциевых (оксалатно-фосфатных) камнях. (рис. 4D).

В отличие от оксалатных камней частота выявления фосфатных камней из карбонатапатита при нарастании магнийурии имела другую направленность. У женщин выявлялась высокая активность карбонатапатитного литогенеза, в 1,9-3,1 раза превышавшая аналогичный показатель у мужчин (рис. 3А, χ2 тест для тренда, p<0,0001). Эта высокая активность карбонатного литогенеза сохранялась у женщин вплоть до уровня экскреции магния 3,89 – 5,20 мМ/сут, выше которого она постепенно падала почти вдвое, (рис. 3А, χ2 тест, p=0,0159). При этом активность оксалатного камнеобразования возрастала у них в той же степени (рис. 3А, χ2 тест, р=0,0013).

У женщин отмечалась выраженная положительная корреляция между активностью формирования камней из карбонатапатита и рН мочи (рис. 3А, r=0,6995, р=0,036). При этом у женщин увеличение экскреции магния отрицательно коррелировало с частотой выявления карбонатапатитных камней (r= -0,704, p=0,034) и значением рН мочи (r= -0,900, р=0,0009).

У мужчин частота выявления камней из карбонатапатита была практически постоянной и не проявляла зависимости от интенсивности магнийурии во всех диапазонах экскреции магния (рис. 3А).

В мочевых камнях женщин, доля фосфатного компонента (карбонатапатита) была в 1,2 – 1,9 р выше, чем у мужчин (рис. 4А, р<0,02). У мужчин при всех значениях магниийурии содержание фосфатов в камнях сохранялось практически неизменным. Тогда как у женщин наблюдалось небольшое увеличение их доли (на 18,6%) при росте экскреции магния от 1,412,41 мМ/сут до 3,89-5,2 мМ/сут (рис. 4А, р=0,0311).

Частота выявления мочекислых камней у женщин возрастала в 2,78-2,20 раза при увеличении экскреции магния выше 1,41-2,47 мМ/сут до максимальных значений (3,89-5,20 мМ/сут и 5,21-13,38 мМ/сут, (рис. 3В, p=0,0018 и р=0,0386 соответственно, χ2 тест). Кроме того, у женщин отмечалась прямая корреляция между магнийурией и встречаемостью мочекислых камней (r=0,7097, р=0,032). Такая зависимость между ростом экскреции магния и повышением частоты выявления мочекислых камней сопровождалась накоплением уратных компонентов в мочевых камнях и, по-видимому, была связана с ацидификации мочи в силу наличия выраженной обратной корреляции между магнийурией и рН мочи (r= -0,900, р=0,0009).

У пациентов женщин наблюдалось прогрессивное накопление мочевой кислоты в мочевых камнях в 1,7 раза во всем диапазоне экскреции магния (рис. 4С, р=0,0055). Доля общего уратного компонента (безводная мочевая кислота и ее дигидрат) возрастала в той же степени при экскреции магния выше 1,41-2,47 мМ/сут. (рис. 4С, р=0,0009).

У пациентов мужчин влияния магнийурии на активность мочекислого литогенеза обнаружено не было (pис. 3В). Заметного перераспределения общего уратного компонента в камнях при этом не наблюдалось, хотя доля мочевой кислоты несколько возрастала при увеличении экскреции магния до 2,02-2,81 мМ/сут (р=0,0278), и сохранялась на этом уровне вплоть до максимальных значений магнийурии.

Это свидетельствует о различной роли магнийурии в литогенезе мочекислых камней у мужчин и женщин с МКБ.

Отмечено, что нарастание магнийурии не сопровождалось ростом частоты встречаемоcти струвитных камней у пациентов обоего пола (рис. 3В). Наоборот, у пациентов обоих полов наблюдалась выраженная обратная зависимость между магнийурией и частотой выявления струвитных камней: коэффициенты ранговой корреляции Спирмена у женщин составляли rs= -0,783, (р=0,013), а у мужчин rs= -0,733, (р=0,025).

Этот факт интересен тем, что магний является одним из основных компонентов минеральной основы струвитных камней, согласно их химической формуле [Mg(NH4)(PO4) • 6H2O].

По-видимому, литогенез струвитных камней у мужчин и женщин не зависит непосредственно от экскреторной активности магния с мочой, а связан с влиянием других литогенных факторов. Одним из таких факторов может быть кислотность мочи. Как было отмечено выше, существует сильная обратная корреляция между магнийурией и рН мочи. Повышение экскреции магния сопровождается ацидификацией мочи, при которой резко снижается активность струвитного литогенеза и, наоборот.

В условиях возрастания магнийурии у пациентов с МКБ наблюдались изменения величин некоторых метаболических показателей крови и мочи (рис. 3). При нарастании магнийурии от минимальных до максимальных значений и у мужчин, и у женщин наблюдалось прогрессивное повышение экскреции мочевой кислоты в 1,57-1,69 раза, фосфатов в 1,71-1,98 раза и кальция в 2,54 -2,22 раза, соответственно (рис. 3C, D, U-критерий Манна-Уитни, р<0,0001).

Во всем диапазоне магниурии экскреция мочевой кислоты у мужчин в 1,20-1,29 раз превышала ее экскрецию у женщин (р<0,0025), а экскреция фосфатов у мужчин была в 1,18-1,37 раза выше, чем у женщин (р<0,02). Значения ИМТ были практически одинаковы у мужчин и женщин и не проявляли зависимости от степени выраженности магнийурии (рис. 3D).

В отличие от показателей экскреции фосфатов и мочевой кислоты, соответствующие сывороточные метаболические показатели у пациентов с МКБ при нарастающей магнийурии были более стабильны. Уровень фосфатемии и урикоземии оставался практически постоянным при всех значениях магнийурии (рис. 3E, F). У мужчин фосфатемия была ниже, чем у женщин на 5-14%, а уровень мочевой кислоты крови был выше на 10-14% (рис. 3E, F, р<0,025).

Принято считать, что гипомагнийурия является фактором активации кальций-оксалатного литогенеза [1]. Поэтому, учитывая это, для всех типов мочевых камней рассчитывали отношение рисков (относительный риск, ОР), как отношение риска камнеобразования при сильном воздействии литогенного фактора (магнийурия ≤ 3,0 мМ/сут) к риску образования камней при отсутствии влиянии этого фактора риска (магнийурия >3,0 мМ/сут) [10]. Показатель ОР >1 указывает на увеличение риска возникновения события (наличие фактора риска), а показатель ОР <1 свидетельствует об отсутствии или снижении риска возникновения события (наличие у фактора протективного влияния).

Результаты, представленные в таблице 1, показывают, что гипомагнийурия (группа А) не повышает риск оксалатного литогенеза, а, наоборот, снижает его (ОР 0,747, р=0,001), особенно у мужчин почти вдвое (ОР 0,504, р=0,0001). При этом у пациентов мужчин риск формирования камней из карбонатапатита также снижается (ОР 0,591, р=0,042), тогда как у женщин он возрастает более, чем в полтора раза (ОР 1,563, р=0,0005). Как было отмечено выше, гипомагнийурия повышает активность струвитного литогенеза, что приводит к значительному росту показателей относительного риска.

Отмечена сильно выраженная зависимость между сывороточными и экскреторными показателями магния (рис. 3F). Средние интервальные значения магнийурии (в интервалах экскреции) положительно коррелировали с соответствующими интервальными уровнями магниемии (коэффициенты ранговой корреляции Спирмена rs≥0,933, р≤0,00025) как у мужчин, так и у женщин. Такая же по силе корреляционная связь у пациентов обоего пола была обнаружена между магниемией и кальциурией (rs≥0,933, р≤0,00025). Очень высокая по силе связи корреляция была выявлена между магнийурией и кальцийурией у пациентов мужчин (r=0,9956, p<0,000001) и женщин (r=0,9875, p=0,000001).

Таблица 1. Относительный риск (ОР[RR]) литогенеза и частота встречаемости мочевых камней у мужчин и женщин при гипомагнийурии (группа А) и гипермагнийурии (группа В) 
Table 1. Relative risk (RR) of lithogenesis and incidence of urinary stones in men and women with hypomagnesiumuria (group A) and hypermagnesiumuria (group В)

Примечание: n (%) – число камней (% камней в группе А или В), * камни, компоненты которых не превышали 50% состава. Показатели достоверности различия соответствующих показателей между группами А и В (χ2 тест): а p<0,001; b p<0,0005; c p<0,005; d p=0,0546 
Note: n (%) – number of stones (% of stones in group A or B), * stones whose components did not exceed 50% of the composition. Significance of differences in the corresponding parameters between groups A and B (χ2 test): a p<0.001; b p<0.0005; c p<0.005; d p=0,0546

Практически во всех возрастных группах у пациентов обоих полов наблюдалась стабильная магнийурия, которая у мужчин в 1,18-1,54 раза превышала экскрецию магния у женщин (рис. 5B, р<0,01). Таким образом, возрастной фактор, по-видимому, не оказывает заметного влияния на активность экскреции магния у мужчин и женщин с МКБ, а более существенную роль в этом играет гендерный фактор.

Анализ распределения магнийурии по возрастным группам у мужчин и женщин с МКБ показал, что процентное распределение пациентов с оксалатными камнями в возрастных группах обоего пола практически совпадало с экскреторной активностью магния в этих группах (рис. 5В, С). При этом во всех возрастных группах наблюдалось возрастание доли пациентов мужчин с оксалатными камнями, по сравнению с женщинами, особенно в группах 18-29 лет (2,5 раза, р=0,0023) 50-59 лет (в 2,15 раза, р<0,0001, рис. 5С), что указывает на тесную связь магнийурии с оксалатным литогенезом.

Процентное распределение числа пациентов с камнями из карбонатапатита в возрастных группах не зависело от интенсивности экскреции магния и прогрессивно снижалось по мере увеличения возраста. Наиболее активно этот процесс наблюдался у мужчин, особенно в группах 50-59 лет и 60-69 лет, в которых доля мужчин с фосфатными камнями, по сравнению с женщинами, сокращалась в 3,9 раз и в 5,6 раз соответственно (рис 5D, р<0,0001, р=0,0027). Можно полагать, что формирование карбонатапатитных камней в большей степени зависит не от интенсивности магнийурии, а от комплексного влияния возрастных, гендерных и других литогенных факторов.

 
Рис. 5. Распределение в возрастных группах мужчин и женщин с МКБ (A), показателей экскреции магния (мМ/сут) (B), пациентов с оксалатными камнями (C) и пациентов с камнями из карбонатапатита (D) (в % от общего числа пациентов); *р<0,05,#p<0,01, ор<0,10 при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами (А,С,D χ2 тест; B U-критерий Манна-Уитни). Группа 60-79 (л) на (A-D) представлена дополнительно из-за малочисленности группы 70-79 (л) 
Fig. 5. Distribution in age groups of stone former men and women (A), magnesium excretion values (mM/day) (B), in oxalate stone formers (C) and carbonate apatite stone formers (D) (% of all patients). Comparison men vs women (А,С,D χ2 test; B Mann–Whitney U test): * p<0,05,# p<0,01 о p<0,10. The group 60-79 (y) on (A-D) is additionally represented due to the smallness of the group 70-79 (yr).

Таким образом, к литогенным свойствам магнийурии следует отнести ее связь с активацией оксалатного камнеобразования, особенно у мужчин в возрастных группах 18-29 лет и 50-59 лет. Заметного влияния магнийурии на карбонатапатитный литогенез не обнаружено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Вопрос о роли магния мочи как лабораторного критерия риска камнеобразования остается неясным. Является ли снижение экскреции магния ниже 3,0 мМоль/сут фактором риска кальций-оксалатных камней? Требует ли это назначения препаратов магния пациентам с оксалатным уролитиазом, как это до настоящего времени рекомендуется в Руководстве по Уролитиазу Европейского общества урологов (EAU) [1].

Согласно результатом проведенного нами исследования 865 пациентов с МКБ, оксалатный уролитиаз был выявлен у 349 больных. При этом гипомагнийурия (≤ 3,0 мМ/сут) наблюдалась у 122 этих больных (35%), а гипермагнийурия (>3,0 мМ/сут) встречалась в 1,86 раза чаще – у 227 пациентов (65%), что не подтверждает существующее мнение о протективном действии повышенной экскреции магния в отношении кальций-оксалатного литогенеза [1]. Такая активация оксалатного литогенеза при гипермагнийурии по сравнению с гипомагнийурией была связана с повышением более, чем вдвое частоты случаев у мужчин и показателя относительного риска (ОР). Однако у женщин частота случаев оксалатного уролитиаза при высокой магнийурии по сравнению с низкой экскрецией магния заметно не изменялась, что указывает на гендерные особенности оксалатного литогенеза при различной степени магнийурии.

Таким образом, есть основания полагать, что показатель экскреции магния ниже 3,0 мМ/сут следует рассматривать в качестве лабораторного критерия, свидетельствующего о низком риске формирования кальций-оксалатных мочевых камней, особенно у мужчин. Имеется ряд работ, данные которых подтверждают такие предположение. Так, в работе I. Ahmad и соавт. в группе из 200 пациентов с МКБ, в которой 82,5% пациентов имели оксалатные камни, а мужчины составляли 2/3 больных, гипомагнийурия выявлялась редко, всего в 13,5% случаев [11]. Подобные данные были получены H. Bek-Jensen, H.G. Tiselius, которые сообщали всего о 17% случаях гипомагнийурии при обследовании 83 пациентов (61 мужчины и 22 женщин) с кальциевыми камнями [12]. Хотя P.R Gyawali и соавт. сообщали о более низкой экскреции магния у пациентов с камнями, на 75% представленных оксалатными камнями, по сравнению с магнийурией у здоровых людей [13].

При обследовании 120 мужчин с рецидивной формой оксалатного уролитиаза W.G. Robertson и соавт. не наблюдали гипомагнийурию по сравнению с показателями здоровых лиц, при наличии у этих пациентов характерных для этой формы МКБ гиперкальциурии и и гиперурикурии [14].

Подобные данные об отсутствии гипомагнийурии в группе пациентов с идиопатическим кальцийоксалатным уролитиазом, представленной в основном мужчинами (25 мужчин и 4 женщины), по сравнению с соответствующей контрольной группой здоровых лиц (23 мужчины и 6 женщин) были получены W. Berg и соавт. [15].

Имеются и другие работы, данные которых свидетельствуют о том, что гипомагнийурия не является характерной для кальций-оксалатного уролитиаза и что дефицит магния весьма редко встречается у камнеобразователей (пациентов с мочевыми камнями). Так, B.F. Schwartz и соавт. обнаружили, что из 2147 пациентов с камнями из чистого оксалата кальция у 1 912 больных (89%) суточная экскреция магния составляла от 1,77 до 10,12 мМоль/сут) и только у 235 (11%) пациентов была обнаружена гипомагнийурия с экскрецией магния менее 1,77 мМоль/сут. [16]. В работе G.M. Preminger и соавт. сообщалось, что из 1116 пациентов с кальциевыми камнями, из которых большинство составляли оксалатные конкременты, только у 4,3% больных наблюдалась гипомагниурия ниже 2,06 мМ магния в сутки [17].

По данным крупной клинической лаборатории Litholink, (Чикаго, штат Иллинойс) нижний предел суточной экскреции магния, основанный на 5-м процентиле распределения для нормальной популяции, составляет 1,81 мМ/сут. Иными словами, только 5% людей в популяции имеют уровень экскреции магния ниже этого значения [18]. При обследовании больных МКБ старше 18 лет только в 1434 образцах суточной мочи из 31300 образцов, взятых для анализа (4,6%), была зарегистрирована гипомагнийурия ниже указанного уровня в 1,81 мМ/сут (J. Asplin, personal communication, January 6, 2004, цит. по [18]). Кроме того, при обследовании 155 пациентов с рецидивирующим оксалатным уролитиазом (115 мужчин и 40 женщин) не было обнаружено снижения экскреции магния с мочой [19], в том числе и при сравнении между мужчинами и женщинами. Сходные данные были получены при обследовании 40 мужчин с рецидивной формой кальций-оксалатного уролитиаза и 100 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 65 лет, у которых концентрации магния в моче не имели статистически значимых различий [20].

Приведенные данные показывают, что низкая экскреция с мочой магния, по-видимому, не является фактором, способствующим формированию кальций оксалатных камней, а скорее, обладает противоположным эффектом. К аналогичному выводу приходят в своей работе B.F. Schwartz и соавт., полагая, что прием пищевых добавок с магнием может увеличить выделение кальция с мочой, потенциально увеличивая риск образования камней [16]. Иными словами, гиперэкскреция магния (выше 3,0 мМ/сут) является фактором повышения активности формирования оксалатных камней, особенно у мужчин. Как было отмечено в нашем исследовании, отношение риска оксалатного камнеобразования у пациентов мужчин при магнийурии >3,0 мМ/сут. к риску образования камней при магнийурии ≤ 3,0 мМ/сут.) было вдвое выше, что указывает на выраженную способность гипермагнийурии активировать оксалатный литогенез. Как полагают, одним из патогенетических звеньев этого процесса, может быть участие ионов магния в формировании брушитных [CaHPO4] нуклеусов, способных стать центрами активации оксалатного литогенеза [21].

Однако до настоящего времени вопрос о возможности клинического применения препаратов магния при кальциевом уролитиазе продолжает оставаться предметом обсуждения.

Можно полагать, что убежденность большинства клиницистов в протективном эффекте магния в отношении формирования кальциевых мочевых камней у больных уролитиазом была основана на некоторых экспериментальных и лабораторных данных, косвенно свидетельствующих о возможном ингибирующем влиянии магния на литогенез кальций-оксалатных камней в частности и кальциевых камней в целом. Например, известны работы о способности ионов магния образовывать комплексы с оксалатами в просвете кишечника и моче [22 – 29], ингибировать образование кристаллов оксалата кальция in vitro [22, 26, 27], уменьшать размеры агрегатов кристаллов оксалата кальция и фосфата кальция [30], увеличивать экскрецию цитратов с мочой, в случае применения магния в виде цитратных солей [28]. Показано, что соли магния могут ингибировать развитие оксалатного уролитиаза в эксперименте у крыс [29].

Таким образом, не получено убедительных доказательств того, что дефицит магния является одной из главных причин развития кальций-оксалатного уролитиаза. Этот вывод подтверждают также результаты 17 клинических испытаний по изучению эффективности применения препаратов магния и солей калия, по данным Реестра по уролитиазу Юго-западного медицинского Центра Техасского университета [22, 23, 31 – 40]. Было показано, что препараты магния в виде оксида магния (MgO) или цитрата магния (Mg3Citrate2), способны индуцировать такой главный фактор оксалатного литогенеза, как гиперкальциурию у пациентов с уролитиазом, тогда как калиевые цитраты обладают противоположным действием. Очевидно, применение препаратов на основе окиси магния или его цитратов не следует рекомендовать в качестве монотерапии рецидивного кальциевого уролитиаза. Достоверное снижение частоты рецидивов кальций-оксалатного уролитиаза достигается при совместный приеме цитратов магния и калия, как это было показано в 3-летнем рандомизированном исследовании на 64 пациентах [4]. Экспериментальные исследования показали, что магний оказывает кальциурический эффект, который связан с угнетением реабсорбции кальция в дистальных извитых канальцах нефрона, возможно, из-за ингибирования апикальных кальциевых каналов TRPV5 и который не зависит от влияния паратгормона [5].

Кальциурический эффект магния косвенно подтверждается в проведенном нами исследовании, в котором была отмечена сильная положительная корреляционная связь между магнийурией и кальцийурией у пациентов мужчин (r=0,9956, p<0,000001) и женщин (r=0,9751, p=0,000001). Такая же прямая зависимость между экскрецией магния и кальция наблюдалась в работе T. Koide и соавт. при обследовании 81 пациента с оксалатным уролитиазом, из которых 80% составляли мужчины [41], а также при клинических испытаниях по применению препаратов магния [5].

Известно, что оксалатные камни являются самыми распространенными типами камней [42 – 47]. Как отмечено F. Espertob и соавт., у мужчин с МКБ низкая экскреция магния обнаруживается в 1,4 раза реже, чем у женщин, что, по-видимому, объясняется преобладанием кальций-оксалатных камней у мужчин [48].

В проведенном нашем исследовании гипоэкскреция магния (ниже 3,0 мМ/сут) у мужчин с оксалатным уролитиазом также встречалась редко – в 1,26 раза реже, чем у женщин.

Практически все работы по изучению эффекта магния на камнеобразование посвящены оксалатному уролитиазу, как наиболее частому проявлению МКБ. Изучению роли магния в литогенезе фосфатных карбонатапатитных камней уделялось мало внимания, поскольку доля фосфатных камней среди прочих относительно небольшая и составляет не более 12-20% [46, 49].

Как установлено в нашем исследовании гипермагнийурия оказывала влияние на частоту встречаемости камней из карбонатапатита только у женщин, в отличие от мужчин. По-видимому, это связано с тем, что у женщин такие камни обнаруживаются более, чем в 2,6 раза чаще (около 22%), чем у мужчин (примерно 8%) [7, 46]. У мужчин частота выявления камней из карбонатапатита была практически постоянной и не проявляла зависимости от интенсивности магнийурии во всех диапазонах экскреции магния. Хотя у мужчин, как и у женщин, наблюдалась сильная прямая корреляция между между магнийурией и кальцийурией (r=0,9956 и r=0,9875, p≤0,000001 соответственно). При этом у женщин увеличение экскреции магния отрицательно коррелировало с ростом значений рН мочи (r= -0,900, р=0,0009) и с частотой выявления карбонатапатитных камней (r= -0,704, p=0,034), которая, в свою очередь, отрицательно коррелировала с кальцийурией (r=-0,7588, p=0,018). В целом, отмечена выраженная положительная корреляция между активностью формирования камней из карбонатапатита и значениями рН мочи. Отсюда следует, что активация карбонатапатитного литогенеза, в отличие от мужчин, для женщин и связана с защелачиванием мочи и низкой экскрецией магния и кальция. Отмеченные корреляционные связи между магнийурией, кальцийурией и рН мочи ранее были описаны в работе O. Bonny и соавт. [5].

Таким образом, активация карбонатапатитного литогенез у женщин определяется не повышенной экскрецией кальция и/или магния, а в гораздо большей степени зависит от щелочных значений мочи.

Влияния магнийурии на активность мочекислого литогенеза у пациентов мужчин обнаружено не было. У женщин повышения экскреции магния сопровождалась ростом частоты встречаемости мочекислых камней (r = 0,7097, р=0,032), которая, по-видимому, была вызвана ацидификацией мочи, обусловленной выраженной обратной зависимостью между магнийурией и рН мочи (r= -0,900, р=0,0009). Однако и у мужчин, и у женщин показатели отношений рисков (относительного риска, ОР) мочекислого литогенеза при гипо(≤3,0 мМ/сут ) и при гипермагнийурии (>3,0 мМ/сут) существенно не изменялись. Таким образом, у женщин увеличение экскреции магния, повидимому, может приводить к образование камней из мочевой кислоты, за счет повышения кислотность мочи.

Интересно отметить, что у женщин зависимость мочекислого литогенеза от кислотности мочи, опосредованно связанной с магнийурией, была более выражена, чем у мужчин, как было отмечено нами ранее [50]. В связи с этим, отношение риска карбонатапатитного камнеобразования у женщин при магнийурии ≤3,0 мМ/сут к риску образования камней при магнийурии > 3,0 мМ/сут (показатель относительного риска, ОР) было высоким и составляло 1,563 (р=0,0005), что указывает на выраженную способность гипермагнийурии влиять на активность формирования фосфатных камней из карбонатапатита. Отсюда следует, что метаболическим фактором риска фосфатных камней является не снижение экскреции магния, а, наоборот, повышение его экскреции выше 3,0 мМ/сут.

Хотя магний является компонентом минеральной основы струвитных камней, повышенная его экскреция с мочой не активирует формирование этих камней. Наоборот, при гипомагнийурии (<3,0 мМ/сут) у мужчин и женщин показатели относительного риска для струвитных камней достигают высоких значений (2,779 и 2,547 соответственно, р<0,05). Учитывая выраженную обратную зависимость между магнийурией и рН мочи (rs=-0,900, р=0,0009), главным фактором активации струвитного литогенеза при этом, по-видимому, следует считать защелачивание мочи, а не гипермагнийурию.

Анализ возрастных групп пациентов с МКБ не выявил зависимости между возрастом и экскрецией магния. Во всех возрастных группах у пациентов обоих полов наблюдалась стабильная магнийурия, которая у мужчин на 18 – 54% превышала экскрецию магния у женщин. Процентное распределение пациентов с оксалатными камнями в возрастных группах проявлялось преобладанием мужчин и практически совпадало с характером экскреторной активностью магния в этих группах. В группах 18-29 лет и 50-59 лет наблюдалось возрастание более, чем двое доли пациентов мужчин с оксалатными камнями, по сравнению с женщинами. Это указывает на тесную связь повышенной экскреции магния с активным оксалатным литогенезом.

Можно полагать, что магнийурия возрастных группах 18-29 лет и 50-59 лет способна активировать оксалатный литогенез опосредовано, повышая кальцийурию, что особенно заметно в группе 50-59 лет, являющейся наиболее многочисленной, в которой преобладают пациенты с оксалатными камнями [5, 46, 47].

Таким образом, к литогенным свойствам магнийурии следует отнести ее связь с активацией оксалатного камнеобразования, особенно у мужчин в возрастных группах 18-29 лет и 50-59 лет. Заметного влияния магнийурии на карбонатапатитный литогенез не обнаружено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Магнийурия обладает определенным модифицирующим влиянием на литогенез оксалатных, фосфатных (карбонатапатитных) и кальциевых оксалатнофосфатных камней. У пациентов с МКБ мужчин и женщин характер этого влияния имеет свои особенности. При магнийурии свыше 3,0 мМ/сут относительный риск развития оксалатных и карбонатапатитных камней у мужчин повышен, а риск фосфатного литогенеза у женщин снижен. Литогенные свойства магнийурии, во многом способны проявлять себя за счет вовлечения в процесс камнеобразования других литогенных факторов, таких как кальцийурия и/или сдвиги рН мочи. что необходимо учитывать при проведении персонализированного противорецидивного лечения (метафилактики) мочекаменной болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Skolarikos A, Jung H, Neisius A, Petrik A, Somani B et al. EAU Guidelines on Urolithiasis – European Association of Urology 2024. URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Urolithiasis-2024.pdf.
2. Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988;139(4):679-84. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)42599-7
3. Prien EL Sr, Gershoff SF. Magnesium oxide-pyridoxine therapy for recurrent calcium oxalate calculi. J Urol 1974;112(4):509-12. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)59777-3
4. Ettinger B, Pak CY, Citron JT, Thomas C, Adams-Huet B, Vangessel A. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 1997;158(6):2069-73. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(01)68155-2
5. Bonny O, Rubin A, Huang CL, Frawley WH, Pak CY, Moe OW. Mechanism of urinary calcium regulation by urinary magnesium and pH. J Am Soc Nephrol 2008;19(8):1530-7. https://doi.org/10.1681/ASN.2007091038
6. Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG, Curhan G, Denu-Ciocca CJ, Matlaga BR, et al. Medical management of kidney stones: AUA guideline. J Urol 2014;192(2):316-24. https://doi.org/10.1016/j.juro.2014.05.006
7. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VI: литогенная активность кальциурии у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(1):80-89. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. VI: Сalciuria lithogenic features in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya=Experimental and Clinical Urology 2022;15(4):80-89. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-1-80-89
8. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VII: Литогенные свойства урикозурии у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(3):154-64. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. VII: Uricosuria lithogenic features in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2023;16(3):154-64. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-154-164
9. Грешилов А. А., Стакун В. А., Стакун А. А. Математические методы построения прогнозов. М.: Радио и связь, 1997. 112 с. [Greshilov A. A., Stakun V. A., Stakun A. A. Mathematical methods for constructing forecasts. Moscow: Radio and Communications, 1997. 112 p. (In Russian)].
10. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М: Медиа Сфера 1998. 352 c. [ Fletcher R., Fletcher S., Wagner E. Clinical Epidemiology. Fundamentals of Evidence-Based Medicine. Translated from English. Moscow: Media Sphere 1998. 352 p. (In Russian)].
11. Ahmad I, Pansota MS, Tariq M, Tabassum SA. Frequency of metabolic abnormalities in urinary stones patients. Pak J Med Sci 2013;29(6):1363-6. https://doi.org/10.12669/pjms.296.4007
12. Bek-Jensen H, Tiselius HG. Stone formation and urine composition in calcium stone formers without medical treatment. Eur Urol 1989;16(2):144-50. https://doi.org/10.1159/000471553
13. Gyawali PR, Joshi BR, Gurung CK. Correlation of calcium, phosphorus, uric acid and magnesium level in serum and 24 hours urine of patients with urolithiasis. Kathmandu Univ Med J (KUMJ) 2011;9(34):54-6. https://doi.org/10.3126/kumj.v9i2.6289
14. Robertson WG, Peacock M, Heyburn PJ, Marshall DH, Clark PB. Risk factors in calcium stone disease of the urinary tract. Br J Urol 1978;50(7):449-54. https://doi.org/10.1111/j.1464-410x.1978.tb06189.x
15. Berg W, Gayde S, Uhlemann C, Laube N. Metabolic stress response patterns in urinary compositions of idiopathic calcium oxalate stone formers, patients with chronic bowel diseases and controls. Urol Res 2010;38(3):161-8. https://doi.org/10.1007/s00240-010-0273-6
16. Schwartz BF, Bruce J, Leslie S, Stoller ML. Rethinking the role of urinary magnesium in calcium urolithiasis. J Endourol 2001;15(3):233-5. https://doi.org/10.1089/089277901750161638
17. Preminger GM, Baker S, Peterson R, Poindexter J, Pak CY. Hypomagnesiuric hypocitraturia: An apparent new entity for calcium nephrolithiasis. J Lit Stone Disease 1989;(1):22-5.
18. Massey L. Magnesium therapy for nephrolithiasis. Magnes Res 2005;18(2):123-6.
19. Resnick MI, Munday D, Boyce WH. Magnesium excretion and calcium oxalate urolithiasis. Urology 1982;20(4):385-9. https://doi.org/10.1016/0090-4295(82)90461-7.
20. Morita N, Moriyama M, Miyazawa K, Tanaka T, Suzuki K. [Evolution of strategy to measure urinary supersaturation]. Hinyokika Kiyo 2011;57(1):35-8. Japanese.
21. Pak CY, Chu S. A simple technique for the determination of urinary state of saturation with respect to brushite. Invest Urol 1973;11(3):211-5.
22. Fetner CD, Barilla DE, Townsend J, Pak CY. Effects of magnesium oxide on the crystallization of calcium salts in urine in patients with recurrent nephrolithiasis. J Urol 1978;120(4):399-401. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)57198-0
23. Lindberg JS, Zobitz MM, Poindexter JR, Pak CY. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide. J Am Coll Nutr 1990;9(1):48-55. https://doi.org/10.1080/07315724.1990.10720349
24. Barilla DE, Notz C, Kennedy D, Pak CY. Renal oxalate excretion following oral oxalate loads in patients with ileal disease and with renal and absorptive hypercalciurias. Effect of calcium and magnesium. Am J Med 1978r;64(4):579-85. https://doi.org/10.1016/0002-9343(78)90576-4
25. Zimmermann DJ, Voss S, von Unruh GE, Hesse A. Importance of magnesium in absorption and excretion of oxalate. Urol Int 2005;74(3):262-7. https://doi.org/10.1159/000083560
26. Guerra A, Meschi T, Allegri F, Prati B, Nouvenne A, Fiaccadori E, Borghi L. Concentrated urine and diluted urine: the effects of citrate and magnesium on the crystallization of calcium oxalate induced in vitro by an oxalate load. Urol Res 2006;34(6):359-64. https://doi.org/10.1007/s00240-006-0067-z
27. Schwille PO, Schmiedl A, Herrmann U, Fan J, Gottlieb D, Manoharan M, Wipplinger J. Magnesium, citrate, magnesium citrate and magnesium-alkali citrate as modulators of calcium oxalate crystallization in urine: observations in patients with recurrent idiopathic calcium urolithiasis. Urol Res 1999;27(2):117-26. https://doi.org/10.1007/s002400050097.
28. Nicar MJ, Hill K, Pak CY. Inhibition by citrate of spontaneous precipitation of calcium oxalate in vitro. J Bone Miner Res 1987;2(3):215-20. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650020308
29. Ogawa Y, Yamaguchi K, Morozumi M. Effects of magnesium salts in preventing experimental oxalate urolithiasis in rats. J Urol 1990;144(2 Pt 1):385-9. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)39466-1
30. Riley JM, Kim H, Averch TD, Kim HJ. Effect of magnesium on calcium and oxalate ion binding. J Endourol 2013;27(12):1487-92. https://doi.org/10.1089/end.2013.0173
31. Sakhaee K, Nicar M, Hill K, Pak CY. Contrasting effects of potassium citrate and sodium citrate therapies on urinary chemistries and crystallization of stone-forming salts. Kidney Int 1983;24(3):348-52. https://doi.org/10.1038/ki.1983.165
32. Pak CY, Koenig K, Khan R, Haynes S, Padalino P. Physicochemical action of potassium-magnesium citrate in nephrolithiasis. J Bone Miner Res 19923):281-5. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650070306
33. Pak CY, Oh MS, Baker S, Morris JS. Effect of meal on the physiological and physicochemical actions of potassium citrate. J Urol 1991;146(3):803-5. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)37925-9
34. Ruml LA, Gonzalez G, Taylor R, Wuermser LA, Pak CY. Effect of varying doses of potassium-magnesium citrate on thiazide-induced hypokalemia and magnesium loss. Am J Ther 1999;6(1):45-50. https://doi.org/10.1097/00045391-199901000-00007
35. Ruml LA, Pak CY. Effect of potassium magnesium citrate on thiazideinduced hypokalemia and magnesium loss. Am J Kidney Dis 1999;34(1):107-13. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(99)70115-0
36. Ruml LA, Wuermser LA, Poindexter J, Pak CY. The effect of varying molar ratios of potassium-magnesium citrate on thiazide-induced hypokalemia and magnesium loss. J Clin Pharmacol 1998;38(11):1035-41. https://doi.org/10.1177/009127009803801108
37. Sakhaee K, Alpern R, Jacobson HR, Pak CY. Contrasting effects of various potassium salts on renal citrate excretion. J Clin Endocrinol Metab 1991;72(2):396-400. https://doi.org/10.1210/jcem-72-2-396
38. Sakhaee K, Maalouf NM, Abrams SA, Pak CY. Effects of potassium alkali and calcium supplementation on bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(6):3528-33. https://doi.org/10.1210/jc.2004-2451
39. Wabner CL, Pak CY..Effect of orange juice consumption on urinary stone risk factors. J Urol 1993;149(6):1405-8. https://doi.org/10.1016/s0022-5347349(17)36401-7
40. Wuermser LA, Reilly C, Poindexter JR, Sakhaee K, Pak CY. Potassiummagnesium citrate versus potassium chloride in thiazide-induced hypokalemia. Kidney Int 2000;57(2):607-12. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.00881.x
41. Koide T, Bowyer RC, Brockis JG. Comparison of urinary oxalate excretion in urolithiasis patients with and without hypercalciuria. Br J Urol 1985;57(5):505-9. https://doi.org/10.1111/j.1464-410x.1985.tb05856.x
42. Coe FL, Evan A, Worcester E. Kidney stone disease. J Clin Invest 2005;115(10):2598-608. https://doi.org/10.1172/JCI26662
43. Голованов С.А., Сивков А.В., Дзеранов Н.К., Яненко Э.К., Дрожжева В.В. Рас- пространенность метаболических типов мочекаменной болезни в московском регионе. Исследование II. Сравнительный анализ за период c 2005 по 2009 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2011;(1):34-8. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Dzeranov N.K., Yanenko E.K., Drojjeva V.V. Occurrence of urolithiasis metabolic types in Moscow region. Research II. Comparative analysis for 2005-2009 period. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2011;(1):34-8. (In Russian)].
44. Голованов С.А., Сивков А.В., Анохин Н.В., Дрожжева В.В. Тенденции распространенности метаболических типов мочекаменной болезни в Московском регионе. Сравнительный анализ за период с 2010 по 2013 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2014;(4):54-9. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Drozjeva V.V. Trends in the prevalence of the metabolic types of urolithiasis in Moscow region: Comparative analysis for a period of 2010-2013. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2014;(4):54-9. (In Russian)].
45. Hoffman A, Braun MM, Khayat M. Kidney Disease: Kidney Stones. FP Essent 2021;509:33-38.
46. Siener R, Herwig H, Rüdy J, Schaefer RM, Lossin P, Hesse A. Urinary stone composition in Germany: results from 45,783 stone analyses. World J Urol 2022;40(7):1813-1820. https://doi.org/10.1007/s00345-022-04060-w
47. Siener R, Rüdy J, Herwig H, Schmitz MT, Schaefer RM, Lossin P, Hesse A. Mixed stones: urinary stone composition, frequency and distribution by gender and age. Urolithiasis 2024;52(1):24. https://doi.org/10.1007/s00240-023-01521-8
48. Esperto F, Marangella M, Trinchieri A, Petrarulo M, Miano R. A multiregional Italian cohort of 24-hour urine metabolic evaluation in renal stone formers. Minerva Urol Nefrol 2018;70(1):87-94. https://doi.org/10.23736/S0393-2249.17.02961-7
49. 50Hesse A, Heimbach D. Causes of phosphate stone formation and the importance of metaphylaxis by urinary acidification: a review. World J Urol 1999;17(5):308-15. https://doi.org/10.1007/s003450050152
50. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VIII: Литогенные свойства кислотности мочи у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(4):102-11. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stone formation. Study VIII: Lithogenic properties of urine acidity in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2023;16(4):102-11. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-4-102-111