ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время рецидивирующая инфекция мочевых путей (ИМП) определяется как наличие трех и более эпизодов ИМП в течение одного года или два эпизода ИМП в течение полугода [1].

Согласно исследованию «ДАРМИС-2018», в 69,4– 73,6% случаев ИМП при посеве мочи выделяется кишечная палочка (Е. coli); реже встречаются Staphylococcus spp, энтеробактерии, такие как Proteus mirabilis и Klebsiella spp. и др. [2]. В 70,4% случаев высеваются смешанные микробные ассоциации, способствующие усилению патогенных свойств E. coli, находящихся в составе микробных ассоциаций. При этом смешанные инфекции протекают, как правило, с более тяжелой клинической картиной, более длительно и с большей частотой рецидивов [3].

Мочевые пути здорового человека обладают природной невосприимчивостью к микробным агентам. К защитным факторам слизистой мочевого тракта относится выработка клетками уротелия мукополисахаридного слоя, который препятствует адгезии микроорганизмов на ее поверхности [4]. Кроме того, к факторам защиты нижних мочевыводящих путей от инфекции относят фагоциты, лимфоциты, как основные клетки иммунной защиты, а также ряд пептидов с антимикробной активностью, иммуноглобулины IgA, sIgA [5]. Слизистая оболочка мочевого пузыря представляет собой специализированную структуру, где в случаях повреждающего воздействия реализуется зависимое от тучных клеток воспаление, обеспечивающее быстрый иммунный ответ [6, 7]. При несостоятельности локальной иммунной защиты и наличии персистенции возбудителя создаются условия для развития повторных инфекций. В частности, E. coli способна длительно персистировать, формируя в слизистых оболочках внутриклеточные бактериальные сообщества, которые являются источниками повторных инфекций [8, 9].

Учитывая высокую распространенностью хронических рецидивирующих ИМП, их зависимость от иммунного статуса человека, увеличение количества резистентных штаммов микробных организмов, все более перспективным становится использование в современной практике урологов иммуномодуляторов комплексного спектра действия [10–13].

Препарат Галавит® известен не только своим иммуномодулирующим эффектом, он обладает выраженными антиоксидантными свойствами, оказывает противовоспалительное и регенеративное действие [14]. Противовоспалительное действие препарата Галавит® реализуется через одну из ключевых клеток воспаления – макрофаг. При нормальном течении процесса происходит фагоцитоз для удаления возбудителя из организма. Однако в случае массивной атаки возбудителя или его высокой патогенности происходит избыточная активация макрофагов, выработка ими большого количества провоспалительных цитокинов и кислородных радикалов, которые повреждают не только зараженные, но и здоровые ткани, что способствует развитию некроза, избыточного фиброза и, как итог, может приводить к потере функциональной состоятельности ткани. С другой стороны, истощение резервных возможностей макрофага ведет к незавершенному фагоцитозу и нарушению цепочки выработки защитных антител, что может явиться причиной персистенции возбудителя в организме и хронического течения заболевания. Нормализация избыточно повышенной функциональной активности фагоцитарных клеток под действием препарата Галавит® приводит к восстановлению их антигенпредставляющей и регулирующей функции, снижению уровня аутоагрессии.

Комплексное действие препарата Галавит® характеризуется его способностью влиять как на основные параметры врожденного, так и приобретенного иммунитета, оказывать положительное влияние на гуморальную часть иммунной системы [15–17].

Галавит®, точечно регулируя активность моноцитов/макрофагов, обеспечивает их адекватное функционирование, заключающееся в:

• уменьшении продукции цитокинов и активных форм кислорода;
• нормализации фагоцитарной функции (завершенный фагоцитоз способствует максимально эффективному действию этиотропного препарата);
• оптимизации регенеративной активности (запуск физиологической выработки ростовых факторов и регенерации ткани в зоне воспаления без избыточного фиброза) [18].

Антиоксидантное действие препарата Галавит® обусловлено прямой химической инактивацией перекиси водорода, его двойным буферным окислительно-восстановительным эффектом, а также двухфазным воздействием на антиоксидантные ферменты – сначала повышая, а затем понижая их активность [19, 20].

Механизм действия препарата связан со способностью Галавита® модулировать адекватную реакцию иммунной системы на воспалительный процесс путем снижения выработки медиаторов воспаления. Кроме того, действие препарата снижает объем экссудата в очаге воспаления, способствует максимально эффективному действию этиотропного препарата, а также стимулирует выработку ростовых факторов, необходимых для регенерации тканей в зоне воспаления без выраженного фиброза [21].

Целью настоящего клинического исследования является оценка эффективности иммуномодулирующего препарата Галавит® в комплексной терапии пациенток с хроническим рецидивирующим циститом (ХРЦ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящем исследовании приняли участие 68 женщин, наблюдающихся у уролога по поводу ХРЦ, средний возраст которых составил 27,5 лет (23 до 45 лет). С целью исключения острых воспалительных заболеваний женских половых органов все пациентки были осмотрены гинекологом. При сборе анамнеза все участницы исследования указывали на частые рецидивы цистита не менее трех в год. Подавляющее большинство женщин (57 – 83,8% пациенток) указывали на связь обострения цистита с переохлаждением, 26 (38,2%) пациенток отмечали возникновение рецидива после полового акта. Период обострения сопровождался выраженной дизурией, неприятными ощущениями/болью в области мочевого пузыря над лоном, в зоне мочеиспускательного канала. У 22 (32,3%) женщин отмечалась макрогематурия.

В острый период всем женщинам, согласно федеральным клиническим рекомендациям, назначали антимикробную терапию – фосфомицин трометамол однократно в дозе 3 г [1].

Участницы исследования были поделены на две однородные группы, как по возрасту, так и по основным клиническим показателям. Основную группу составили 36 пациенток, средний возраст которых составил 26,9 года (24 до 44 года), которым, помимо стандартной терапии ХРЦ, назначали препарат Галавит® внутримышечно по 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней с последующим введением 100 мг каждые 72 часа (еще 15 инъекций).

Контрольную группу составили 32 пациентки, средний возраст которых составил 28,1 года (от 23 до 45 лет), которым проводилась стандартная терапия ХРЦ без использования иммуномодуляторов.

Результаты исследования оценивали на визитах через 3 и 6 месяцев от начала терапии.

Критерии включения в исследование:

• установленный ранее диагноз ХРЦ;
• исключение генитальной патологии, в том числе воспалительного характера.

Критерии невключения:

• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (почечная, печеночная недостаточность, отягощенный аллергический анамнез, злокачественные новообразования);
• осложненная инфекция мочевых путей;
• наличие противопоказаний к применению и гиперчувствительность к компонентам препарата Галавит®.

Оценку динамики общего состояния пациенток, выраженности болевого синдрома, основных симптомов заболевания проводили путем анализа результатов опросника симптомов цистита (ACSS) и цифровой рейтинговой шкалы боли (вариант визуально-аналоговой шкалы (ВАШ)).

Опросники заполнялись на всех визитах. Выраженность болевого синдрома (по цифровой оценочной шкале от 0 до 10 баллов) была поделена на три подгруппы, в зависимости от степени воздействия боли на качество жизни участниц исследования: слабая или незначительная боль – 1–4 балла, умеренная боль (5–6 баллов), сильная боль (7–10 баллов) [1].

С целью контроля основных лабораторных показателей в исследовании использовали результаты общего анализа мочи и посева мочи на флору и чувствительность к антибиотикам, которые выполнялись до лечения и через 3 и 6 месяцев от начала терапии.

Для исключения другой патологии мочевыводящей системы всем пациенткам выполнялось стандартное урологическое обследование.

Для обработки полученных данных использовалась компьютерная программа SPSS Statistics22. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р≤0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Согласно данным опросника ACSS и шкалы боли, отмечено значительное улучшение как общего самочувствия женщин, получавших препарат Галавит® в дополнение к стандартной терапии ХРЦ, так и уменьшение выраженности болевого синдрома (дискомфорт/боль в области мочевого пузыря над лоном, в зоне мочеиспускательного канала), кроме того, отмечена положительная динамика в отношении ургентной симптоматики. При этом положительные результаты зарегистрированы не только на визитах через 3 месяца после начала применения препарата, но и через полгода наблюдения.

Анализ данных ВАШ боли пациенток основной группы показал снижение болевого синдрома более, чем в три раза. В то же время, статистически значимого изменения выраженности болевых проявлений в группе контроля отмечено не было.

Положительная динамика клинических показателей свидетельствует о том, что применение комплексной терапии в сочетании с препаратом Галавит® у женщин с хроническим рецидивирующим циститом способствует уменьшению не только болевого синдрома, но и выраженности других клинических проявлений заболевания: частота микций снизилась более, чем в 2 раза; ургентная симптоматика и постмикционные расстройства фактически полностью отсутствовали у пациенток через 6 месяцев от начала терапии. При этом у пациенток контрольной группы отмечено снижение частоты микций менее, чем в 1,5 раза, сохранение симптомов накопления мочи и постмикционных жалоб спустя полгода наблюдения (табл. 1).

Через 3 месяца от начала терапии нормализация основных показателей клинического анализа мочи отмечена у 34 (94,4%) пациенток основной группы, лишь у двух участниц данной группы была зарегистрирована лейкоцитурия. Спустя полгода еще у 2 пациенток этой группы выявлены изменения воспалительного характера в анализе мочи.

В контрольной группе у 6 (18,7%) пациенток, не получавших иммуномодулирующую терапию, на визите через 3 месяца сохранялись симптомы цистита, что сопровождалось лейкоцитурией по результатам общего анализа мочи, и еще у 9 (28,1%) пациенток рецидив цистита наблюдался в течение 6 месяцев наблюдения.

При этом в основной группе отмечено лишь 2 (5,5%) пациентки с симптомами рецидива цистита на визите через 3 месяца в анализах мочи имели клинически значимую бактериурию. Еще у 2 пациенток данной группы выявлена бессимптомная бактериурия через полугода от начала терапии. При этом лишь у 26 (81,2%) из 32 пациенток контрольной группы через 3 месяца отмечено отсутствие бактериурии, а клинические проявления цистита имели 5 (15,6%) женщин, бессимптомная бактериурия выявлена в 1 (3,1%) случае. На визите через полгода еще у 9 (28,1%) пациенток зарегистрирована бактериурия, среди которых 8 (32%) женщин отметили клинику рецидива цистита.

По данным бактериологического посева мочи, кишечная палочка, как основной возбудитель мочевой инфекции, исходно была выявлена у 50% пациенток основной группы и у 47% – контрольной группы.

Таблица 1. Динaмика основных симптомов и лабораторных пoказателей в основной и контрольной группах
Table 1. Dynamics of the main symptoms and laboratory parameters in the main and control groups

Примечание. *достоверность различий исходных показателей VS 3 и 6 мес. наблюдения внутри группы: p<0,05; **достоверность различий показателей между группами: p<0,05
Note. *reliability of differences between initial indicators vs. 3 and 6 months of observation within the group: p<0.05; **reliability of differences between indicators between groups: p<0.05

Через 3 мес. от начала лечения Е. coli высеялась у 3% и 9% пациенток основной и контрольной групп соответственно, через 6 месяцев наблюдения эти показатели составили 5,5 и 12,5% (p≤0,05). Так же в основной группе через 3 и 6 месяцев наблюдения отмечено не высевались другие ранее зафиксированные микроорганизмы (Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus , Staphylococcus faecalis).

Результаты бактериологического исследования пациенток обеих групп приведены в таблице 2.

Отмечена хорошая переносимость препарата Галавит®. Побочные реакции на применение инъекционной формы иммуномодулятора не регистрировались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно современным принципам, терапия ХРЦ направлена на увеличение длительности безрецидивного периода путем профилактического воздействия на факторы, поддерживающие персистенцию воспаления. Длительная повторная антимикробная терапия рецидивирующего цистита подавляет местный иммунитет и снижает устойчивость мочеполового тракта к колонизации микрофлорой. Поэтому применение иммуномодулирующих препаратов при данном заболевании является обоснованным [22, 23].

Согласно полученным результатам, препарат Галавит®, помимо гармонизирущего действия на иммунитет, обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием на мочевые пути, что делает его применение у женщин с рецидивирующим циститом вполне оправданным [24, 25]. По нашим данным, на фоне применения препарата Галавит® у подавляющего большинства женщин клинически значимая бактериурия отсутствовала как через 3 месяца от начала комплексной терапии, так и спустя полгода наблюдения. Кроме того, включение этого препарата в комплекс терапии ХРЦ позволяет не только быстро и эффективно купировать симптомы обострения заболевания, но и добиться длительного и стойкого безрецидивного периода.

Таким образом, лечение ХРЦ с использованием дополнения к стандартному лечению препарата Галавит® в составе комплексной терапии приводит к снижению или исчезновению клинических и лабораторных проявлений цистита и увеличивает продолжительность безрецидивного периода заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение и профилактика ХРЦ должны основываться на поддержании адекватного функционирования иммунного ответа мочевой системы, что невозможно без комплексного и длительного использования препаратов с комбинированным действием. Использование препарата Галавит® в терапии ХРЦ, благодаря его иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиоксидантным свойствам, не только способствует достижению более быстрого купирования симптомов обострения заболевания и эффективной элиминации возбудителя (уменьшение клинически значимой бактериурии), но и позволяет добиться увеличения продолжительности безрецидивного периода.

Таблица 2. Мониторинг бактериологического посева мочи пациенток основной и контрольной групп
Table 2. Monitoring of bacteriological urine culture of patients in the main and control groups

Примечание. достоверность различий исходных показателей VS 3 и 6 мес. наблюдения внутри группы: *p<0,05; достоверность различий показателей между группами: **p<0,05
Note. reliability of differences between initial indicators vs. 3 and 6 months of observation within the group: *p<0.05; reliability of differences between indicators between groups: **p<0.05

ЛИТЕРАТУРА

1. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А., Синякова Л.А., Палагин И.С. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации. М.; Изд. дом «УроМедиа», 2022. 126 с. [Perepanova T.S., Kozlov R.S., Rudnov V.A., Sinyakova L.A., Palagin I.S. Antimicrobial therapy and prevention of infections of the kidneys, urinary tract and male genital organs. Federal clinical guidelines. M.; Publishing house «UroMedia», 2022. 126 p.(In Russian)].
2. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С. и др. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2019;21(2):134-6. [Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V., Edelstein M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S., et al. Antimicrobial resistance of pathogens causing communityacquired urinary tract infections in Russia: Results of multicenter study «DARMIS-2018». Klinicheskaia mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2019;21(2):134-6. (In Russian)]. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.2.134-146.
3. O'Brien VP, Hannan TJ, Schaeffer AJ, Hultgren SJ. Are you experienced? Understanding bladder innate immunity in the context of recurrent urinary tract infection. Curr Opin Infect Dis 2015;28(1):97-105. https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000130.
4. Jafari NV, Rohn JL. The urothelium: a multi-faceted barrier against a harsh environment. Mucosal Immunol 2022;15(6):1127-1142. https://doi.org/10.1038/s41385-022-00565-0.
5. Крутиков Е.С., Житова В.А. Факторы иммунной защиты в патогенезе инфекций мочевыводящих путей (обзор литературы). Нефрология 2020;24(5):9-17. [Krutikov E.S., Zhitova V.A. Factors of immune protection in the pathogenesis of urinary infections (literature review). Nefrologiya = Nephrology 2020;24(5):9-17. (In Russian)]. https://doi.org/ 10.36485/1561-6274-2020-24-5-9-17.
6. Ahmad HI, Jabbar A, Mushtaq N, Javed Z, Hayyat MU, Bashir J, et al. Immune tolerance vs. immune resistance: the interaction between host and pathogens in infectious diseases. Front Vet Sci 2022;9:827407.
7. Abokor AA, McDaniel GH, Golonka RM, Campbell C, Brahmandam S, Yeoh BS, et al. Immunoglobulin A, an active liaison for host-microbiota homeostasis. Microorganisms 2021;9(10):2117. https://doi.org/10.3390/microorganisms9102117.
8. Chan CY, St John AL, Abraham SN. Mast cell interleukin-10 drives localized tolerance in chronic bladder infection. Immunity 2013;38(2):349-59. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.10.019.
9. Pastorello I, Rossi Paccani S, Rosini R, Mattera R, Ferrer Navarro M, Urosev D, et al. EsiB, a novel pathogenic Escherichia coli secretory immunoglobulin A-binding protein impairing neutrophil activation. mBio 2013;4(4):e00206–00213.
10. Яковлев С.В., Суворова М.П. Обоснование выбора антибиотика для лечения цистита: рекомендации клинических фармакологов. Обзор литературы. Терапевтический архив 2022;94(8):1006–13. [Yakovlev SV, Suvorova MP. Rationale for choosing an antibiotic for the treatment of cystitis: recommendationsw of clinical pharmacologists: A review. Terapevticheskiy arhiv = Therapeutic archive 2022;94(8):1006–13. (In Russuian)]. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.08.201775.
11. World Health Organization. 2021. AWaRe classification. WHO access, watch, reserve, classification of antibiotics for evaluation and monitoring of use. URL: https://www.who.int/publications/i/item/2021-aware-classification.
12. Яковлев С.В., Суворова М.П. Обоснование выбора антибиотика при инфекциях мочевыводящих путей с акцентом на экологическую безопасность антибактериальной терапии. Урология 2021;(4):97–105. [Yakovlev S.V., Suvorova M.P. Rationale for the choice of an antibiotic for urinary tract infections with an emphasis on the environmental safety of therapy. Urologiya = Urologiia 2021;(4):97–105. (In Russian)]. https://doi.org/10.18565/urology.2021.4.97-105.
13. Кубин Н.Д., Волкова О.В., Шкарупа Д.Д. Неантибактериальные методы профилактики и лечения рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей. Вестник урологии 2021;9(3):92–106. [Kubin N.D., Volkova O.V., Shkarupa D.D. Non-antibacterial methods for the prevention and treatment of recurrent lower urinary tract infections. Vestnik Urologii = Urology Herald 2021;9(3):92-106. (In Russian)]. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-3-92-106.
14. Жуков О.Б., Мезенцева М.В., Евдокимов В.В. и др. Применение иммуномодуляторов при рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекциях в урологии. Вопросы урологии и андрологии 2018;6 (1):5–15. [Zhukov O.B., Mezentseva M.V., Evdokimov V.V., Stoyanov V.B., Zhumataev M.B. The use of immunomodulators in recurrent bacterial and viral infections in urology. Voprosy urologii i andrologii = Urology and Andrology 2018;6(1):5–15. (In Russian)]. https://doi.org/10.20953/2307-6631-2018-1-5-15.
15. Тихомиров А.Л. Нужно начинать лечение как можно раньше, чтобы потом не «догонять» тяжелую восходящую инфекцию. Ремедиум 2020;(7-8):47-9. [Tikhomirov A.L. It is necessary to start treatment as early as possible, so as not to «catch up» with a severe ascending infection later. Remedium = Remedium 2020;(7-8):47-9. (In Russian)].
16. Kogut MH, Lee A, Santin E. Microbiome and pathogen interaction with the immune system. Poult Sci 2020;99(4):1906–13. https://doi.org/10.1016/j.psj.2019.12.011.
17. Серов В.Н., Твердикова М.А., Вересова А.А. Иммуномодуляторы в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. РМЖ 2011;19(20):1218–23. [Serov V.N., Tverdikova M.A., Veresova A.A. Immunomodulators in the complex therapy of inflammatory diseases of the pelvic organs. RMZH = RMJ 2011;19(20):1218–23. (In Russian)].
18. Яценко Е.М., Барановский Д.С., Пронкевич М.Д., Исаева Е.В., Смирнова А.Н., Петров В.Н., и др. Влияние иммуномодулятора Галавит на развитие меланомы В16 у мышей. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture 2023;15(2):454-69. [Yatsenko E.M., Baranovskii D.S., Pronkevich M.D. Isaeva E.V., Smirnova A.N., Petrov V.N., et al. Effects of the immunomodulator ‘Galavit’ on the development of B16 melanoma in mice. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture 2023;15(2):454-69. (In Russian)]. https://doi.org/10.12731/2658-6649-2023-15-2-454-469.
19. Винник Ю.С., Якимов С.В., Арапова В.А., Дунаевская С.С. Современные методы санации брюшной полости при распространенном перитоните. Современные проблемы науки и образования 2015;(6):6. [Modern methods of sanitation of the abdominal cavity at widespread peritonitis. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya = Modern problems of science and education 2015;(6):6. (In Russian)].
20. Гизингер О., Нефедьева Ю. Клинико-иммунологическое обоснова ние применения иммуномодулятора «галавит» в терапии микст-инфекций генитального тракта. Врач 2015;(1):40-3. [Gizinger O., Nefed’eva Yu. Clinical and immunological rationale for the use of the immunomodulator «Galavit» in the treatment of mixed infections of the genital tract. Vrach = Doctor 2015;(1):40-3. (In Russian)].
21. Sekhar RV, Patel SG, Guthikonda AP, Reid M, Balasubramanyam A, Taffet GE, et al. Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation. Am J Clin Nutr 2011;94(3):847-53. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.003483.
22. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Эффективность иммуномодуляторов в составе комплексной терапии хронического рецидивирующего цистита у женщин. Урология 2019;(2):9–14. https://doi.org/10.18565/urology.2019.2.9-14. [Kuz'menko A.V., Kuz'menko V.V., Gyaurgiev T.A. Efficiency of immunomodulatotors for complex therapy of chronic recurrent cystitis. Urologiya = Urologiia 2019;(2):9–14.
23. Гаджиева З.К., Казилов Ю.Б. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология 2016;3(Приложение 3):65–76. [Gadzhieva Z.K., Kazilov Yu.B. The features in preventing recurrent lower urinary tract infection. Urologiya = Urologiia 2016;3(Suppl. 3):65–76.
24. Гизингер О.А., Летяева О.И., Плеханова Е.В., Никушкина К.В. Иммунотерапия в коррекции дисфункций факторов врожденного и адаптативного иммунитета при осложненной урогенитальной инфекции. Российский иммунологический журнал 2013;7 (2–4):272–3. [Gizinger O.A., Letyaeva O.I., Plekhanova E.V., Nikushkina K.V. Immunotherapy in the correction of dysfunctions of innate and adaptive immunity factors in complicated urogenital infection. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology 2013;7(2–4):272–3. (In Russian)].
25. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н. Эффективность иммуномодулятора галавита в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза. РМЖ 2013;21(1):31-8. [Prilepskaya V.N., Bebneva T.N. The effectiveness of the immunomodulator Galavit in the treatment of inflammatory diseases of the pelvic organs. RMZH = RMJ 2013;21(1):31-8. (In Russian)].