Способны ли препараты магния снижать риск рецидивирования мочекаменной болезни?

По содержанию в организме магний занимает четвертое место среди катионов организма и второе после калия среди внутриклеточных катионов.Общий магний организма составляет приблизительно 2000 мэкв или 25 г. Аналогично кальцию лишь небольшая часть магния (около 1%) находится во внеклеточной жидкости. Приблизительно 60% общего магния человеческого организма находится в костной ткани, где большая часть его связана с кристаллами апатита. Значительное количество магния костной ткани представлено в виде ионов, способных активно обмениваться с ионами сыворотки крови.

Ежедневно с пищей поступает приблизительно 360 мг (15 ммоль) магния. Значительную часть магния поставляют зеленые овощи. Минимальное поступление магния в количестве 0,3 мэкв/кг массы тела необходимо для поддержания магниевого баланса у человека. Приблизительно одна треть всего поступившего с пищей магния выводится с мочой, остальное - с калом.

Таким образом, при нахождении на обычной диете, содержащей примерно 360 мг магния, 30-40% поступившего с пищей магния всасывается в основном в тонком кишечнике.Небольшое количество магния, примерно 40 мг (1,7 ммоль) секретируется в желудочно-кишечном тракте в составе пищеварительных соков и около 20 мг (0,8 ммоль) всасывается обратно в толстом кишечнике [1].

Всасывание пищевого кальция из желудочно-кишечного тракта является активным процессом, тогда как магний всасывается в основном за счет ионной диффузии, а также за счет простого обратного тока воды, без участия клеточных ионных насосов и мембранных транспортных белков. Гипермагниемия угнетает выработку паратгормона, а острая гипомагниемия стимулирует секрецию этого гормона, усиливающего всасывание магния из желудочно­кишечного тракта [1].

В то же время, клинические наблюдения показывают, что у большинства пациентов с хроническим дефицитом магния, проявлявшимся гипомагниемией и гипокальциемией, уровень паратгормона крови в норме или слегка снижен, что указывает на неадекватно низкую секрецию паратгормона в условиях хронического дефицита магния [2­4].

Почки фильтруют приблизительно 2 г магния за сутки, около 100 мг выделяется с мочой. В отличие от других ионов, реабсорбция магния в почках протекает не в проксимальных канальцах, а в толстом восходящем участке петли Генле, где реабсорбируется до 60-70% магния [5, 6].

Таким образом, большая часть профильтровавшегося магния реабсорбируется и лишь около 5% его экскретируется с мочой. В состоянии дефицита магния почки способны уменьшить количество экскретируемого с мочой магния до 0,5% и ниже от профильтровавшегося количества. С другой стороны, во время инфузии магния или у больных с далеко зашедшей почечной недостаточностью, почки способны выводить 40-70% профильтровавшегося количества магния. Концентрация магния в плазме крови является главным физиологическим регулятором его экскреции с мочой[5, 6].

Гипермагниемия ингибирует почечную реабсорбцию магния (и кальция) в петле Генле, тогда как гипомагниемия стимулирует этот процесс, предотвращая тем самым потерю магния из организма. В свою очередь, гиперкальциемия также ингибирует реабсорбцию магния (и кальция), приводя к гипермагниурии и гиперкальциурии. Отмечено, что метаболический алкалоз усиливает, а метаболический ацидоз, гипокалиемия и потери фосфатов угнетают реабсорбцию магния в почках [5].

Количество экскретируемого с мочой кальция находится под регулирующем влиянием целого комплекса факторов. К ним относятся кальциотропные гормоны, объем внеклеточной жидкости, состояние кислотно-щелочного баланса, концентрация различных ионов в моче и плазме крови [7].

Гиперкальциурия, как один из главных факторов риска мочекаменной болезни, обнаруживается достаточно часто у пациентов с уролитиазом и больных с остеопорозом [8].

Концентрация в моче ионов магния, также как и кислотность мочи, способна влиять на экскрецию с мочой кальция. Однако механизмы, объясняющие эту взаимосвязь, пока мало изучены.

Первое описание эффекта магния в отношении кальциурии было сделано еще в 1909 г. Mendel и Benedict [9]. Они обнаружили увеличение экскреции кальция и снижение его концентрации в кишечном содержимом при парентеральном введении магния различным видам экспериментальных животных. Подобные результаты были позже получены при лечении сульфатом магния женщин с преэклампсией и у здоровых лиц после введения им этого препарата [10, 11]. Причем, как было показано, кальциурический эффект связан не с сульфатом, а с ионом магния [12].

Экспериментальные исследования подтвердили усиление кальциурии после внутривенного введения растворов магния у собак с нормальной и нарушенной функцией почек [13]. Использование микропункционной техники в эксперименте на крысах, получавших инфузии хлорида магния, позволило установить участие петли Генле в развитии кальциурии, индуцируемой ионами магния [14, 15].

Другим важным метаболическим фактором, способным влиять на экскрецию кальция, является рН мочи. Известно, что большая аминокислотная нагрузка, вызванная высоким потреблением животного белка с пищей, снижает рН мочи и повышает экскрецию кальция [16­18]. В противоположность этому, подщелачивание мочи препаратами калия (бикарбонатом или цитратом калия) снижает экскрецию кальция с мочой [19, 20].

Имеются данные, указывающие на то, что повышение кислотности мочи увеличивает выделение кальция с мочой благодаря ингибированию протонами кальциевых ка­налов почечного эпителия TRPV5 и TRPV6, ответственных за реабсорбцию кальция в дистальных отделах нефрона [21, 22]. Полагают, что ионы магния воздействуют на те же звенья регуляции экскреции кальция. Отмечено, что микромолярные концентрации магния также способны ингибировать активность кальциевых каналов TRPV5 [23, 24].

Возможность клинического применения препаратов магния при кальциевом уролитиазе продолжает оставаться предметом обсуждения.

Некоторые данные литературы косвенно указывают на возможный протективный эффект магния в отношении кальциевого уролитиаза. Так, известно, что магний способен образовывать комплексы с оксалатами в просвете кишечника и моче [25-28], ингибировать образование кристаллов оксалата кальция in vitro [25, 29, 30] и увеличивать экскрецию цитратов с мочой, в случае примене­ния магния в виде цитратных солей [31].

Этим, по-видимому, можно объяснить уверенность многих клиницистов в том, что магний является эффективным средством, предупреждающим образование кальциевых мочевых камней у больных уролитиазом. Так, некоторые авторы предлагают использовать в качестве индикатора риска камнеобразования и рецидивирования камней величину соотношения концентраций в моче магния и кальция (Mg/Ca ин­декс) [32-34]. По их мнению, соотношение концентраций в моче Mg/Ca ниже 0,7 указывает на повышение риска камнеобразования.

Однако при обследовании 155 пациентов с неинфекционным рецидивирующим оксалатным уролитиазом не было обнаружено снижения экскреции магния с мочой [35]. Аналогичные данные были получены и при исследовании концентрации магния в моче здоровых лиц и больных рецидивной формой кальциевого уролитиаза [36].

Кроме того, результаты обследования 2147 больных с камнями, представленными чистым оксалатом кальция, показали, что только 11% пациентов имели сниженную суточную экскрецию магния, тогда как у остальных 89% больных этот показатель находился в пределах нормальных значений. При этом частота рецидивирования камней в группе больных с гипомагниурией обнаруживала только слабую статистически незначимую тенденцию к повышению по сравнению с группой пациентов с нормомагниурией [37]. В результате положительный клинический эффект, зависящий от концентрации в моче магния, достигнут не был.

Таким образом, не получено убедительных доказательств того, что дефицит магния является одной из главных причин развития кальций- оксалатного уролитиаза.

Особого внимания заслуживает анализ результатов 17 клинических испытаний по изучению эффективности применения препаратов магния и солей калия, с использованием базы данных Реестра по уролитиазу Юго-западного медицинского Центра Техасского университета [19, 25, 26, 38-46].

В испытаниях участвовали здо­ровые волонтеры и пациенты с мочекаменной болезнью, не имевшие признаков дефицита магния, гипомагниемии, нарушений кислотно-щелочного баланса, патологически измененного уровня калия и кальция крови. В группе из 4-х клинических испытаний (группа I, среднее время наблюдения 2 недели, 47 человек), пациенты которых принимали оксид магния (MgO) или цитрат магния (Mg₃Citrate₂), наблюдалась высокая экскреция с мочой кальция, магния при незначительном изменении рН мочи (табл.1). В группе из 8-ми клинических испытаний (группа II, среднее время наблюдения 2 недели, 89 человек) пациенты принимали бикарбонат калия (KHCO₃) или цитрат калия (KБ₃Citrate). При этом наблюдалась противоположная динамика: выраженное подщелачивание мочи, отсутствие повышенной экскреции магния и заметное снижение гиперкальциурии. В группе из 5-ти клинических испытаний (группа III, среднее время наблюдения 2,6 неде­ли, 102 человека) пациенты принимали комбинированный препарат калия-магния цитрат (K₄MgCitrate₂). Прием препарата повышал экскрецию магния с мочой, но менее выраженную, чем в группе I испытаний и вызывал подщелачивание мочи в той же степени, что наблюдалась в группе II испытаний. Увеличение экскреции кальция было статистически недостоверным.

Приведенные данные дают основание полагать, что препараты магния в виде оксида магния (MgO) или цитрата магния (Mg₃Citrate₂), способны индуцировать гиперкальциемию у пациентов с уролитиазом, тогда как калиевые цитраты обладают противоположным действием. Экспериментальные исследования показали, что кальциурический эффект магния связан с угнетением реабсорбции кальция в дистальных извитых канальцах нефрона, возможно, из-за ингибирования апикальных кальциевых каналов TRPV5 и не зависит от влияния па ратгормона [47].

Очевидно, применение магния или его цитратов не может быть рекомендовано в качестве монотерапии рецидивного кальциевого уролитиаза. Тогда как совместный прием цитратов магния и калия достоверно снижает частоту рецидивов кальций-оксалатного уролитиаза, как это было показано в 3-х летнем рандомизированном исследовании на 64 пациентах [48].

Идиопатический рецидивирующий кальциевый уролитиаз - заболевание с неясной этиологией и патогенезом. Роль магния в камнеобразовании у таких пациентов остается малоизученной. Результаты одновременного обследования 284 пациентов (cross-sectional study) с идиопатическим рецидивирующим кальциевым уролитиазом (ИРКУ) показали, что повышенная экскреция магния ассоциирована с усилением экскреции кальция, калия, натрия, белка, и, в меньшей степени, цитратов. При этом у пациентов с гипермагниурией отмечалась более высокая перенасыщенность мочи по гидроксиапатиту и клинически более активная форма рецидивирования уролитиаза [49]. Таким образом, повышенная экскреция магния с мочой не является протективным фактором в отношении развития кальциевого уролитиаза.

В другой работе [50] отмечено, что у 12 мужчин с ИРКУ содержание в сыворотке крови общего магния и его фракций (свободного, ионизированного и связанного с белками) не отличалось от здоровых мужчин контрольной группы. При этом у больных уровень альбумина сыворотки и магния в эритроцитах был ниже, чем в контроле, а показатели экскреции магния с мочой соответствовали аналогичным показателям контрольной группы. Соотношение в моче магний/креатинин у больных также не отличалось от здоровых лиц. Однако моча больных имела более высокие значения концентраций белка, глюкозы и величины рН.

Следует отметить, что перенасыщенность мочи по отношению к оксалату кальция у больных с ИРКУ была ниже (1,5 vs 2,2), а по отношению к гидроксиапатиту выше (3,3 vs 1,8), чем у здоровых лиц. Последнее заслуживает внимания в том аспекте, что кристаллы гидроксиапатита способны индуцировать гетерогенную нуклеацию кристаллов оксалата кальция [51], способствуя тем самым дальнейшему росту кристаллов и камнеобразованию. Это свидетельствует об участии других механизмов патогенеза ИРКУ, не связанных непосредственно с концентрацией в моче магния.

Таблица 1. Характеристика групп клинических испытаний по эффективности препаратов магния и калия*

Полагают, что при ИРКУ роль дефицита Mg мочи, как фактора риска образования кальциевых камней можно подвергать сомнению или совсем отрицать. Однако отмечаемая связь между внутриклеточным дефицитом Mg и тубулярными функциональными расстройствами, в виде нарушения реабсорбции глюкозы, белков и ацидификации мочи указывает на необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.

Для повышения экскреции магния с мочой обычно применяют такие препараты, как оксид или гидроксид магния, цитрат калия-магния и аспартат магния. Повышение концентрации магния в моче ведет к снижению величины произведения ионной активности оксалата кальция, ингибированию роста кристаллов фосфата кальция, снижению риска образования брушита [52].

Тем не менее, согласно последним Рекомендациям по уролитиазу, принятым в 2011 г. Европейской урологической ассоциацией, в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства, позволяющие рекомендовать препараты магния в качестве монотерапии для предупреждения образования кальциевых камней [52]. В большинстве работ, посвященных вопросу клинического применения препаратов магния, исследовались физико-химические и биохимические изменения в моче пациентов с уролитиазом [25, 29-31] без оценки отдаленных результатов в виде частоты рецидивирования камней.

Существует всего два рандомизированных контролируемых исследования по изучению клинического эффекта магния при уролитиазе. В одном из исследований применялся гидроксид магния в сравнении с контрольной группой, получавшей плацебо [53]. В другом исследовании применялся оксид магния в сравнении с контрольной группой, не получавшей никакого лечения [54]. Ни одно из этих исследований не показало статистически значимого эффекта в отношении образования мочевых камней, несмотря на длительный период наблюдения в 4 и 3 года, соответственно.

Положительный эффект приема магния был описан в более ранних работах [55, 56], но не подтверждается в контролируемых исследованиях последних лет [57].

В указанных работах применялся магний в виде оксида или гидроксида. Очевидно, отсутствие видимого противорецидивного эффекта этих препаратов свидетельствует о том, что сам магний не может быть ис­пользован в качестве монотерапии при кальциевых камнях. В последнее время все чаще его применяют в виде солей лимонной кислоты - магния цитрата (K₃Citrate) или калия-магния цитрата (K₄MgCitrate₂), учитывая выраженный ингибиторный эффект цитрат-иона в отношении кальций-оксалатного и кальций-фосфатного кристаллообразования [29-31].

Экспериментальные лабораторные исследования, проводимые in vitro в искусственной или человеческой моче, показывают, что магний проявляет свои ингибирующие свойства в отношении образования кальций-оксалатных кристаллов только при высоких концентрациях, значительно отличающихся от физиологических значений [37, 58­63]. К тому же показано, что ингибирующий эффект цитрата магния в отношении образования кристаллов оксалата кальция обусловлен только цитратом, а не ионами магния [64].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты клинических испытаний свидетельствуют об усилении кальциурии под влиянием препаратов магния (оксид магния, гидроксид магния, цитрат магния) применяемых как монотерапия без калийных цитратов. Однако одновременное подщелачивание мочи способно снижать нежелательный эффект гиперкальциурии [46]. Можно полагать, что для предупреждения рецидивов кальциевых камней следует применять препараты магния не как монотерапию, а в комбинации с пиридоксином, калийными щелочными цитратами и/ или тиазидными диуретиками. Это должно стать целью дальнейших клинических испытаний.

Ключевые слова: мочекаменная болезнь, минеральный обмен, кальциевый уролитиаз, метафилактика, препараты магния.

Keywords: urolithiasis, mineral metabolism, calcium urolithiasis, metaphylaxis, drugs of magnesium.

Литература

1. Slatopolky E. et al. In: Homeostasis of phosphate and other minerals. Massry S., Ritz E., Rapado A. (eds). Plenum Press. N.Y., 1978.
2. Chase L.R., Slatopolsky E. Secretion and metabolic efficiency of parathyroid hormone in patients with severe hypomagnesemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1974 - 38:P363.
3. Connor T.B., Toskes P., Mahaffey J., Martin L.G., Williams J.B., Walser M. Parathyroid function during chronic magnesium deficiency // Johns Hopkins Med. J. 1972. Vol. 131, № 2. P. 100-117.
4. Rude R.K., Oldham S.B., Singer F.R. Functional hypoparathyroidism and parathyroid hormone end-organ resistance in human magnesium deficiency // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1976. Vol.5, № 3. P. 209-24.
5. Quamme G.A. Renal magnesium handling: new insights in understanding old problems // Kidney Int. 1997. Vol. 52, № 5. P1180-95.
6. al-Ghamdi S.M., Cameron E.C., Sutton R.A. Magnesium deficiency: pathophysiologic and clinical overview // Am. J. Kidney Dis. 1994. Vol.24, № 5. P737-52.
7. Friedman PA. Renal calcium metabolism // In: The Kidney: Physiology and Physiopa- thology, 3rd Ed., edited by Giebisch G., Seldin D.W., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000. P1749-1778.
8. Robertson W.G., Morgan D.B. The distribution of urinary calcium excretions in normal persons and stone-formers // Clin. Chim. Acta. 1972. Vol. 37. P. 503-508.
9. Mendel L., Benedict S. The paths of excretion for inorganic compounds: The excretion of magnesium // Am. J. Physiol. 1909. XXV. P. 1-22.
10. Chesley L.C., Tepper I. Some effects of magnesium loading upon renal excretion of mag­nesium and certain other electrolytes // J. Clin. Invest. 1958. Vol. 37. P. 1362-1372.