Оценка эффективности применения препарата Везустен® в комплексной терапии симптомов нижних мочевыводящих путей после трансуретральной резекции предстательной железы

ВВЕДЕНИЕ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – одно из наиболее распространенных урологических заболеваний, которое диагностируется более чем у 70% мужчин в возрасте старше 60 лет [1]. Однако увеличение объема предстательной железы (ПЖ) не всегда сопряжено с возникновением клинических проявлений. Так, симптомы нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП) разной степени выраженности присутствуют у 60% мужчин с ДГПЖ [2]. СНМП включают в себя симптомы нарушения фаз накопления и опорожнения мочевого пузыря. Первые из них происходят вследствие гиперактивности мочевого пузыря (ГМП), возникающей чаще всего на фоне инфравезикальной обструкции (ИФО) или же по иным причинам (пожилой возраст пациента, нарушения функции нервной системы, сопутствующие заболевания). К симптомам фазы накопления относят учащенное малообъемное мочеиспускание, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, ноктурию, императивные позывы к мочеиспусканию, в том числе сопровождаемые непроизвольным выделением мочи. Наличие симптомов фазы опорожнения также связано с ИФО и, кроме того, со снижением сократительной способности детрузора. Симптомы фазы опорожнения включают ослабление и прерывание струи мочи, необходимость натуживания в начале акта мочеиспускания, парадоксальную ишурию [2, 3].

В настоящее время для облегчения СНМП при ДГПЖ используется поведенческая терапия, а также медикаментозная терапия: альфа-адреноблокаторы, ингибиторы-5-альфа-редуктазы, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, аналоги вазопрессина, антагонисты мускариновых рецепторов и бета-3-агонисты [2].

У пациентов после трансуретральной резекции (ТУР) ПЖ, выполненной по поводу ДГПЖ, в послеоперационном периоде нередко сохраняются СНМП, ассоциированные с ГМП. Поиск эффективных схем консервативной терапии данной категории больных остается актуальной клинической задачей. 

Цель исследования – оценить эффективность комбинированной терапии тамсулозином и препаратом Везустен® у пациентов с симптомами ГМП после ТУР ПЖ по поводу ДГПЖ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В урологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского проведено проспективное исследование с целью изучения влияния лекарственного препарата Везустен® у 30 пациентов, перенесших ТУР ПЖ по поводу ДГПЖ, с проявлениями ГМП, а именно с сохраняющимися симптомами накопления в послеоперационном периоде.

Критерии включения:

возраст пациентов старше 70 лет, наличие в послеоперационном периоде симптомов накопления, таких как поллакиурия (мочеиспускание небольшими порциями >10 раз в сутки), императивных позывов, а также ургентного недержания мочи.

Критерии исключения:

объем остаточной мочи >50 мл, наличие инфекций мочевой системы (бактериурия ≥105), диагностика которой основывалась на клинической картине и результатах посева мочи.

Методом случайной выборки пациенты были разделены на две равные группы.

Назначение альфа-адреноблокаторов после выполнения ТУР ПЖ является рутинной клинической практикой, поэтому пациенты из обеих групп получали лекарственный препарат тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 30 дней, начиная с 3-х суток после операции. В контрольную группу были включены 15 пациентов, которые получали тамсулозин с целью лечения СНМП. В экспериментальную группу вошли 15 пациентов, в ней постоянная терапия тамсулозином дополнялась внутримышечными введениями препарата Везустен® 1 раз в сутки 3 раза в неделю, курс лечения составлял 10 инъекций, производимых в течение месяца, начиная с 3-х суток после операции.

В ходе обследования пациентов после ТУР ПЖ мы использовали лабораторные и инструментальные методы. Уретральный катетер удаляли на 2-е сутки после операции и проводили контроль клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, бактериологический посев мочи. На 3-и сутки после операции выполняли ультразвуковое исследование мочевой системы для исключения ИФО. В то же время для оценки степени выраженности ургентной составляющей СНМП мы анкетировали пациентов при помощи основного опросника по ГМП Международного общества по континенции – «The Overactive Bladder Questionnaire Short Form» (OAB-q). Кроме того, мы использовали дневник мочеиспусканий, который пациенты заполняли в течение 3 сут после удаления уретрального катетера, с целью определения количества мочеиспусканий, а также объема каждого мочеиспускания и суточного диуреза в целом.

Повторный опрос пациентов с использованием заполненного в течение 3 последних суток дневника мочеиспусканий и основного опросника OAB-q произведен спустя 1 мес от начала консервативной терапии СНМП. Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программ Microsoft office Excel 2019 и IBM SPSS версии 26.0. Учитывая, что распределение полученных количественных показателей отличалось от нормального, были рассчитаны медиана, первый и третий квартиль [интерквартильный размах Me (25Q; 75Q)]. Для проверки нулевой гипотезы мы использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Различия между группами наблюдения являлись статистически значимыми при р≤0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При сравнении выраженности ургентной составляющей, оцениваемой по опроснику OAB-q на 3-и сутки после выполнения ТУР ПЖ и спустя месяц от начала консервативной терапии СНМП, в обеих группах были выявлены статистически значимые изменения (p≤0,001), которые представлены на рис. 1.

 
Рис. 1. Динамика выраженности ургентных симптомов согласно основному опроснику OAB-q 
Fig. 1. Changes in the severity of urgency symptoms according to the main OAB-q questionnaire

В контрольной группе медиана снизилась с 7 (6; 8) баллов до 5 (4; 6) баллов, в экспериментальной  
группе с 8 (7; 8) баллов до 3 (3; 4) баллов. Статистически значимые изменения, произошедшие в обеих группах, очевидно, обусловлены не только вариантом выбора схемы лекарственной терапии, но и естественным процессом заживления послеоперационной раны.

Кроме того, при попарном сравнении групп были выявлены достоверные различия полученных результатов (p=0,001). Средний балл ургентной составляющей СНМП снизился в экспериментальной группе в 1,6 раз больше по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об эффективности применения лекарственного препарата Везустен® в комплексной терапии СНМП у пациентов, перенесших ТУР ПЖ.  
Также мы проанализировали влияние применения препарата Везустен® на ноктурию. Статистически значимые изменения не были выявлены в контрольной группе (p=0,003), но были выявлены в экспериментальной группе (p=0,001). В контрольной группе медиана снизилась с 8 (7; 11) до 4 (3; 6), в экспериментальной группе с 8 (5; 11) до 3 (2; 5) (pис. 2). При попарном сравнении групп достоверные различия в группах сравнения выявлены не были (р>0,05).

 
Рис. 2. Динамика составляющей по ноктурии согласно основному опроснику OAB-q 
Fig. 2. Dynamics of the nocturia component according to the main OAB-q questionnaire

При сравнении частоты мочеиспусканий статистически значимые изменения были также выявлены в обеих группах (p=0,001). В контрольной группе медиана снизилась с 13 (12; 15) до 6 (6; 8), в экспериментальной  
группе с 13 (12; 14) до 5 (5; 7) (pис. 3). При попарном сравнении групп достоверные различия в группах сравнения выявлены не были (р>0,05).

 
Рис. 3. Динамика количества мочеиспусканий согласно дневнику мочеиспусканий 
Fig. 3. Changes in the number of voiding episodes according to the voiding diary

ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое течение ДГПЖ, согласно классификации Guyon, включает три стадии: компенсацию, субкомпенсацию и декомпенсацию. В то время как 1-я стадия характеризуется наличием СНМП при полном опорожнении мочевого пузыря, 2-я стадия предполагает значительное нарушение функции детрузора и появление остаточной мочи. Когда медикаментозная терапия прогрессирующих СНМП становится недостаточно эффективной, а ИФО приводит к развитию осложнений, в том числе со стороны верхних мочевых путей и почек, что является признаками стадии декомпенсации, возникает необходимость в проведении оперативного лечения [4, 5]. Нередко острая или хроническая задержка мочи, объем которой превышает 150 мл, вынуждает прибегнуть к дренированию мочевого пузыря в предоперационном периоде.  
В результате научно-технического прогресса за последние 15 лет арсенал врача-уролога пополнили новые методы оперативного лечения ДГПЖ, такие как лазерная резекция, вапоризация, абляция и энуклеация ПЖ. Тем не менее «золотым стандартом» лечения ДГПЖ остается ТУР ПЖ [6]. Несмотря на постоянно увеличивающееся разнообразие методов оперативного лечения ДГПЖ, согласно данным литературы, от 20 до 50% пациентов отмечают сохранение СНМП в раннем, позднем и отдаленном послеоперационных периодах, проявляющих себя, как ГМП [8].

Длительно существующая ИФО неизбежно приводит к гипертрофии детрузора, которая в свою очередь сопровождается нарушением кровообращения в его стенке [2]. В результате снижения кровотока происходят изменения на молекулярном уровне. При проведении иммуногистохимического исследования биоптатов стенки мочевого пузыря, полученных от пациентов с длительно существующей ИФО, было выявлено усиление активности М2- и М3-холинорецепторов, что является одной из причин развития ГМП [9].

Наиболее часто применяемыми препаратами у пациентов с СНМП после ТУР ПЖ являются альфа-адреноблокаторы [10]. В случаях, когда ирритативные симптомы превалируют, а эффективность альфа-адреноблокаторов недостаточна, терапию дополняют антагонистами мускариновых рецепторов или бета-3-агонистами [11–14]. Однако следует отметить, что подходы к лекарственной терапии СНМП разработаны недостаточно полно, в связи с чем научный поиск эффективных методов лечения ГМП продолжается.

Так, существуют клинические исследования, доказывающие эффективность применения препарата Везустен® (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения) у пациенток с ГМП [15–18]. Везустен® – комплекс полипептидов, выделенных из мочевого пузыря крупного рогатого скота, путем расщепления белков. Регуляторные полипептиды обладают органотропным действием и отсутствием видоспецифичности, что обуславливает возможность их использования в целях лечения различных заболеваний у человека. Полипептиды способны взаимодействовать с GPCR–рецепторами (G-protein-coupled receptors-рецепторы, сопряженные с G-белком), расположенными на поверхности мембраны клеток, и проникать внутрь клеточных ядер, где участвуют в регуляции экспрессии генов и синтеза белков. Влияя на механизмы работы ионных каналов, репарации, они нормализуют передачу нервных импульсов и восстанавливают гомеостаз на уровне органа. Регуляторные пептиды мочевого пузыря, введенные извне, устраняют гиперрефлекторность и восстанавливают функциональную активность мочевого пузыря, в том числе накопительную и эвакуаторную функции. Основными фармакологическими эффектами препарата являются: снижение ургентности и частоты как дневных, так и ночных мочеиспусканий, а также уменьшение количества эпизодов недержания мочи. По результатам регистрационных клинических исследований, среднее снижение суммы баллов по шкале TUFS (Total Urgencyand Frequency Score – шкала суммарной оценки частоты и ургентности мочеиспусканий) в группе, где был использован препарат Везустен®, превысило среднее снижение суммы баллов в группе плацебо в 1,97 раза [18].

В нашем исследовании мы наблюдали статистически значимое уменьшение ургентных симптомов и количества мочеиспусканий в каждой из групп пациентов спустя 1 мес после ТУР ПЖ.

Однако средний балл, полученный по результатам анкетирования пациентов с использованием основного опросника OAB-q, снизился в экспериментальной группе в 1,5 раза более выраженно по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об эффективности применения препарата Везустен® в комплексной терапии СНМП у пациентов, перенесших ТУР ПЖ. Наличие симптомов накопления и опорожнения у пациентов, перенесших ТУР ПЖ, является закономерным и обусловлено множеством факторов, таких как возраст пациента, особенности анатомии ПЖ, выраженность СНМП перед операцией, инфекции мочевых путей, флотирующие резидуальные ткани ПЖ. В отдаленном послеоперационном периоде причинами сохранения СНМП могут стать стриктуры мочеиспускательного канала или склероз шейки мочевого пузыря. Обычно СНМП беспокоят пациента в течение 4–6 нед после ТУР ПЖ, однако на полное восстановление нормального мочеиспускания отводится 3 мес [5].

Следует отметить, что пока не существует общепринятых рекомендаций по диагностике и лечению СНМП, сохраняющихся после эндоскопического оперативного лечения ДГПЖ. В связи с чем данный вопрос требует дальнейшего прецизионного изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование препарата Везустен® в комплексной терапии симптомов накопления у пациентов, перенесших ТУР ПЖ, может улучшить результаты оперативного лечения ДГПЖ и повысить степень удовлетворенности пациентов проведенным оперативным лечением.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., Никулина А.А. Болезни предстательной железы в Российской Федерации: статистические данные 2008-2017 гг. Экспериментальная и клиническая урология. 2019;(2):4-10. [Apolikhin OI, Sivkov AV, Komarova VA, Nikulina AA. Prostate diseases in the Russian Federation: statistical data for 2008-2017. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology. 2019;(2):4-10. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2019-11-2-4-12. 
2. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Урология. 2017;(3):4-18. [Pushkar D.Yu., Rasner P.I. Lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. Urologiya = Urologiia. 2017;(3): 4-18. (In Russian)]. 
3. Cornu JN, Elterman D, Hashim H, Herrmann TRW, Karavitakis M, Malde S. Netsch C, et al. EAU guidelines on non-neurogenic male lower urinary tract symptoms (LUTS). European Association of Urology Guidelines. URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/pocket-guidelines/EAU-Pocket-on-Non-Neurogenic-Male-LUTS-2026.pdf. 
4. Mirone V, Imbimbo C, Longo N, Fusco F. The detrusor muscle: an innocent victim of bladder outlet obstruction. Eur Urol. 2007;51(1):57-66. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2006.07.050.
5. Ергаков Д.В., Мартов А.Г., Турин Д.Е., Андронов А.С. Симптомы нижних мочевыводящих путей после трансуретральной резекции предстательной железы. Урология. 2020;(1):103-9. [Ergakov DV, Martov AG, Turin DE, Andronov AS. Lower urinary tract symptoms after transurethral resection of the prostate. Urologiya = Urologiia 2020;(1):103-9. (In Russian)]. https://doi.org/10.18565/urology.2020.1.103-109. 
6. Chughtai B, Simma-Chiang V, Kaplan SA. Evaluation and management of post-transurethral resection of the prostate lower urinary tract symptoms. Curr Urol Rep. 2014;15(9):434. https://doi.org /10.1007/s11934-014-0434-1. 
7. Antunes AA, Iscaife A, Reis ST, Albertini A, Nunes MA, Lucon AM, et al. Can we predict which patients will experience resolution of detrusor overactivity after transurethral resection of the prostate? J Urol. 2015;193(6):2028-2032. https://doi.org/10.1016/j.juro.2014.12.095.
8. Локшин К.Л., Тангриберганов М.Р., Гаджиева З.К. Современные возможности медикаментозной терапии при сохранении ирритативных симптомов после ТУР ДГПЖ. Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. 2012;(1):24-6. [Lokshin KL, Tangriberganov MR, Gadzhieva ZK. Current possibilities of drug therapy for persistence of irritative symptoms after TUR of BPH. Effektivnaya farmakoterapiya. Urologiya i nefrologiya. 2012;(1):24-6. (In Russian)]. 
9. Barbosa JABA, Reis ST, Nunes M, Ferreira YuA, KR, Nahas WC, et al. The obstructed bladder: expression of collagen, matrix metalloproteinases, muscarinic receptors, and angiogenic and neurotrophic factors in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2017;106:167-72. https://doi.org/10.1016/j.urology.2017.05.010. 
10. Pinggera G.-M., Mitterberger M., Pallwein L, Schuster A, Herwig R, Frauscher F, et al. Alpha-blockers improve chronic ischaemia of the lower urinary tract in patients with lower urinary tract symptoms. BJU Int. 2008;101(3):319-424. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2007.07339.x. 
11. Matsuo T, Miyata Y, Kakoki K, Yuzuriha M, Asai A, Ohba K, et al. The efficacy of mirabegron additional therapy for lower urinary tract symptoms after treatment with α1-adrenergic receptor blocker monotherapy: prospective analysis of elderly men. BMC Urol. 2016;16(1):45. https://doi.org/10.1186/s12894-016-0165-3. 
12. Porru D, Campus G, Caria A, Madeddu G, Cucchi A, Rovereto B, et al. Impact of early pelvic floor rehabilitation after transurethral resection of the prostate. Neurourol Urodyn. 2001;20(1):53. https://doi.org/10.1002/1520-6777(2001)20:1<53::aid-nau7>3.0.co;2-b. 
13. Hou C-P, Chen T-Y, Chang C-C, Lin Y-H, Chang P-L, Chen C-L, et al. Use of the SF-36 qual-ity of life scale to assess the effect of pelvic floor muscle exercise on aging males who received transurethral prostate surgery. Clin Interv Aging. 2013;8:667-73. https://doi.org/10.2147/CIA.S44321. 
14. Jiang Y-H, Liao C-H, Kuo H-C. How much improvement is needed for a real difference of lower urinary tract symptoms after long-term combination therapy for benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2014;68(9):1081-1086. https://doi.org/10.1111/ijcp.12421. 
15. Галкина Н.Г., Галкин А.В. Оценка эффективности лекарственного препарата Везустен у пациенток с гиперактивным мочевым пузырём и хроническим рецидивирующим циститом. Вестник урологии. 2024;12(3):50. [Galkina NG, Galkin AV Evaluation of the efficacy of the drug Vesusten in patients with overactive bladder and chronic recurrent cystitis. Vestnik urologii = Urology Herald. 2024;12(3):50. (In Russian)]. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2024-12-3-36-45.
16. Мазитова М.И., Фаустова К.В., Антропова Е.Ю., Мардиева Р.Р. Оценка эффективности препарата Везустен в терапии ургентного недержания мочи у женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе. Акушерство и гинекология. 2024;(9):149-54. [Mazitova MI, Faustova KV, Antropova EYu, Mardieva RR. Evaluation of the efficacy of Vesusten in the treatment of urgent urinary incontinence in menopausal and postmenopausal women. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2024;(9):149-54. (In Russian)]. https://doi.org/10.18565/aig.2024.222. 
17. Ковалев Г.В., Лабетов И.А., Шакирова Р.Р., Шкарупа Д.Д. Оценка эффективности пептидного регулятора Везустен в лечении синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Вестник урологии. 2024;12(4):50-56. [Kovalev GV, Labetov IA, Shakirova RR, Shkarupa DD. The peptide regulator Vezusten in the management of overactive bladder syndrome: an efficacy evaluation. Vestnik urologii = Urology Herald. 2024;12(4):50-6. (In Russian).] https://doi.org/10.21886/2308-6424-2024-12-4-50-56. 
18. Пушкарь Д.Ю., Куприянов Ю.А., Гамидов С.И., Кривобородов Г.Г., Спивак Л.Г. и др. Оценка безопасности и эффективности лекарственного препарата Везустен® у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем. Урология. 2022;(3):42-51. [Pushkar D.Yu, Kupriyanov Yu.A, Gamidov SI, Krivoborodov GG, Spivak LG, et al. Safety and efficacy of Vesusten® for patients with overactive bladder. Urologiya = Urologiia. 2022;(3):42-51. (In Russian)]. https://doi.org/10.18565/urology.2022.3.42-51.