ВВЕДЕНИЕ

В структуре мочекаменной болезни преобладающее число больных имеют камни, состоящие из оксалата кальция [1]. Причиной этому являются наиболее частные обменные нарушения, способствующие формированию камней: гиперкальциурия (36,7-60,9%), гипероксалурия (8,1-32%), гиперурикурия (23-35,8%), гипоцитратурия (28-44,3%) и гипомагниурия (6,8-19%) [2].

В зависимости от различных условий катион кальция и анион оксалата образуют две формы окслаткальциевых камней: моногидрат (Whewelllit или вевеллит) и дигидрат (Weddellit или ведделлит). В работе С.А. Голованова и соавт. показано, что вевеллит в 63% случаях формируется при уровне pH мочи 5,1–5,3, тогда как ведделлит – в 35,3% случаев при уровне рН 6,1-6,9 [3]. Кроме того, в нейтральных и кислых средах дигидрат оксалат кальция может трансформироваться в моногидрат [4]. В работе А.В. Кустова и соавт. показано, что на вид оксалата кальция влияют: возраст (у молодых чаще встречает дигидрат), более высокий уровень экскреции кальция с мочой и более низкий уровень экскреции с мочой цитратов. При этом, уровень экскреции оксалатов с мочой в исследуемых группах был в пределах нормы [5].

Сформированный конкремент представляет плотную структуру, не поддающуюся литолизу, быстро растущую и имеющую неправильную форму. В настоящий момент не существует медикаментозных средств, позволяющих неинвазивно избавлять пациентов от такого вида камней. В связи с чем основными методами лечения, в зависимости от размера конкрементов, становятся либо литокинетическая терапия, либо оперативное лечение. Однако удаление камня не устраняет причину камнеобразования, при таком подходе рецидив заболевания в течение 5 лет наступает у 30-50% больных [6].

Эффективность метафилактики кальциевых камней, включающей увеличение диуреза, нормализацию веса и артериального давления, коррекцию нарушений углеводного и липидного обменов, а также коррекцию обмена литогенных веществ, составляет порядка 50% [7-9].

На сегодняшний день не останавливается поиск новых подходов и средств, позволяющих снизить риск рецидива образования мочевых камней. С этой целью компанией Devicare (Испания) была разработана линия средств Лит-Контроль® Литура®, включающая Литура® Up, Литура® Balance, Литура® Down. В настоящей статье будет рассмотрена доказательная база средства Литура® Balance, направленного на метафилактику кальций-содержащих камней почек.

Целью данной публикации является теоретическое обоснование потенциальных клинических эффектов Литура® Balance при метафилактике кальций-оксалатного уролитиаза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Алгоритм поиска научной литературы

Проведен литературный поиск и анализ зарубежной и отечественной литературы с использованием баз SCOPUS/ScienceDirect, PubMed/MEDLINE, eLIBRARY, Google Scholar с 1990 по 2024 год по ключевым словам – активным компонентам средства Литура® Balance: фитат, фитиновая кислота, оксид магния и полифенолы, витамин А, цинк. Для выявления дополнительных потенциально релевантных исследований проведен анализ ссылок во включенных источниках.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Комплексное средство для метафилактики МКБ Литура® Balance содержит в 1 капсуле: 255 мг фитата (экстракт рисовых отрубей), 100 мг полифенолов (экстракт виноградных косточек), 55 мг магния (оксид магния), 1,3 мг цинка и 0,15 мг витамина А. Механизм действия Литура® Balance основан на ингибировании фитатом процессов нуклеации, роста и агрегации кальций-содержащих камней, на конкурентном связывании оксалатов магнием с образованием растворимых комплексов, а также на защите уротелия от оксидативного стресса и воспаления полифенольными соединениями и витамином А, без влияния на pH мочи. Данное средство разработано и запатентовано (международный патент WO/2015/197892) для метафилактики МКБ1. Суточная норма потребления – 2 капсулы в сутки (утро-вечер), продолжительность приема – не менее месяца.

Фитат (фитиновая кислота). По химической структуре представляет собой мио-инозитолгексакисфосфат. Являясь основным резервуаром фосфора, присутствует почти во всех цельнозерновых, бобовых культурах и масличных семенах [10]. В растительной пище содержится в виде кальциево-магниевой соли, называемой фитином. При потреблении в больших количествах сам по себе, без обработки/приготовления, может снизить усвоение некоторых минералов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), в связи с чем некоторые авторы ранее классифицировали данное вещество как антинутриент [11, 12]. Тем не менее, данный эффект наблюдался преимущественно в лабораторных условиях, а использование данного вещества in vivo в дозах, соответствующих нормам потребления, не приводило к клинически значимому дефициту минералов в случае его исходного отсутствия [13].

Также раньше считалось, что фитат и его основные производные, будучи отрицательно заряженными при физиологическом pH, не проникают в липидный бислой плазматических мембран клеток, и поэтому их абсорбция в кровь была весьма сомнительной. Однако эта парадигма с годами изменилась, поскольку последующие исследования показали всасывание производных фитиновой кислоты, главным образом, в тонком кишечнике.

Исследователи использовали радиоактивно меченный 14С мио-инозитол и выявили, что он обнаруживается в моче, крови и внутренних органах крыс [14]. Далее F. Grases и соавт. продемонстрировали, что обычная диета, богатая фитатами, или добавление их к обычному рациону человека приводит к увеличению содержания гексафосфата инозитола (IP6) в плазме и в моче [15]. Более того, в клиническом исследование F. Grases и соавт. было показано, что, независимо от состояния наполненности желудка, через 8 часов после приема 400 мг фитатов с последующей диетой с низким содержанием фитатов наблюдалось накопление в моче более 400 мкг IP6 [16]. По данным S. Dinicola и соавт., эти соединения быстро перевариваются и распределяются по организму после перорального употребления, при этом их производные достигают пиковых уровней в плазме в течение 4 часов [17].

В связи с этим некоторые относят фитат к нутрицевтикам – соединениям, способным корректировать или предотвращать заболевания или расстройства посредством различных биологически активных свойств (например, антиоксидантных, иммуномодулирующих, гиполипидемических) [18]. Это неоднократно отмечалось в научной литературе, а управление по контролю за продуктами и лекарствами США классифицирует фитат как общепризнанное безопасное соединение [10]. В 2023 году опубликовано несколько международных литературных обзоров, в которых представлены исследования за последние 5 лет по оценке потенциального эффекта фитата для общего здоровья. Было доказано, что фитиновая кислота благотворно влияет на сердечно-сосудистую систему за счет снижения кальцификации сосудов, улучшает показатели гликемического профиля при сахарном диабете 2 типа, нормализует липидный обмен, действует как антиоксидант, предотвращает развитие и прогрессирование, в том числе, онкологических и нейродегенеративных заболеваний, снижает риск развития остеопороза и оказывает другие положительные эффекты [19, 20] (рис. 1).

Одним из важнейших действий фитата является его способность связываться с кальцием, препятствуя процессу кристаллизации. При этом, за счет адсорбции на поверхности нуклеол, он действует на всех этапах процесса кристаллизации: зарождение кристаллов, их рост и агрегация [21]. Первым исследованием, показавшим взаимосвязь между богатой фитиновой кислотой диетой и снижением частоты образования камней в почках, было популяционное исследование M. Modlin и соавт, выполненное в 1957 г. в Южной Африке среди 520 пациентов с камнями в почках [22]. В последующем исследовании в 1980 г. M. Modlin вновь подтвердил гипотезу о наличии связи диеты, богатой фитатами (т.е. солями фитиновой кислоты), с более низким риском образования камней в почках [23]. Длительное время масштабных исследований по изучению этого вопроса не проводилось. И лишь в 2004 г. стали доступны результаты восьмилетнего популяционного исследования Nurses’ Health Study II (n=96 245), которые в очередной раз подтвердили наличие данной взаимосвязи [24].

Рис.1. Обзор потенциальной пользы фитата для здоровья [19]
Fig.1. Overview of the potential health benefits of phytate [19].

Проведенные экспериментальные работы in vitro и in vivo показали эффективность применения фитата в снижении риска развития и прогрессирования мочекаменной болезни. Большой вклад в изучение данного вещества принадлежит Felix Grases и соавт. из лаборатории исследования почечного литиаза университетcкого Института Медицинских Исследований (Испания). В их работе 1996 года показано, что, в отличии от цитратов фитат полностью ингибирует развитие кальцификатов даже в небольшой концентрации (1,0 мкг/мл), а также что гликозаминогликановый слой крайне важен в предотвращении развития конкрементов на поверхности уротелия [25]. В 1998 году та же группа авторов продемонстрировала, что клетки, поврежденные свободными радикалами, создают благоприятную среду для роста кристаллов. В свою очередь, применение фитата, аналогично антиоксидантам (аскорбиновая кислота или маннит), способно ингибировать процесс кристаллизации. Авторы сделали вывод, что полученный эффект обусловлен сочетанием в фитате ингибирующей способности к кристаллизации оксалата кальция и профилактического антиоксидантного действия [26]. В другой работе при исследовании ингибиторов гетерогенной нуклеации моногидрата оксалата кальция (СОМ) на различных твердых субстратах (фосфат кальция, смесь муцина и фосфата кальция, воск) авторы показали, что фитат ингибирует образование СОМ [27]. Также авторами показано, что фитат может быть применен в различных видах (таблетки, крема, инъекции). В 2007 году было продемонстрировано, что использование 4 грамм 2,0% фитата калия в виде крема у крыс приводило к значительному уменьшению или отсутствию отложений кальция в почечных сосочках, почечных канальцах и сосудах почек по сравнению с контрольными животными. Авторы показали, что фитат действует как ингибитор кристаллизации как в моче, так и внутри нефрона [28]. В 2015 году при изучении синергетического эффекта фитата с другими ингибиторами камнеобразования было показано, что фитат усиливает свое действие в сочетании с магнием [29] (рис. 2).

Фитат эффективно ингибирует рост камней в присутствии макромолекул in vitro, что согласуется с наличием экскреции его с мочой in vivo [30, 31]. S. Fakier и соавт. показали, что фитат, как ингибитор кристаллизации, способен влиять на кинетику кальция, т.е. зарождение его кристаллов, их рост и агрегацию, при этом не влияя на его концентрацию в моче [32]. Лабораторное исследование 2020 г. по изучению влияния различных ингибиторов на нуклеацию оксалата кальция в синтетической перенасыщенной моче показало, что фитаты обладали способностью ингибирования скорости нуклеации кальций-оксалата. Также в этом исследовании была подтверждена активность фитатов в отношении ингибирования образования моногидрата кальций-оксалата (Whewelllit) [33]. Эти и другие многочисленные исследования продемонстрировали, что фитат также, как и другие полифосфаты, может эффективно ингибировать кристаллизацию солей кальция.

Рис. 2. Синергический эффект фитатов и магния на кристаллизацию кальция оксалата (in vitro) – данные электронной микроскопии: А – в отсутствии ингибиторов кристаллизации, Б – в присутствии цитратов, В – в присутствии магния и фитатов [29]
Fig. 2. Synergistic effect of phytates and magnesium on the crystallization of calcium oxalate (in vitro) – electron microscopy data: A – in the absence of crystallization inhibitors, Б – in the presence of citrates, В – in the presence of magnesium and phytates [29]

Применение фитата в клинической практике также доказало свою эффективность. A. Conte и соавт. [34] в сравнительном исследовании применения фитата (120 мг/сут) либо цитрата (6,8 г/сут) в рамках противорецидивной терапии МКБ не выявили значительного различия в эффективности при приеме препаратов в течение 15 дней: снижение риска образования кальциевых камней составило, по данным теста, разработанного F. Grases и соавт. [35], 52% и 50%, соответственно. Данный тест основан на том, что если незащищенная необновляемая поверхность остается в контакте с мочой, то содержащиеся в ней перенасыщенные вещества рано или поздно кристаллизуются на этой поверхности. Другое рандомизированное контролируемое клиническое исследование J. Guimerà и соавт. показало, что применение 380 мг кальций-магния фитата ежедневно в течение 3-х месяцев в сравнении с отсутствием терапии достоверно снизило уровень кальциурии с 321±52 мг/сут до 226±45 мг/сут у пациентов с исходной гиперкальциурией (> 250 мг/сут) и нарушением кальций-фосфорного обмена (остеопенией или остеопорозом) [36]. Еще одним интересным наблюдением является уменьшение отложения зубного камня, состоящего из кальций-фосфата, при полоскании полости рта 2 раза в сутки 20 мл раствора фитата в течение 1 минуты [37].

Магний. Роль магния в литогенезе крайне интересна и в некоторых моментах до сих пор вызывает дискуссии. С одной стороны, магний можно причислить к ингибиторам камнеобразования, поскольку, имея двухвалентное строение он конкурентно кальцию связывается с оксалатом в кишечнике и моче, образуя более растворимое соединение, чем оксалат кальция, а также повышает уровень цитратов и рН мочи при применении магния в составе цитратных смесей [38, 39]. При этом прием магния в дозе 200400 мг входит в рекомендации Европейской ассоциации урологов по метафилактике МКБ в случае наличия изолированной гипомагниемии либо кишечной оксалурии [40].

Соотношение магний/кальций можно использовать для оценки риска образования оксалатных камней. Значение меньше 0,7 указывает на наличие риска камнеобразования. Однако данный подход используется редко, поскольку его точность ниже, чем при применении индекса Тизелиуса, где в дополнение к кальцию и магнию оценивается уровень экскреции с мочой оксалата и диурез [41].

C другой стороны прием препаратов, содержащих магний, может способствовать повышению экскреции с мочой кальция. В работе С.А. Голованова и соавт. показано, что у пациентов с гипермагнийурией (>5,1 мМоль/сут) риск формирования камней из оксалата кальция оказался значительно выше, чем у пациентов с гипомагнийурией. В то время как у пациентов с кальций-фосфатными камнями риск камнеобразования был в 2 раза ниже на фоне гипомагниурии. Кроме того, при повышенном уровне экскреции с мочой магния одновременно отмечался повышенный уровень экскреции кальция [42].

В связи с этими данными представляется актуальным и целесообразным применение магния непосредственно в комбинации с фитатом, который обеспечит связывание в случае избыточного количества кальция в моче.

Полифенолы. Экстракт виноградных косточек представляет собой сложную смесь полифенолов, оказывающих мультиорганную защиту, и содержит флавоноиды, нефлавоноиды и проантоцианидины [43]. В работе B.H. Choi и соавт. показано, что природные активаторы Фактора 2, родственного эритроиду-2 (NRF2), обладают антиоксидантной и противовоспалительной эффективностью при хронической болезни почек. Таким образом, авторы пришли к выводу, что применение данного вещества может быть многообещающей стратегией для улучшения состояния или замедления развития дисфункции почек. Нужно пояснить, что NRF2 является преобладающим фактором транскрипции, регулирующим экспрессию широкого спектра генов, кодирующих антиоксидантные белки, тиоловые молекулы и их генерирующие ферменты, нейтрализующие сигнальные молекулы реакции на стресс. В совокупности это позволяет противодействовать воспалительным и окислительным повреждениям мочевых путей [44].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании K. Turki и соавт. продемонстрировали положительный эффект приема экстракта виноградных косточек у больных хронической болезнью почек, вызванной диабетической нефропатией. В течение 6 месяцев 3 группы пациентов, разделенные в зависимости от уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (СКФ≤90 мл/мин/1,73 м2, СКФ≤60 мл/мин/1,73 м2 и СКФ≤30 мл/мин/1,73 м2), наряду с терапией основного заболевания, получали БАД (экстракт косточек винограда) из расчета 35 г/кг веса тела, либо плацебо. Авторам удалось установить статистически достоверное увеличение на 19,42% соотношения альбумина к креатинину плазмы, снижение на 32,67% протеинурии, а также увеличение уровней гемоглобина, железа и снижение триглициридов, С-реактивного белка (СРБ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [45]. В более ранних работах показано, что экстракт косточек винограда противодействует как липопероксидации и карбонилированию плазмы, так и повышению СРБ и лактатдегидрогеназы, и явно увеличивает уровень каталазы и супероксиддисмутазы в плазме крови [46]. При этом также улучшаются показатели крови: гемоглобин, тромбоциты и триглицериды. В 2008 году P. Castilla и соавт. показали, что сок красного винограда оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие у пациентов, находящихся на гемодиализе [47].

Витамин А включает в себя целую группу органических соединений: ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота и несколько каротиноидов провитамина А (особенно бета-каротин) [48]. Витамин А обладает противовоспалительным эффектом [49], а бета-каротин эффективен в инактивации свободных радикалов кислорода [50]. В проведенном метаанализе G.Q. Zhang и соавт. продемонстрировано, что благодаря роли ретинола, как гормоноподобного фактора роста эпителиальных клеток, витамин А у детей участвует в реэпителизации поврежденной поверхности слизистой оболочки, являющейся одним из важнейших факторов предотвращения склероза почек и снижения тяжести инфекции [51]. Исследования на животных также показали, что введение добавок витамина А крысам (модель с инфекцией мочевыделительных путей) позволяет снижать частоту склероза почек [52], при этом тяжелая форма нефросклероза в большей степени отмечалась только в случаях, когда уровень витамина А в сыворотке был ниже нормы.

Цинк играет ключевую роль в регенерации тканей, являясь центральным кофактором во множестве ферментативных реакций. Умеренное потребление цинка благотворно влияет на почечную функцию. В работе A. Tokuyama и соавт. показано, что у пациентов с дефицитом цинка риск развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) выше. Назначение же препаратов, содержащих цинк, позволяет значительно снизить этот риск [53].

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный литературный анализ подтвердил, что компоненты, входящие в состав средства Литура® Balance, и их комбинации могут потенцировать клинический эффект при метафилактике кальций-оксалатного нефролитиаза.

Компоненты Литура® Balance воздействуют на 3 ключевые точки камнеобразования оксалата кальция в почках: связывание кальция в моче, ингибирование нуклеации, роста и агрегации кальций-оксалатных комплексов и обеспечение антиоксидантной защиты уротелия. Применение магния непосредственно в комбинации с фитатом обеспечивает синергетический эффект действующих веществ и нивелирует возможную гиперкальциурию на фоне дотации магния. Комплексный состав средства обеспечивает возможность применения для метафилактики МКБ.

Исследования компонентов Литура® Balance, фитатов, показали их способность к ингибированию скорости нуклеации кальций-оксалата, а также клиническую эффективность в снижении литогенного риска [33, 34]. Важным моментом являлось отсутствие изменений рН мочи в сторону защелачивания в группе применения фитатов [34]. Обзорная работа 2023 г. рандомизированных плацебо-контролируемых исследований фитатов за последние 5 лет показала на фоне применения фитатов отсутствие либо незначительные побочные эффекты, сопоставимые с плацебо [20].

Безусловно, необходимо дальнейшее проведение контролируемых клинических исследований рассматриваемого средства для оценки перспектив применения в метафилактике МКБ.

ВЫВОДЫ

Результаты международных экспериментальных и клинических исследований, опубликованных в научной литературе, позволяют сделать заключение о том, что комплексное средство Литура® Balance, используемое для ингибирования процессов кристаллизации оксалата кальция и антиоксидантной защиты уротелия, может рассматриваться как новый перспективный подход к метафилактике камней из оксалата кальция.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аляев Ю.Г., Газимиев М.А., Руденко В.И., Сорокин Н.И., Саенко В.С. Мочекаменная болезнь. Современные методы диагностики и лечения. Геотар-Медиа 2010:224. [Alyaev Yu.G., Gazimiev M.A., Rudenko V.I., Sorokin N.I., Saenko V.S. Urolithiasis. Modern methods of diagnosis and treatment. Geotar-Media 2010:224. (In Russian)].
2. Шестаев А.Ю., Паронников М.В., Протощак В.В., Бабкин П.А., Гулько А.М. Метаболизм оксалата и роль oxalobacter formigenes в развитии мочекаменной болезни. Экспериментальная и клиническая урология 2013;(2):68-72 [Shestaev A.Yu., Paronnikov M.V., Protoshchak V.V., Babkin P.A., Gulko A.M. Oxalate metabolism and the role of oxalobacter formigenes in the development of urolithiasis. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Urologiya = Experimental and Clinical Urology 2013;(2):68-72 (In Russian)].
3. Голованов С.А., Сивков А.В., Поликарпова А.М., Дрожжева В.В., Андрюхин М.И., Просянников М.Ю. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. исследование III: влияние pH мочи. Экспериментальная и клиническая урология 2018;(1):84-91. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Polikarpova A.M., Drozhzheva V.V., Andryukhin M.I., Prosyannikov M.Yu. Metabolic risk factors and urinary stone formation. study III: influence of urine pH. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Urologiya = Experimental and Clinical Urology 2018;(1):84-91. (In Russian)].
4. Ракин В.И., Каткова В.И. Макеев Б.А. Неравновесная кристаллизация оксалата кальция в водных растворах. Вестник Института геологии Коми научного центра уральского отделения РАН 2005;(11):5-9. [Rakin V.I., Katkova V.I. Makeev B.A. Nonequilibrium crystallization of calcium oxalate in aqueous solutions. Vestnik Instituta geologii Komi nauchnogo tsentra ural'skogo otdeleniya RAN = Vestnik of the Institute of Geology of the Komi Science Center of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences 2005;(11):5-9. (In Russian)].
5. Кустов А.В., Стрельников А.И., Морыганов М.А., Айрапетян А.О., Смирнов П.Р., Лялякина Е.В., Томс С.Р. Минералогический состав камней, факторы риска и метаболические нарушения у пациентов с кальций-оксалатным уролитиазом. Урология 2017;(4):22-6. [Kustov A.V., Strelnikov A.I., Moryganov M.A., Airapetyan A.O., Smirnov P.R., Lyalakina E.V., Toms S.R. Mineralogical composition of stones, risk factors and metabolic disorders in patients with calcium oxalate urolithiasis. Urologiya = Urologiia 2017;(4):22-6. (In Russian)].
6. Rule AD, Lieske JC, Li X, Melton LJ 3rd, Krambeck AE, Bergstralh EJ. The ROKS nomogram for predicting a second symptomatic stone episode. J Am Soc Nephrol 2014;25(12):2878-86. https://doi.org/10.1681/ASN.2013091011.
7. Шестаев А.Ю., Паронников М.В., Протощак В.В., Кормаков В.А., Бабкин П.А., Кукушкин А.В., Кушниренко Н.П. Метафилактика оксалатного уролитиаза у больных с метаболическим синдромом. Экспериментальная и клиническая урология 2014;(3):53-6. [Shestaev A.Yu., Paronnikov M.V., Protoshchak V.V., Kormakov V.A., Babkin P.A., Kukushkin A.V., Kushnirenko N.P. Metaphylaxis of oxalate urolithiasis in patients with metabolic syndrome. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Urologiya = Experimental and Clinical Urology 2014;(3):53-6 (In Russian)].
8. Ferraro PM, Curhan GC, D’Addessi A, Gambaro G. Risk of recurrence of idiopathic calcium kidney stones: analysis of data from the literature. J Nephrol 2017;30(2):227-33. https://doi.org/10.1007/s40620-016-0283-8.
9. Fink HA, Wilt TJ, Eidman KE, Garimella PS, MacDonald R., Rutks IR, et al. Medical management to prevent recurrent nephrolithiasis in adults: a systematic review for an American College of Physicians Clinical Guideline. Ann Intern Med 2013;158(7):535-43. https://doi.org/10.7326/00034819-158-7-201304020-00005.
10. Buades Fuster JM, Sanchís Cortés P, Perelló Bestard J, Grases Freixedas F. Plant phosphates, phytate and pathological calcifications in chronic kidney disease. Nefrologia 2017;37(1):20-8. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2016.07.001.
11. Mccance RA, Widdowson EM. Mineral metabolism of healthy adults on white and Brown bread dietaries. J Physiol 1942:101:44-85. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1942.sp003967.
12. McCance RA, Walsham CM. The digestibility and absorption of the calories, proteins, purines, fat and calcium in wholemeal wheaten bread. Br J Nutr 1948;2(1):26-41. https://doi.org/10.1079/bjn19480006.
13. Lopez HW, Leenhardt F, Coudray C, Remesy C. Minerals and phytic acid interactions: Is it a real problem for human nutrition? Int J Food Sci Technol 2002;37:727-39. https://doi.org/10.1046/j.1365-2621.2002.00618.x.
14. Nahapetian, A, and Young VR. Metabolism of 14C-phytate in rats: Effect of low and high dietary calcium intakes. J Nutr 1980;110(7):1458-72. https://doi.org/10.1093/jn/110.7.1458.
15. Grases F, Simonet BM, Vucenik I, Prieto RM, Costa-Bauzá A, March JG, et al. Absorption and excretion of orally administered inositol hexaphosphate (IP(6) or phytate) in humans. Biofactors 2001;15(1):53-61. https://doi.org/10.1002/biof.5520150105.
16. Grases F, Sanchis P, Perello J, Isern B, Prieto RM, FernandezPalomeque C, et al. Phytate (Myo-inositol hexakisphosphate) inhibits cardiovascular calcifications in rats. Front Biosci 2006;11:136-42. https://doi.org/10.2741/1786.
17. Dinicola S, Minini M, Unfer V, Verna R, Cucina A, Bizzarri M. Nutritional and acquired deficiencies in inositol bioavailability. Correlations with metabolic disorders. Int J Mol Sci 2017;18(10):2187. https://doi.org/10.3390/ijms18102187.
18. Perez-Gregorio R., Simal-Gandara J. A critical review of bioactive food components, and of their functional mechanisms, biological effects and health outcomes. Curr Pharm Des 2017;23:2731-41. https://doi.org/10.2174/1381612823666170317122913.
19. Pujol A, Sanchis P, Grases F, Masmiquel L. Phytate intake, health and disease: Let Thy Food Be Thy Medicine and Medicine Be Thy Food. Antioxidants (Basel) 2023;12(1):146. https://doi.org/10.3390/antiox12010146.
20. Pires SMG, Reis RS, Cardoso SM, Pezzani R, Paredes-Osses E, Seilkhan A, et al. Phytates as a natural source for health promotion: A critical evaluation of clinical trials. Front Chem 2023;11:1174109. https://doi.org/10.3389/fchem.2023.1174109.
21. Sanchis P, López-González Á-A, Costa-Bauzá A, Busquets-Cortés C, Riutord P, Calvo P, et al. Understanding the protective effect of phytate in bone decalcification related-diseases. Nutrients 2021;13(8):2859. https://doi.org/10.3390/nu13082859.
22. Modlin M. Renal stone; a study of 520 patients with special reference to the pattern of recurrence. S Afr Med J 1957;31(33):824-8.
23. Modlin M. Urinary phosphorylated inositols and renal stone. Lancet 1980;2(8204):1113-4.
24. Curhan GC, Willett WC, Knight EL, Stampfer MJ. Dietary factors and the risk of incident kidney stones in younger women: Nurses' Health Study II. Arch Intern Med 2004;164(8):885-91. https://doi.org/10.1001/archinte.164.8.885.
25. Grases F, Garcia-Ferragut L, Costa-Bauza A. Study of the early stages of renal stone formation: Experimental model using urothelium of pig urinary bladder. Urol Res 1996;24(5):305-11. https://doi.org/10.1007/BF00304781.
26. Grases F, Garcia-Ferragut L, Costa-Bauza A. Development of calcium oxalate crystals on urothelium: Effect of free radicals. Nephron 1998;78(3):296-301. https://doi.org/10.1159/000044939.
27. Grases F, Kroupa M, Costa-Bauza A. Studies on calcium oxalate monohydrate crystallization: Influence of inhibitors. Urol Res 1994;22(1):39-43. https://doi.org/10.1007/BF00431547.
28. Grases F, Sanchis P Perelló J, Isern B, Prieto RM, Fernández-Palomeque C, et al. Effect of crystallization inhibitors on vascular calcifications induced by Vitamin D: A pilot study in Sprague-Dawley rats. Circ J 2007;71(17):1152-6. https://doi.org/10.1253/circj.71.115
29. Grases F, Rodriguez A, Costa-Bauza A. Efficacy of mixtures of magnesium, citrate and phytate as calcium oxalate crystallization inhibitors in urine. J Urol 2015;194(3):812-9. https://doi.org/10.1016/j.juro.2015.03.099.28.
30. Saw NK, Chow K, Rao PN, Kavanagh JP. Effects of inositol hexaphosphate (phytate) on calcium binding, calcium oxalate crystallization and in vitro stone growth. J Urol 2007;177(6):2366-70. https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.01.113.
31. Grases F, Costa-Bauza A. Key aspects of Myo-Inositol Hexaphosphate (Phytate) and Pathological Calcifications. Molecules 2019;24(24):4434. https://doi.org/10.3390/molecules24244434.
32. Fakier S, Rodgers A, Jackson G. Potential thermodynamic and kinetic roles of phytate as an inhibitor of kidney stone formation: Theoretical modelling and crystallization experiments. Urolithiasis 2019;47(6):493-502. https://doi.org/10.1007/s00240-019-01117-1.
33. Hsu Y-C, Lin Y-H, Shiau L-D. Effects of various inhibitors on the nucleation of calcium oxalate in synthetic urine. Crystals 2020;10(4):333.
34. Conte A, Pizá P, García-Raja A, Grases F, Costa-Bauza A. Prieto RM. Urinary lithogen risk test: Usefulness in the evaluation of renal lithiasis treatment using crystallization inhibitors (citrate and phytate). Arch Esp Urol 1999;52(3):305-10.
35. Grases F, García-Ferragut L, Costa-Bauzá A, Conte A, García-Raja A. Simple test to evaluate the risk of urinary calcium stone formation. Clin Chim Acta 1997;263(1):43-55. https://doi.org/10.1016/s0009-8981(97)06554-6.
36. Guimerà J, Martínez A, Bauza JL, Sanchís P, Pieras E, Grases F. Effect of phytate on hypercalciuria secondary to bone resorption in patients with urinary stones: Pilot study. Urolithiasis 2022;50(6):685-90. https://doi.org/10.1007/s00240-022-01357-8.
37. Grases F, Perelló J, Sanchis P, Isern B, Prieto RM, Costa-Bauza A, et al. Anticalculus effect of a triclosan mouthwash containing phytate: A double-blind, randomized, three-period crossover trial. J Periodontal Res 2009;44(5):616-21. https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.2008.011.
38. Zimmermann DJ, Voss S, von Unruh GE, Hesse A. Importance of magnesium in absorption and excretion of oxalate. Urol Int 2005;74(3):262-7. doi: 10.1159/000083560.
39. Nicar MJ, Hill K, Pak CY. Inhibition by citrate of spontaneous precipitation of calcium oxalate in vitro. J Bone Miner Res 1987;2(3):215-20. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650020308.
40. Metabolic evaluation and recurrence prevention. [Electronic resource]. URL: https://uroweb.org/guidelines/urolithiasis/chapter/metabolic-evaluation-....
41. Аполихин О.И., Сивков А.В., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Войтко Д.А., Анохин Н.В. и соавт. Кристаллообразующая активность мочи и методы ее измерения. Экспериментальная и клиническая урология 2023;(3):146-53. [Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Prosyannikov M.Yu., Golovanov S.A., Voitko D.A., Anokhin N.V., et al. Crystal-forming activity of urine and methods for its measurement. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2023;(3):146-53. (In Russian)].
42. Голованов С.А., Сивков А.В., Дрожжева В.В., Анохин Н.В. Метаболические факторы риска и формирования. Экспериментальная и клиническая урология 2017;(2):40-6. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Drozhzheva V.V., Anokhin N.V.. Metabolic risk factors and formation. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2017;(2):40-6. (In Russian)].
43. Khanal RC, Howard LR, Prior RL. Procyanidin content of grape seed and pomace and total anthocyanin content of grape pomace as affected by extru sion processing. J Food Sci 2009;74(6):174-82. https://doi.org/10.1111/j.1750-3841.2009.01221.x.
44. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Effect of redox modulating NRF2 activators on chronic kidney disease. Molecules 2014;19(8):12727-59. https://doi.org/10.3390/molecules190812727.
45. Turki K, Charradi K, Boukhalfa H, Belhaj M, Limam F, Aouani E. Grape seed powder improves renal failure of chronic kidney disease patients. EXCLI J 2016;15:424-33. 10.17179/excli2016-363.
46. Rodrigo R, Bosco C. Oxidative stress and protective effects of polyphenols: comparative studies in human and rodent kidney. A review. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 2006;142(3):317-27. https://doi.org/10.1016/j.cbpc.2005.11.002.
47. Castilla P, Davalos A, Teruel JL, Cerrato F, Fernandez-Lucas M, Merino JL, et al. Comparative effects of dietary supplementation with red grape juice and vitamine E on production of superoxide by circulating neutrophil NADPH oxidase in haemodialysis patients. Am J Clin Nutr 2008;87(4):1053-61. https://doi.org/10.1093/ajcn/87.4.1053.
48. Reifen R, Levy E, Berkovich Z, Tirosh O. Vitamin A exerts its antiinflammatory activities in colitis through preservation of mitochondrial activity. Nutrition 2015;31(11-12):1402-7. https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.05.011.
49. Reifen R. Vitamin A as an anti-inflammatory agent. Proc Nutr Soc 2002;61(3):397-400. https://doi.org/10.1079/PNS2002172.
50. Bates CJ. Vitamin A. Lancet 1995:345(8941):31-5. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)91157-x.
51. Zhang GQ, Chen JL, Zhao Y. The effect of vitamin A on renal damage following acute pyelonephritis in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pediatr Nephrol 2016;31(3):373-9. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3098-2.
52. Kahbazi M, Sharafkhah M, Yousefichaijan P, Taherahmadi H, Rafiei M, Kaviani P, et al. Vitamin A supplementation is effective for improving the clinical symptoms of Urinary tract infections and reducing renal scarring in girls with acute pyelonephritis: A randomized, double-blind placebocontrolled, clinical trial study. Complement Ther Med 2019:42:429-37. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2018.12.007.
53. Tokuyama A, Kanda E, Itano S, Kondo M, Wada Y, Kadoya H, et al. Effect of zinc deficiency on chronic kidney disease progression and effect modification by hypoalbuminemia. PLoS One 2021;16(5):e0251554. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0251554.