ВВЕДЕНИЕ

Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (congenital abnormalities of the kidney and urinary tract: CAKUT, CAKUT-syndrome) остаются сложной мультидисциплинарной медицинской проблемой и считаются наиболее частой причиной терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) в детском возрасте. Несмотря на раннюю пренатальную диагностику и внедрение в клиническую практику скрининговых программ, до 30-40% врожденных пороков мочевых путей у детей проявляются уже во взрослом возрасте, и примерно в 7% случаев они приводят к развитию хронической болезни почек (ХБП) [1].

A.N. Talati с соавт. отмечают, что CAKUT составляет около 20% всех врожденных аномалий развития, выявляемых при ультразвуковом исследовании во втором триместре беременности, что нередко сочетается с пороками других органов и систем плода. Весомым в этой ситуации остается наследственный фактор. По данным анамнеза от 10 до 50% родителей обследуемых больных детей так же имеют аномалии развития почек или мочевых путей [2].

CAKUT-syndrome включает в себя не только атипичное расположение, изменение количества почек, мочеточников, но и нарушение структуры этих органов: мультикистоз и поликистоз почек, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др. [2]. Обструкция пиелоуретерального сегмента (лоханочно-мочеточникового соединения) – наиболее распространенный вариант данного синдрома, встречающийся с частотой 1:1000-2000 населения [3, 4].

Обструкция пиелоуретерального сегмента может происходить из-за врожденного его сужения, сегментарной нейромышечной дисплазии, высокого отхождения мочеточника, наличия уретеровазального конфликта, уротелиального клапана мочеточника в зоне лоханочно-мочеточникового соустья, изгибов мочеточника, фиксированных эмбриональными спайками [5-8].

Этиология и патогенез развития обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента в настоящее время остаются недостаточно изученными, что послужило причиной подготовки данного обзора литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведены поиск, анализ и систематизация релевантных публикаций в базах данных PubMed и eLibrary.ru с использованием ключевых слов «гидронефроз» («hydronephrosis»), «этиология» («etiology») и «патогенез» («pathogenesis»). Поиск производился независимо от даты и языка публикации. После исключения дублирующих статей, а также публикаций без доступа к их полному тексту было отобрано 27 источников, на основе которых подготовлен данный нарративный обзор литературы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Патогенетические аспекты обструкции пиелоуретерального сегмента

Развитие почки представляет собой сложный многостадийный процесс. Приблизительно на 5 неделе беременности происходит формирование зачатка мочеточника из участка Вольфова протока. Последний развивается и растет в каудальном направлении, соединяясь с мочевым пузырем. В апикальном направлении будущий мочеточник соприкасается с метанефросом, формируя элементы полостной системы уже тазовой почки – пиелоуретеральный сегмент, лоханку и чашечки, которые в последующем соединяются с собирательными трубочками. Именно 5-7 неделя внутриутробного развития плода является максимально опасной в плане формирования стриктур лоханочно-мочеточникового сегмента (ЛМС) в том числе под воздействием тератогенных факторов, которыми может быть прием таких лекарственных препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), варфарин, аминогликозиды, циклоспорин А, блокаторы рецепторов ангиотензина 2, фуросемид, антиконвульсанты, циклофосфамид, адриамицин и др. [9].

Первой теорией формирования обструкции ЛМС была теория облитерации-реканализации D. Ruano Gil с соавт., которую они выдвинули на основании исследования 45 нормальных человеческих эмбрионов размерами от 5 до 55 мм [10]. Авторы отметили наличие облитерации мочеточника плода с 14 недели. Причем процесс начинался в средней зоне органа и распространялся на весь просвет. Выявленные морфологические изменения объяснялись атрофией мезонефроса, потерей его функции. Но, по достижении эмбрионами размеров в 23 мм, обнаруживалась полная реканализация мочеточника. Позже A. Alcaraz с соавт. подтвердили наличие обструкции мочеточника при изучении эмбрионов лабораторных животных и человека. Однако было отмечено, что участок обструкции не достигает уровня ЛМС, в этой зоне формируется перепонка, в последующем редуцирующаяся с восстановлением просвета ЛМС [11].

I. Ichikawa и соавт. в своей работе отметили, что нарушение взаимодействия между зачатком мочеточника и мезанефросом может приводить как к аномалиям впадения мочеточника, так и к нарушениям его проходимости и к аномалиям почечной паренхимы. Но именно патологическое отпочковывание Вольфова протока обусловливает нарушение этих взаимодействий [12]. Не последнюю роль в порочной закладке Вольфова протока имеют патологии генов рецепторов ангиотензина 1 и 2 типа (Agtr1, Agtr1), костный морфогенетический белок (BMP4). Так, нокаутная популяция лабораторных животных с блокированным геном Agtr2 характеризовалась высокой частотой CAKUTсиндрома. Гомозиготная нулевая мутация гена BMP 4 приводила к гибели эмбрионов, гетерозиготная характеризовались высоким числом аномалий мочевых путей и почек. Случаи мутации BMP4, скорее всего, опосредуют ингибирующее влияние на нейротрофический фактор глиальных клеток (GDNF), обусловливающий дифференцировку мочеточникового зачатка Вольфова протока. Аналогичные механизмы были подтверждены в работе H. Nishimura с соавт. [13].

Основываясь на исследованиях перистальтики, C.M. Lye с соавт. предположили, что мышечное сокращение стенки верхних мочевыводящих путей становится важной опцией, определяющей пассаж мочи плода на поздних сроках беременности. Плод устанавливается в перевернутое положение, моча движется против силы тяжести. Нулевая мутация гена TSHZ3, отвечающего за развитие мышечного слоя апикального отдела мочеточника, приводит к гипотрофии миоцитов, уменьшению их количества. Соответственно, за счет мышечной гипотрофии, нарушается пассаж мочи, возникает функциональный гидронефроз, который в последующем декомпенсируется и имеет уже перманентный характер [14]. Дальнейшие исследования подтвердили теорию авторов. В другом фундаментальном исследовании было показано, что белки, продуцируемые SHH, TBX18, и TSZH3 могут играть определенную роль в развитии обструкции ЛМС, а именно в формировании гладкой мускулатуры данной области. Однако исследования, связанные с эффектами продукции этих белков на обструкцию ЛМС у людей, очень ограничены и не имеют высокой доказательной базы [15].

У мышей с отсутствием рецептора к ангиотензину 1 типа вовсе не развивалась почечная лоханка. Помимо этого, были отмечены гипоплазия гладких мышц и отсутствие перистальтики в мочеточниках мутантных мышей. Так же морфологическая картина характеризовалась повышенным уровнем апоптоза гладкомышечных клеток, увеличением концентрации коллагеновых волокон и уменьшением числа нервных окончаний в образцах ЛМС при врожденном гидронефрозе по сравнению с нормально развитым органом. Исследование убедительно свидетельствует о дефектах мышечной и нервной структуры в месте обструкции, но до сих пор неизвестно, являются ли они первопричинными изменениями или результатом этой самой обструкции [3].

C.P. Chang и соавт. создали животную модель стриктуры ЛМС с мутацией в субъединице белка кальценеврина. Мутантные мыши имели аномальную почечную мезенхиму и отсутствие воронкообразного лоханочно-мочеточникового соединения. При этом не было обнаружено аномального распределения нервных волокон в исследуемой зоне. Но ЛМС характеризовался наличием патологического типа перистальтики, что, по мнению авторов, могло стать причиной стриктуры пиелоуретерального сегмента [16].

Так же существует мнение, что врожденный гидронефроз является следствием временного пузырномочеточникового рефлюкса при внутриутробном развитии. Рефлюкс нарушает положение мочеточника в лоханочно-мочеточниковом соединении, попутно затрудняется опорожнение лоханки. Если этот процесс длится достаточно долго, возникает перифокальное воспаление с последующим формированием экстраорганных фиброзных изменений в зоне ЛМС [3].

Проведение фундаментальных исследований раскрыло ряд новых маркеров, возможно, ответственных за развитие обструкции ЛМС: Id2, PAX2, EYA, SOX17, CHD1L, DSTYK, промоторные гены p16, RASSF1A, MGMT, Cyclin D-2, HIN-1, E-Cadherin и RASAL-1. Нарушение синтеза описанных белков и/или мутации в указанных зонах короткого плеча 16 хромосомы ведут к нарушению дифференцировки мышечной ткани в ЛМС, патологии нервных окончаний, к гиперпластическим фиброзным изменениям [3], что может стать важными инструментами в эпигенитеческой диагностики CAKUT-синдрома и обструкции ЛМС в частности [17].

Единственным доказанным фактором риска обструкции ЛМС является наличие компремирующего абберантного сосуда. J.H. Yiee с соавт. и M. Cancian с соавт. верифицировали увеличение плотности и толщины мышечных волокон в резецированном ЛМС выше зоны обструкции и аналогичные истинному стенозу фиброзные изменения при наличии нижнеполярного сосуда [18, 19].

Между тем в работах зарубежных и отечественных авторов имеются данные о положительном исходе заболевания при транспозиции ЛМС из зоны добавочного сосуда, что позволяет причислить наличие абберантных артерии или вены или их ассоциации к факторам, располагающим к развитию гидронефроза [20, 21]. Но почечный васкулогенез является еще более сложной для понимания темой.

Морфологические аспекты активного наблюдения и лечения пациентов с обструкцией пиелоуретерального сегмента

Обструкция ЛМС часто выявляется интранатально в поздние сроки беременности. К моменту рождения ребенка клиницист вынужден работать с практически сформировавшимся гидронефрозом. Но почки и мочевые пути детей раннего возраста имеют большую пластичность. В педиатрической практике в отношении врожденного гидронефроза принята активная наблюдательная тактика в связи с тем, что в ряде случаев обструкция зоны ЛМС разрешается по мере роста ребенка [22].

Вопросы диагностики, активной тактики, выбора метода и сроков хирургического лечения, а также прогноза в отношении восстановления функции пораженного органа у детей старшего возраста и у взрослых пациентов остаются открытыми.

Напомним, что нарушение нормального оттока мочи приводит к повышению внутриканальцевого давления с расширением собирательных трубочек и канальцев нефрона [6, 23]. Помимо этого, вокруг почечных телец и канальцев развиваются признаки хронического пиелонефрита в виде воспалительной гистиолимфоцитарной инфильтрафии. Данные морфологические изменения являются компенсаторными и обратимыми, однако длительно протекающее заболевание приводит к декомпенсации и необратимости дальнейших процессов [24].

В результате нарастающего внутриканальцевого давления развивается ишемия, способствующая выраженной пролиферации фибробластов, благодаря чему происходит значительное утолщение базальной мембраны клубочков, а также накопление в просвете капсул Боумена-Шумлянского коллагеновых волокон и мезангиального матрикса. Расширение экстракапиллярного пространства способствует сдавлению и облитерации капиллярных петель почечных телец, вплоть до развития гиалиноза и склероза. В межуточной ткани также отмечается выраженная пролиферация интерстициальных клеточных элементов и, в первую очередь, фибробластов, что приводит к появлению и нарастанию дистрофических и склеротических изменений. Развивается атрофия канальцев, в просвете которых начинают скапливаться слущенные эпителиальные клетки, белковые массы и другие клеточные элементы [25].

Сосудистая система пораженной почки в результате нарастающего интерстициального склероза претерпевает значительные функциональные и морфологические нарушения, которые проявляются уменьшением калибра сосудов и перестраиванием артериальной, венозной и лимфатической систем. Следует отметить, что при врожденном гидронефрозе у детей в подавляющем большинстве случаев также имеет место дисплазия почечной паренхимы, для которой характерно наличие недоразвитых и примитивных канальцев нефронов, очагов мезенхимальной ткани, а в некоторых случаях – фетальных гломерул [22, 26, 27].

Морфологическое исследование резецированных ЛМС показывает наличие изъязвлений, атрофии переходного эпителия, воспалительных изменений различной степени выраженности, а также гипертрофию мышечных волокон, разрастание коллагеновых пучков и признаки фиброза в мышечном слое. Зона мочеточника также характеризуется наличием изъязвлений и деэпитализацией. Между тем, у пациентов без обструкции ЛМС подобных изменений в гистологическом материале выявлено не было [23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Механизмы формирования обструкции ЛМС остаются не до конца раскрытыми. На современном этапе развития молекулярной медицины выделено несколько генов, например, Agtr 1 и Agtr 2, BMP4, способных обусловить формирование данного патологического состояния. Воздействие на эти механизмы в будущем позволит осуществлять профилактику врожденного гидронефроза. Но в настоящее время медицина не в состоянии полноценно внедрить эпигенетику в повседневную клиническую практику. Тактика в отношении наблюдения или хирургического вмешательства остается исключительной прерогативой клинициста. Важно помнить: чем длительнее протекает обструкция ЛМС, тем более выражены морфологические изменения в мочевых путях и почке, а также выше шансы снижения ее функции вплоть до полной утраты. Представление об эмбриогенезе почки и мочевых путей и патогенезе формирования обструкции ЛМС позволяет клиницисту оптимизировать подходы к оперативному лечению данной патологии. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Маковецкая Г.А., Мазур Л.И., Куршина М.В., Пыркова С.А., Решетова С.Н. Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей у детей — актуальная проблема педиатрии. Практическая медицина 2021;19(6):38-42. [Makovetskaya G.A., Mazur нL.I., Kurshina M.V., Pyrkova S.A., Reshetova S.N. Congenital anomalies of kidneys and urinary tract in children as an urgent problem in pediatrics. Prakticheskaya meditsina = Practical medicine 2021;19(6):38-42 (In Russian)]. https://doi.org/10.32000/2072-1757-2021-6-38-42.

2. Talati AN, Webster CM, Vora NL. Prenatal genetic considerations of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Prenat Diagn 2019;39(9):679–92. https://doi.org/10.1002/pd.5536

3. Avanoglu A, Tiryaki S, Embryology and morphological (Mal) development of UPJ. Front Pediatr 2020;8:137. http://doi.10.3389/fped.2020.00137

4. Klein J, Gonzalez J, Miravete M, Caubet C, Chaaya R, Decramer S и др. Congenital ureteropelvic junction obstruction: human disease and animal models. Int J Exp Pathol 2011;92(3):168–92. https://doi:10.1111/j.1365-2613.2010.00727.x

5. Бородина Н.Ю. Мартынова Т.М. Гидронефроз как порок развития мочевыделительной системы. В кн.: Неделя молодежной науки 2020. СПб, Печатник, 2020:369-70. [Borodina, N.Y. Martynova T.M. Hydronephrosis as a malformation of the urinary system. In: Nedelya molodezhnoj nauki = Youth Science Week 2020. St. Petersburg, Printer, 2020:369-70. (In Russian)].

6. Rishor-Olney CR, Hinson MR. Obstructive uropathy. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

7. Сергеева С.В. Диагностика и лечение детей периода новорожденности и детей грудного возраста с тяжелой степенью гидронефроза (обзор литературы). Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии 2020;10(3):339-52. [Sergeeva S.V. Diagnosis and treatment of infants and infants with severe hydronephrosis (literature review). Rossijskij vestnik detskoj hirurgii, anesteziologii i reanimatologii = Russian journal of Pediatric surgery, anesthesiology and intensive care 2020;10(3):339-52. (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/psaic681

8. Ilgi M Sr, Bayar G, Abdullayev E, Cakmak S, Acinikli H, Kirecci SL, et al. Rare causes of hydronephrosis in adults and diagnosis algorithm: analysis of 100 cases during 15 years. Cureus 2020;12(5):e8226. https://doi.org/10.7759/cureus.8226

9. Schreuder MF, Bueters RR, Huigen MC, Russel FGM, Masereeuw R, Van Den Heuvel LP. Effect of drugs on renal development. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(1):212–7. https://doi.org/10.2215/CJN.04740510

10. Ruano Gil D, Coca Payeras A, Tejedo Mateu A. Obstruction and normal recanalization of the ureter in the human embryo. its relation to congenital ureteric obstruction. Eur Urol 1975;(1):287–93.

11. Alcaraz A, Vinaixa F, Tejedo-Mateu A, Fores M, Gotzens V, Mestres C, et al. Obstruction and recanalization of the ureter during embryonic development. J Urol 1991;145(2):410–6. https://doi:10.1016/S0022-5347(17)38354-4

12. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC, Stephens FD, Miyazaki Y. Paradigm shift from classic anatomic theories to contemporary cell biological views of CAKUT. Kidney Int 2002;61(3):88998. https://doi.org/10.1046/j.1523755.2002.00188.xВ

13. Nishimura H, Yerkes E, Hohenfellner K, Miyazaki Y, Ma J, Hunley T E, et al. Role of the angiotensin type 2 receptor gene in congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT, of mice and men. Mol Cell 1999:3(1):1-10. https://doi.org/10.1016/s1097-2765(00)80169-0

14. Lye CM, Fasano L, Woolf AS. Ureter myogenesis: putting Teashirt into context J Am Soc Nephrol 2010;21:24–30. https://doi.org/10.1681/ASN.2008111206

15. Yilmaz O, Nese N, Dalgic M. Sonic hedgehog, TBX18, and TSHZ3 proteins involved in pyeloureteral motility development are overexpressed in ureteropelvic junction obstruction. An immunohistochemical, histopathological, and clinical comparative study. Saudi Med J 2016;37(7):737-43. https://doi.org/10.15537/smj.2016.7.14789

16. Chang CP, McDill BW, Neilson JR, Joist HE, Epstein JA, et al. Calcineurin is required in urinary tract mesenchyme for the development of the pyeloureteral peristaltic machinery. J Clin Invest 2004;113:1051–8. https://doi.org/10.1172/JCI20049

17. García-Palacios M, Gallart GM, Carnero MG. Epigenetics as a diagnostic and prognostic tool for pyeloureteral stenosis. Arch Esp Urol 2019;72(6):545-53.

18. Yiee JH, Johnson-Welch S, Baker LA, Wilcox DT. Histologic differences between extrinsic and intrinsic ureteropelvic junction obstruction. Urology 2010;76(1):181–4. https://doi.org/10.1016/j.urology.2010.02.007

19. Cancian M, Pareek G, Caldamone A, Aguiar L, Wang H, Amin A. Histopathology in ureteropelvic junction obstruction with and without crossing vessels. Urology 2017;107:209-13. https://doi.org/10.1016/j.urology.2017.05.013

20. Гудков А.В., Пугачев А.Г. Сосудисто-чашечно-лоханочные конфликты. М.: Медицина, 2005 193 c. [Gudkov A.V., Pugachev A.G. Vascular-pelvicaliceal conflicts. Moscow: Meditsina, 2005 193 p. (In Russian)].

21. Abbo O, Patard P-M, Mouttalib S, Bouali O, Vial J, Garnier A, et al. Laparoscopic transposition of lower polar vessels for pyelo-ureteral junction obstruction: preliminary experience. Prog Urol 2015;25(2):96-100. https://doi.org/10.1016/j.purol.2014.11.010

22. Bumbu GA, Berechet MK, Nacer K, Bumbu G, Maghiar OA, Bratu OG, et al., Clinical, surgical and morphological assessment of the pyelouretheral syndrome, Rom J Morphol Embryol 2018;59(4):1173-7.

23. Онопко В.Ф., Гольдберг О.А. Сравнительные морфологические особенности клинического и экспериментального гидронефроза. Медицинский вестник Башкортостана 2011;6(2):113-6. [Onopko V.F., Gol'dberg O.A. Comparative morphological features of clinical and experimental hydronephrosis. Medicinskij vestnik Bashkortostana = Medical journal of Bashkortostan 2011;6(2):113-6. (In Russian)].

24. Huang WY, Peters CA, Zurakowski D, Borer JG, Diamond DA, Bauer SB, et al. Renal biopsy in congenital ureteropelvic junction obstruction: evidence for parenchymal maldevelopment. Kidney Int 2006;69(1):137–43. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000004

25. Севергина Э.С., Севергина Л.О., Рапопорт Л.М., Раппопорт Ю.Л. Количественные параметры почечных структур в различных морфологических группах у взрослых пациентов с врожденным гидронефрозом. Андрология и генитальная хирургия 2012;(4):33-6. [Severgina E.S., Severgina L.O., Rapoport L.M., Rappoport Yu.L. Quantitative parameters of renal structures in various morphological groups in adult patients with congenital hydronephrosis. Andrologija i genital'naja hirurgija = Andrology and Genital Surgery 2012;(4):33-6. (In Russian)]. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2012-4-33-36

26. Онопко В.Ф., Гольдберг О.А., Лепехова С.А., Сысин С.А. Функциональноморфологическое сопоставление различных стадий гидронефроза. Экспериментальные исследования в биологии и медицине 2010;(6):182-6. [Onopko V.F., Gol'dberg O.A., Lepehova S.A. Sysin S.A. Functional and morphological comparison of various stages of hydronephrosis. Eksperimental'nye issledovanija v biologii i medicine = Experimental Research in Вiology and Мedicine 2010;(6):182-6. (In Russian)].

27. Ванюхин В.А., Портнягина Э.В., Юрчук В.А., Галактионова М.Ю., Дергачев Д.А., Эюбов И.Т. и др. Особенности морфологической картины почек у детей с гидронефрозом. Мать и дитя в Кузбассе 2015;60(1):58-61. [Vanjuhin V.A., Portnjagina Е.V., Jurchuk V.A., Galaktionova M.Yu., Dergachev D.A., Jejubov I.T. et al. Features of the morphological picture of the kidneys in children with hydronephrosis. Mother and Child in Kuzbass 2015;60(1):58-61. (In Russian)].