ВВЕДЕНИЕ

Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (РИМП) по-прежнему представляют серьезную проблему. Эта группа нозологий является частой причиной обращений женщин в медицинские организации как стационарного, так и амбулаторного уровней. Большое количество обращений пациенток, страдающих от периодически повторяющихся инфекций мочевыводящей системы, приводят к высоким экономическим затратам для системы здравоохранения [1].

Хотя антибиотики по-прежнему являются основой лечения ИМП, проблема роста устойчивости к противомикробным препаратам за счет их частого и, порой, бесконтрольного применения, а также проблема побочных эффектов усиливают необходимость поиска альтернативных вариантов лечения и профилактики ИМП [2].

К альтернативным подходам профилактики и лечения РИМП стоит отнести использование D-маннозы и фитопрепаратов. Их применение рассматривают как с точки зрения комбинированного лечения вместе с антибактериальными препаратами, так и в виде изолированного их приема [3].

Целью настоящего обзора литературы является критический анализ, проведенных на настоящий момент клинических исследований, которые изучали эффективность и безопасность D-маннозы и фитопрепаратов для профилактики и лечения РИМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Был осуществлен поиск литературы с использованием баз международных данных за последние 5 лет. Для настоящего обзора были отобраны клинические исследования, систематические обзоры и мета-анализы, сообщающие данные об эффективности и безопасности D-маннозы и фитопрепаратов по сравнению с плацебо или другими препаратами, использующимися для лечения РИМП.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Неосложненные РИМП являются очень распространенными урологическими заболеваниями, поражающими оба пола, с более высокой распространенностью у женщин, независимо от их возраста [4]. Эпидемиологические данные говорят, что примерно у половины всех женщин в течение жизни бывает, по крайней мере, один эпизод инфекции мочевыводящих путей (ИМП), при этом у 20-40% пациенток они будут иметь рецидивирующий характер. Последние рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) так же подчеркивают, что рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей можно считать те, которые повторяются не менее трех раз в год или двух раз – за последние шесть месяцев в виде эпизодов осложненного или неосложненного течения [3]. Необходимо отметить, что риск рецидива заболевания в течение первых 6 месяцев может составить 24%, в течение одного года — около 5% [5, 6].

Чаще всего причиной развития инфекции в мочевыводящих путях становится кишечная палочка (E. coli), за которой следуют протей (Proteus mirabilis), клебсиеллы (Klebsiella pneumoniae), энтерококки (Enterococcus spp.) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) [7]. Для развития инфекции мочевыводящих путей недостаточно одного интралюминального проникновения микроорганизма. Основополагающим условием является адгезия бактерий к уротелию. Для этого на поверхности бактериальной клетки имеются полисахаридные нити (фимбрии). За счет них может происходить прикрепление к соответствующему рецептору на уротелии. Длина фимбрий больше самой бактерии и варьирует от 0,5 до 20 мкм, а диаметр — от 2 до 11 нм [8].

Переходно-клеточный эпителий мочевого пузыря вырабатывает мукополисахарид, который формирует защитный слой, препятствующий адгезии бактерий. В моче присутствует белок Тамма-Хорсфалла, к которому при помощи тех же фимбрий прикрепляются бактерии и вместе с ним элиминируются при микции [9]. Если защитных свойств эпителия мочевого пузыря и самой мочи недостаточно, возникает колонизация микроорганизмов, которые распространяются восходящим путем [10]. В ответ на адгезию уропатогенов возникает типичная воспалительная реакция с высвобождением провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α, трансформирующего фактора роста β, циклооксигеназы-2, простагландинов и интерлейкина-8 [11].

Согласно рекомендациям EAU, фосфомицина трометамол, пивмециллинам и нитрофурантоин представляют собой терапию первой линии неосложненного цистита. Эти же рекомендации настоятельно не рекомендуют использовать аминопенициллины или фторхинолоны из-за высокого уровня устойчивости микроорганизмов к этой группе антибиотиков [3]. По окончанию рекомендуемого курса антибиотикотерапии препаратами первой линии, у женщин могут оставаться стойкие симптомы или возникать рецидивы в течение первых двух недель [12].

В качестве альтернативы широко используются неантибактериальные препараты, к ним относится и D-манноза – инертный моносахарид, который выводится с мочой и действует путем ингибирования бактериальной адгезии к уротелию [13]. D-манноза связывается и блокирует адгезины FimH, расположенные на кончике бактериальных фимбрий 1-го типа. За счет конкурентного действия к бактериальным адгезинам, прикрепления патогена к уротелиальным клеткам не происходит [14]. Подобные пили (фимбрии) первого типа были обнаружены на E. сoli и других видах семейства Enterobacteriaceae, включая Klebsiella рneumoniae [15]. Таким образом, D-манноза может предотвратить адгезию бактерий, участвующих в патогенезе инфекций мочевыводящих путей.

Кроме D-маннозы широко используются различные комплексы фитопрепаратов. Существует ряд препаратов растительного происхождения, состоящих из нескольких компонентов: травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина. Фитокомплексы НефроБест и НефроБест-Н, в дополнение к перечисленным ингредиентам, содержат еще и экстракт листьев брусники [16]. Экстракт травы золототысячника содержит алкалоиды (генцианин), горькие гликозиды (включая генциопикрин, эритаурин, эритроцентаурин), флавоновый гликозид (центаурин), аскорбиновую и олеиновую кислоты, эфирное масло, смолы [17]. Экстракт корней любистока содержит комплекс биологически активных соединений: фталиды, карвакрол, сесквитерпены, фурокумарины, псорален и бергаптен, ароматические соединения, ангеликовая кислота, обладает мочегонным, спазмолитическим, болеутоляющим, противовоспалительным, антибактериальным действиями [18]. Экстракт травы розмарина содержит алкалоид розмарицин, урсоловую и розмариновую кислоты, дубильные вещества [19]. Эфирное масло розмарина имеет несколько фракций: углеводородную и кислородсодержащую. Основными соединениями в первой являются альфапинен, камфен и лимонен. Во второй – 1,8-цинеолом, камфара и борнилацетат. Розмариновая кислота – один из наиболее распространенных эфиров кофеина, содержащийся в лекарственном розмарине [20]. Дитерпены и генкванин, содержащиеся в розмарине, обладают мембраностабилизирующим действием, которое обуславливает их антиоксидантную активность за счет снижения количества свободных радикалов [21]. Экстракт листьев брусники оказывает дезинфицирующее, мочегонное и противовоспалительное действие благодаря содержанию значительного количества фенольного гликозида арбутина [22].

Фитокомплексы обладают совокупностью диуретических, противовоспалительных и спазмолитических свойств, что позволяет обеспечить улучшение уродинамики верхних мочевых путей. Мочегонный и антисептический эффект комплекса НефроБест обусловлен свойствами экстракта листьев брусники, экстракта травы золототысячника и экстракта корней любистока. Они способствуют уменьшению дизурических расстройств и устранению воспалительных процессов в мочевыводящих путях. Экстракт травы розмарина препятствует образованию свободных перекисных радикалов, тем самым обуславливая сильное антиоксидантное и противовоспалительное действие [23].

Было проанализировано 13 исследований: десять были рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ), три – когортными. В пяти исследованиях сравнивали D-маннозу с плацебо или другими лекарственными средствами/пищевыми добавками. В пяти исследованиях оценивалась эффективность Dманнозы, сравнивая данные последующего наблюдения с исходным уровнем, в трех других исследовали специфический комбинированный фитопрепарат с антибактериальной терапией. В таблице 1 показаны наиболее значимые на наш взгляд исследования.

Таблица1. Исследования по неантибактериальной терапии РИМП
Table 1. Studies on non-antibacterial therapy for recurrent urinary tract infections

АБ* – антибактериальная терапия; AB**– antibacterial therapy

Согласно проведенным исследованиям, применение растительного комплекса в дополнение и после окончания антибактериальной терапии имело ряд преимуществ в клинической практике. Снижалась частота повторных госпитализаций в урологическое отделение в основной группе. На фоне применения комплекса из травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники наблюдалось уменьшение титра возбудителя и показателя роста патогенной микрофлоры по данным бактериологического посева мочи [24, 25].

В период с 2010 по 2022 год был проведен ряд исследований по изучению применения фитопрепаратов в лечении ИМП. Это исследования M. Efros и соавт., F. Vicariotto и соавт., L. Domenici и соавт. и др. [12-18]. По дизайну эти исследования сравнивали эффективность фитопрепаратов в совокупности с антибактериальными средствами или без них при лечении ИМП. Также ряд работ B. Kranjcec и соавт., D. Porru и соавт., G. Palleschi и соавт. и др. оценивали эффективность Dманнозы в профилактике РИМП. Были получены схожие данные: количество эпизодов рецидива ИМП в группе D-маннозы было значимо меньше (p < 0,001) [19-21].

Стоит отметить ряд работ, оценивающих эффективность комбинированного препарата НефроБест из экстрактов золототысячника, любистока, розмарина и листьев брусники в лечении ИМП. Именно препарат НефроБест был исследован в описанной ниже работе. В 2021 году А.И. Неймарк и соавт. провели клиническое исследование по оценке эффективности применения комбинации препарата из экстрактов травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники с нитрофурантоином по сравнению с только нитрофурантоином у пациенток, страдающих РИМП. В каждой из групп было 20 женщин. В группе получающих комбинацию фитопрепарата и нитрофурантоина была отмечена быстрая редукция симптомов, снижение частоты рецидивов на период наблюдения 1 и 2 месяца [22].

В университетской клинике урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова было проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование, в которое были включены 60 пациентов с диагнозом «острый пиелонефрит». Одна группа получала эмпирическую антибактериальную терапию и растительный комплекс из экстрактов травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники в течение 1 месяца. Другая группа не получала комбинированную фитотерапию. Спустя 1 месяц непрерывного приема, частота повторных госпитализаций и эпизодов гипертермии была меньше в основной группе. При оценке лабораторных данных посева мочи в основной группе отмечалось уменьшение титра патогенной микрофлоры. Кроме этого, специфическая фитотерапия в составе комплексной терапии снизила частоту рецидивирования инфекций мочевых путей [23].

Необходимо отметить информацию о побочных эффектах. D-манноза хорошо переносится, при этом сообщается о редких побочных явлениях. В частности, наиболее частым побочным эффектом является диарея, о которой сообщали примерно 8% пациентов, получавших 2 г D–маннозы в течение не менее 6 месяцев. Зарегистрированное нежелательное явление носит умеренный характер и не приводит к прекращению лечения [18]. В проведенных исследованиях пациенты в группе D-маннозы и в группе фитопрепарата из экстрактов травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники имели значительно более низкий риск нежелательных явлений по сравнению с пациентами в группе нитрофурантоина (ОР 0,276, 95% ДИ 0,132–0,574, р=0,0001) [19].

ОБСУЖДЕНИЕ

Данные настоящего обзора литературы подтвердили потенциальную положительную роль перорального применения D-маннозы и комбинированных фитопрепаратов, в частности комплекса НефроБест, в снижении риска развития РИМП у женщин. Очевидно, что подобным действием обладает и появившийся недавно комплекс НефроБест-Н, который содержит те же ингредиенты, что и НефроБест, и большее количество экстракта брусники для усиления мочегонного эффекта.

Однако доза, режим и продолжительность приема D-маннозы не были согласованы во всех клинических исследованиях. В большинстве клинических исследований участвовало небольшое количество пациентов (<100), ни одно из РКИ не было слепым, многие исследования основывались на субъективной оценке пациентов о рецидиве симптомов.

Не было найдено исследований по совместному применению фитопрепаратов и D-маннозы у пациенток, страдающих РИМП, хотя такая комбинация представляется целесообразной, учитывая их разнонаправленный, но синергетический механизм действия в отношении РИМП. Например, одновременное начало их приема подразумевает прием препарата, содержащего 2000 мг D-маннозы в течение 7 дней и продолжение приема фитопрепарата (например, комплекса НефроБест или НефроБест-Н) в течение месяца или, при необходимости, дольше.

Составные компоненты в комбинированных фитопрепаратах могут быть в различных дозировках, что определяет режим приема фитокомплекса. Это может спрогнозировать комплаентность пациентов. Так в препарате НефроБест содержатся экстракты золототысячника, розмарина, любистока и брусники в высоких дозах. В похожих фитокомплексах данные составные элементы представляют собой измельченное растительное сырье и лишены брусники. Это обуславливает кратность приема и скорость достижения фармакологического эффекта. НефроБест за счет описанной особенности производства может применятся реже и в меньшей дозе (1 капсула 2 раза в день), чем иные фитопрепараты, которые следует принимать чаще (2 капсулы 3 раза в день).

Особенностью одновременного приема D-маннозы и фитокомплекса из семейства НефроБест (НефроБест или НефроБест-Н) является то, что эти препараты интенсифицируют действие друг друга за счет взаимодополняющих и потенциирующих фармакологических эффектов. Комбинированное действие достигается за счет ингибирования адгезии микроорганизмов к уротелию, что прерывает патофизиологический процесс воспаления в мочевыводящей системе. Диуретическое, противовоспалительное, антиоксидантное и спазмолитическое действие фитокомплекса НефроБест интенсифицирует противовоспалительные процессы, что позволяет обеспечить улучшение конечных клинических результатов.

Кроме положительного комбинированного действия комплексного фитопрепарата и D-маннозы, по проведенным исследованиям отмечается положительный результат от совместного приема их с антибактериальными препаратами. Снижается риск рецидива, уменьшается степень бактериурии и достигается максимальный клинический эффект при сохранении высокой комплаентности среди пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение фитокомплекса НефроБест вместе с полисахаридом D-маннозой у пациентов, страдающих рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей, оправдано, так как описанная группа препаратов обладает хорошей переносимостью, не имеет побочных эффектов и демонстрирует отличные клинические результаты, что доказало большое количество клинических исследований.

Данные группы препаратов за счет разного действия на патофизиологические пути инфекционного процесса потенцируют свои положительные эффекты. Это позволяет за короткий период времени получить наилучшие клинические результаты: снижается риск рецидива за счет увеличения времени безрецидивного периода, увеличивается вероятность полной элиминации возбудителя, скорее наступает редукция симптомов, нормализация температурной кривой, улучшаются лабораторные показатели. Кроме взаимного усиления фармакологического действия, описанные препараты усиливают эффект от стандартной антибактериальной терапии, применяемой при ИМП. Бактериостатический и бактерицидный эффекты усиливаются при приеме D-маннозы и препарата НефроБест на фоне антибиотикотерапии, что позволяет достигнуть значимого улучшения среди когорты пациентов, страдающих как спорадическими ИМП, так и их рецидивной формой.  

ЛИТЕРАТУРА

1. Lenger SM, Bradley MS, Thomas DA, Bertolet MH, Lowder JL, Sutcliffe S. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: A systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2020;223(2):265.e1-265.e13. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.048

2. Lombardo R, Andersson KE, Tubaro A, De Nunzio C. Intraprostatic injections for lower urinary tract symptoms/benign prostatic enlargement treatment. Minerva Urol Nefrol 2018;70(6):570-8. https://doi.org/10.23736/S0393-2249.18.03233-2

3. Naber KG, Bonkat G, Wagenlehner FME. The EAU and AUA/CUA/SUFU Guidelines on recurrent urinary tract infections: What is the difference? Eur Urol 2020;78(5):645–6. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.06.032

4. Kyriakides R, Jones P, Somani BK. Role of D-Mannose in the prevention of recurrent urinary tract uinfections: Evidence from a systematic review of the literature. Eur Urol Focus 2021;7(5):1166-9. https://doi.org/10.1016/j.euf.2020.09.004

5. Aydin A, Ahmed K, Zaman I, Khan MS, Dasgupta P. Recurrent urinary tract infections in women. Int Urogynecol J 2015;26(6):795-804. https://doi.org/10.1007/s00192-014-2569-5

6. Gupta P, Gupta RK, Harjai K. Quorum sensing signal molecules produced by Pseudomonas aeruginosa cause inflammation and escape host factors in murine model of urinary tract infection. Inflammation 2013;36(5):1153-9. https://doi.org/10.1007/s10753-013-9650-y

7. Pirozzi L, Sountoulides P, Castellan P, Presicce F, Lombardo R, Romero M, et al. Current pharmacological treatment for male LUTS due to BPH: Dutasteride or Finasteride? Curr Drug Targets 2015;16(11):1165-71. https://doi.org/10.2174/1389450116666150518101617

8. De Nunzio CD, Presicce F, Pirozzi L, Castellan P, Schips L, Cindolo L, Lombardo R, Tubaro A. The current indications and the benefits of combining a β3-agonist with an anticholinergic for the treatment of OAB. Curr Drug Targets 2015;16(11):1165-71. https://doi.org/10.2174/1389450116666150806124345

9. Scribano D, Sarshar M, Prezioso C, Lucarelli M, Angeloni A, Zagaglia C, et al. D-Mannose treatment neither affects uropathogenic Escherichia coli properties nor induces stable fimh modifications. Molecules 2020;25(2):316. https://doi.org/10.3390/molecules25020316

10. Pan YT, Xu B, Rice K, Smith S, Jackson R, Elbein AD. Specificity of the high-mannose recognition site between Enterobacter cloacae pili adhesin and HT-29 cell membranes. Infect Immun 1997;65(10):4199-206. https://doi.org/10.1128/iai.65.10.4199-4206.1997

11. Jones CH, Pinkner JS, Roth R, Heuser J, Nicholes AV, Abraham SN, et al. FimH adhesin of type 1 pili is assembled into a fibrillar tip structure in the Enterobacteriaceae. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92(6):2081-5. https://doi.org/10.1073/pnas.92.6.2081

12. Efros M, Bromberg W, Cossu L, Nakeleski E, Katz AE. Novel concentrated cranberry liquid blend, UTI-STAT with proantinox, might help prevent recurrent urinary tract infections in women. Urology 2010;76(4):841-5. https://doi.org/10.1016/j.urology.2010.01.068

13. Vicariotto F. Effectiveness of an association of a cranberry dry extract, D-mannose, and the two microorganisms Lactobacillus plantarum LP01 and Lactobacillus paracasei LPC09 in women affected by cystitis: A pilot study. J Clin Gastroenterol 2014;48 Suppl 1:S96-101. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000224

14. Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, et al. D-mannose: A promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20(13):2920-5.

15. Phé V, Pakzad M, Haslam C, Gonzales G, Curtis C, Porter B, et al. Open label feasibility study evaluating D-mannose combined with home-based monitoring of suspected urinary tract infections in patients with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2017;36(7):1770-5. https://doi.org/10.1002/nau.23173

16. Marchiori D, Zanello PP. Efficacy of N-acetylcysteine, D-mannose and morinda citrifolia to treat recurrent cystitis in breast cancer survivals. In Vivo 2017;31(5):931-6. https://doi.org/10.21873/invivo.11149

17. Genovese C, Davinelli S, Mangano K, Tempera G, Nicolosi D, Corsello S, et al. Effects of a new combination of plant extracts plus d-mannose for the management of uncomplicated recurrent urinary tract infections. J Chemother 2018;30(2):107-14. https://doi.org/10.1080/1120009X.2017.1393587

18. Del Popolo G, Nelli F. Recurrent bacterial symptomatic cystitis: A pilot study on a new natural option for treatment. Arch Ital Urol Androl 2018;90(2):101-3. https://doi.org/10.4081/aiua.2018.2.101

19. Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: A randomized clinical trial. World J Urol 2014;32(1):79-84. https://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6

20. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, Bobbi V, Bassi S, Miller O, Gardella B, et al. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: A pilot study. J Clin Urol 2014;7(3):208-13. https://doi.org/10.1177/20514158135183

21. Palleschi G, Carbone A, Zanello PP, Mele R, Leto A, Fuschi A, et al. Prospective study to compare antibiosis versus the association of N-acetylcysteine, Dmannose and Morinda citrifolia fruit extract in preventing urinary tract infections in patients submitted to urodynamic investigation. Arch Ital Urol Androl 2017;89(1):45-50. https://doi.org/10.4081/aiua.2017.1.45

22. Неймарк А.И., Раздорская М.И., Неймарк Б.А., Ноздачев Н.А. Лечение и профилактика хронического цистита у женщин. Урология 2021;(2):51-6. [Neymark A.I., Razdorslaya M.V., Neymark B.A., Nozdrachev N.A. Treatment and prevention of chronic cystitis in women. Urologiya = Urologiia 2021;(2):51-6. (In Russian)].

23. Котов С.В., Неменов А.А., Боева И.Д. Новые возможности фитотерапии в лечении инфекций мочевыводящих путей. Лечащий врач 2020;(10):59-63. [Kotov S.V., Nemenov A.A., Boeva I.D. New possibilities of herbal medicine in the treatment of urinary tract infections. Lechashchiy vrach = Lechaschi Vrach 2020;(10):59-63. (In Russian)].

24. Кононова И.Н., Кузина Т.В., Опарина О.С. Оптимизация терапии беременных с бессимптомной бактериурией. Российский вестник акушерагинеколога 2020;20(5):97 102. [Kononova I.N., Kuzina T.V., Oparina O.S. Optimization of therapy for pregnant women with asymptomatic bacteriuria. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa = Russian Bulletin of ObstetricianGynecologist 2020;20(5):97 102. (In Russian)].

25. Höller M, Steindl H, Abramov-Sommariva D, Wagenlehner F, Naber KG, Kostev K. Treatment of urinary tract infections with Canephron® in Germany: A retrospective database analysis. Antibiotics 2021;10(6):685. https://doi.org/10.3390/antibiotics10060685