Этиология и патогенез острых пиелонефритов у детей

ВВЕДЕНИЕ

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из самых распространенных бактериальных инфекций у детей [1, 2]. Перед началом терапии ИМП необходимо провести топическую диагностику, определить локализацию инфекционно-воспалительного процесса: уретрит, цистит или пиелонефрит [3]. В клинической практике принципиально важное значение имеет разделение пиелонефритов по остроте процесса на острый и хронический, а по наличию нарушений уродинамики – на осложненный и неосложненный [4]. Острый пиелонефрит у детей занимает ведущее место среди причин госпитализации детей в урологические стационары, он может быть опасен развитием уросепсиса и летальным исходом [2]. Важно отметить, что 1/3 всех эпизодов пиелонефрита приводит к рубцеванию паренхимы и сморщиванию почки [1]. Широкая распространенность, возможные рецидивы и реинфекции, а также не всегда гладкое течение острых пиелонефритов у детей требует детального эпидемиологического, этиологического и патогенетического анализа развития данного заболевания, что и явилось целью нашего исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами были детально изучены результаты анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных исследований и особенности течения заболевания у 142 детей, госпитализированных в отделение урологии ОГАУЗ БСМП№2 (г. Томск) с диагнозом острый пиелонефрит за 2018 и 2019 годы. Пациенты были разделены на две группы: первая группа неосложненного пиелонефрита (n2 119) и вторая группа осложненного пиелонефрита (n2 23). С целью формирования более однородной выборки критериями исключения из второй группы (осложненного пиелонефрита) были наличие конкрементов в органах мочевыводящей системы и деструктивные формы пиелонефрита, в связи с тем, что упомянутые формы осложненных пиелонефритов имеют свою специфику этиологии, патогенеза и тактики лечения.

Из эпидемиологических данных оценивали пол и возраст детей. В анамнезе учитывали: давность заболевания и наличие возможного причинного (разрешающего) фактора возникновения заболевания. Течение заболевания характеризовали исходя из наличия или отсутствия жалоб и клинических симптомов, изменений в общем анализе крови (ОАК), общем анализе мочи (ОАМ), данных ультрасонографии почек и мочевого пузыря (Bрежим, цветная допплерография, линейный и конвексный датчики, Hitachi Aloka, Япония).

Этиологию заболевания устанавливали посредством микробиологического исследования мочи (посев на стандартные среды).

Из первой группы исследования была выделена подгруппа пациентов (n=41), у которой брали кровь из кубитальной вены для иммуноферментного анализа (ИФА) методом парных сывороток. Критериями включения в данную подгруппу исследования были: установленный диагноз – острый неосложненный пиелонефрит, отсутствие сопутствующих соматических заболеваний, возраст старше 1 года. Критерием исключения было грудное вскармливание ребенка. Иммуноферментному (ИФА) анализу подвергалась сыворотка венозной крови детей в 1-ые сутки поступления в стационар с целью выявления титра антител классов М, G и А к цитомегаловирусу, к вирусу простого герпеса, к вирусу Эпштейна-Барра-VCA, к Ureaplasma urealуticum, к Chlamydia trachomatis и к Mycoplasma hominis.

Статистическую обработку данных проводили методом сравнения пропорций с использованием Хи-критерия Пирсона для таблиц сопряженности и t-критерия для сравнения двух пропорций в программе STATISTICA 8.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Острый неосложненный пиелонефрит чаще развивается у девочек (92,4%), тогда как острый осложненный пиелонефрит почти не имеет корреляции с полом (52,2% девочек против 47,8% мальчиков, р>0,05). Средний возраст детей, заболевших острым неосложненным пиелонефритом, составил 10,5±3,4 лет, группа детей младше 1 года составила 10,1%, с 1 года до 3 лет – 6,7%, старше 3 лет – 83,2%. Острым осложненным пиелонефритом чаше страдают дети младшего возраста (средний возраст в данной группе составил 5,1±2,8 лет), группа детей младше 1 года составила 43,5 %, с 1 года до 3 лет – 21,7%, старше 3 лет – 34,8%. При остром неосложненном пиелонефрите разницы в частоте воспаления правой, левой или одновременно обеих почек мы не выявили (38,8%, 31,9%, 30,3% соответственно, р>0,05).

При остром осложненном пиелонефрите чаще всего были поражены либо обе почки (47,2%), либо левая почка (43,5%), а правая почка была воспалена лишь в единичных наблюдениях (9,3%). Статистически значимых различий в группах с неосложненным и осложненным пиелонефритом по давности заболевания, сроках госпитализации и нормализации температуры тела нами не обнаружено (2,75 и 1,7, 10 и 12, 2,78 и 2 сутки, соответственно, все р>0,05).

Острый неосложненный и осложненный пиелонефриты клинически проявлялись болью в поясничной области (45,4% и 26,1%, соответственно), болью в животе (33,6% и 21,7%, соответственно), болью одновременно в поясничной области и в животе (10,9% и 8,7%, соответственно), беспокойством ребенка (10,1% и 43,5%, соответственно). Следует отметить, что беспокойство в группе осложненных пиелонефритов встречалось достоверно чаще, чем в группе неосложненных пиелонефритов, а боль в пояснице достоверно реже. У 5 детей (4,2%) из группы острого неосложненного пиелонефрита присутствовала рвота. Дизурия при остром неосложненном пиелонефрите возникла у 51,3% детей, а при остром осложненном пиелонефрите – у 34,8% (р>0,05). Макрогематурия одинаково часто рассматриваемых группах при остром неосложненном пиелонефрите она была зарегистрирована у 3 детей (2,5%), а при остром осложненном пиелонефрите – у 1 ребенка (4,3%). Облигатными характеристиками острого пиелонефрита у детей являлись пиурия и протеинурия. Почечного эпителия и цилиндров в ОАМ в рассматриваемых группах выявлено не было. Бактериурия отсутствовала у 5% пациентов обеих групп, которые получали антибиотикотерапию до обращения в стационар.

Признаки пиелонефрита по данным ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря, заключающиеся в изменении эхогенности и увеличения размеров паренхимы, были обнаружены в 74,8% наблюдений при остром неосложненном пиелонефрите и в 87% – при остром осложненном пиелонефрите. Общая чувствительность методики составила 76,8%.

ОБСУЖДЕНИЕ

Этиология ИМП и острых пиелонефритов, в частности, является дискутабельной темой среди урологов, инфекционистов и микробиологов во всем мире ввиду подверженности значительным изменениям [5, 6]. Подавляющее число острых неосложненных пиелонефритов в нашем исследовании были вызваны Escherichia coli (96,8%), но в 3 (9,7%) наблюдениях данный микроорганизм содержал бета-лактамазы расширенного спектра действия. У 1 (3,2%) пациентапричиной острого неосложненного пиелонефрита оказался Enterococcus faecalis.

Этиология же острого осложненного пиелонефрита отличалась разнообразием. Привычная для ИМП Escherichia coli хотя и заняла первое место по частоте встречаемости, но явилась причиной острого осложненного пиелонефрита лишь у 30,8% пациентов, на втором месте по частоте – Pseudomonas aeruginosa (15,4%), на третьем – Enteroccoccus faecalis (11,5%). С одинаковой частотой (7,7%) острый неосложненный пиелонефрит у детей вызывали Proteus mirabilis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus. По одному наблюдению (3,8%) причинами инфекций были Proteus mirabilis, Morganella morganii, Acinobacter spp, Klebsiella pneumoniae и микст Klebsiella oxitoca+ Escherichia coli.

Проблема лечения пиелонефрита заключается в повышении вирулентности возбудителей [6–8]. Сохранили свою эффективность в отношении выявленной флоры неосложненных пиелонефритов фосфомицин, фурагин, гентамицин, амикацин. Выраженную бактерицидную активность проявили эртапенем, имипемен и цефокситин (резистентность 3,2%). К фурадонину оказались резистентными 6,5% микроорганизмов. К рекомендуемым для этиотропной терапии антибиотикам также следует отнести амоксиклав, цефазолин, цефалотин, азтреонам (применим только у детей старше 9 месяцев), левофлоксацин и ципрофлоксацин (противопоказаны детям), цефтазидим и цефтриаксон (резистентность 9,7%). Интересным фактом является то, что цефуроксим, цефотаксим и цефепим показали резистентность в 12,9%, такая резистентность близка к исключению их из препаратов выбора. Самую низкую чувствительность (38,7%) микроорганизмы, вызывающие острый неосложненный пиелонефрит у детей проявили к ампициллину.

Чувствительность к антибиотикам выявленной микробной флоры у больных с осложненным пиелонефритом значительно отличалась от группы неосложненного пиелонефрита. Абсолютную эффективность (100%) проявил только амикацин. К фосфомицину проявили чувствительность 90% бактерий, а к цефепиму и эртапенему – 88,5%. Резистентность же бактерий ко всем другим антибиотикам была более 15%.

Неуклонный рост заболеваемости острым пиелонефритом у детей заставляет клиницистов искать причины данного обстоятельства, и, если осложненный пиелонефрит напрямую связан с нарушением уродинамики (например, врожденные аномалии развития) и наличием конкремента, то этиология и патогенез неосложненного пиелонефрита требует более глубокого и тщательного изучения.

Известно, что в патогенезе острого пиелонефрита, помимо причинного микроба, ведущую роль играют нарушения защитных факторов макроорганизма [4]. О роли вирусов и специфических бактерий в этиологии пиелонефрита у детей ученые дискутируют уже более 30 лет, но, в большинстве своем, научные исследования были посвящены осложненным и хроническим формам рассматриваемого заболевания. В связи с этим мы решили изучить иммунологический фон детей, заболевших впервые острым неосложненным пиелонефритом (табл. 1) [9–13].

Таблица 1. Сравнительные результаты ИФА крови детей
Table 1. Comparative results of EIA

Только у 6 пациентов группы исследования (16,5%) ИФА крови не выявил патологических изменений. У 9 пациентов (22%) выявлены Ig класса M к Chlamydia trachomatis, у 8 (19,5%) пациентов Ig класса G – к Chlamydia trachomatis, у 6 (14,6%) – Ig класса G к Ureaplasma urealуticum, у 4 (9,8%) – Ig класса A к Ureaplasma urealуticum, 11 (26,8%) детей имели Ig класса A к Mycoplasma hominis, а у 6 детей (14,6%) были выявлены Ig класса G к Mycoplasma hominis. Микоплазменная, уреаплазменная, хламидийная и вирусная инфекции приводит к снижению как местного, так и общего иммунитета, что может способствовать развитию острого пиелонефрита [14–16]. Безусловно, полученные данные не указывают на этиотропную роль специфической флоры (бактериальной и вирусной) в развитии острого пиелонефрита у детей, в виду того, что все анализы ПЦР мочи у рассматриваемых пациентов были отрицательными, а посев мочи на стерильность выявил бактериальную обсемененность микробами, растущими на стандартных питательных средах, в клинически значимых величинах КОЕ [9–13]. Мы лишь отводим им определенную роль в патогенезе развития и течения данного заболевания.

Более половины детей, заболевших острым неосложненным пиелонефритом, перенесли цитомегаловирусную (58,5%) и герпетическую инфекцию (56,1%), о чем свидетельствуют высокие титры Ig G к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса в их сыворотках крови c большим коэффициентом позитивности. В остром периоде у 7 человек (17,1%) была цитомегаловирусная инфекция, герпетическая – у 3 (7,3%), а острофазные Ig М к вирусу Эпштейна-БарраVCA были обнаружены у 8 пациентов (19,5%) (табл. 1).

С целью выявления специфичности полученных данных об иммунологическом статусе детей больных острым неосложненным пиелонефритом нами были сформированы две группы: сравнения и контроля. В группу сравнения вошли 67 детей больных острым инфекционноаллергическим кокситом, в группу контроля – 25 детей, поступивших для плановых оперативных вмешательств. Все дети рассматриваемых групп были старше 1 года и сопоставимы по полу и возрасту. Контингент группы сравнения выбирался, исходя из соображений схожести острого пиелонефрита и инфекционно-аллергического коксита в выраженности общевоспалительной реакции организма и наличия специфического триггера в виде Chlamydia trachomatis для развития артритов [17]. Полученные в результате статистического анализа данные свидетельствуют о том, что для детей, больных острым неосложненным пиелонефритом специфичны острофазный процесс цитомегаловирусной инфекции, перенесенная инфекция вируса простого герпеса, а также контакт с Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealуticum и Mycoplasma hominis (р<0,05 с группами сравнения и контроля). Кроме того, выявлена не специфичная только для острого пиелонефрита, но общая склонность к инфекционно-воспалительному процессу (в отношении острого пиелонефрита и инфекционно-аллергического коксита) у детей с острой фазой герпетической и Эпштейн-Барр вирусной инфекциями (р<0,05 с группой контроля, но р>0,05 с группой сравнения). У 6 пациентов группы исследования (16,5%) ИФА крови не выявил патологических изменений, что коррелировало с более легким течением острого неосложненного пиелонефрита: отсутствие рвоты, дизурии, макро- и микрогематурии, токсической зернистости нейтрофилов, нормализация температуры тела в первые сутки после назначения антибиотикотерапии, отсутствие сонографических признаков острого пиелонефрита. В противоположность этому, у детей с иммунным ответом на специфические микроорганизмы и вирусы острый неосложненный пиелонефрит протекал с более выраженной симптоматикой: у 5 детей (14,3%) была рвота, у 3 (8,6%) – макрогематурия, у 22 (62,9%) пациентов – токсическая зернистость лейкоцитов, у всех детей визуализировались сонографические признаки острого пиелонефрита (увеличение в размерах и снижение эхогенности паренхимы, слоистость стенок лоханки), а нормализация температуры тела происходила на 3–4 день заболевания. Таким образом, иммунологически скомпрометированные дети переносили острый неосложненный пиелонефрит в более тяжелой форме.

ВЫВОДЫ

Результаты исследования свидетельствуют о динамичности в этиологии и патогенезе острых пиелонефритов у детей и необходимости ежегодного мониторинга с целью коррекции этиотропной терапии. Осложненные и неосложненные пиелонефриты у детей имеют принципиальные эпидемиологические, клинико-лабораторные и этиологические различия, что необходимо учитывать во врачебной практике. Полученные данные иммунологического анализа и факт того, что иммунологически скомпрометированные дети переносили острый неосложненный пиелонефрит в более тяжелой форме, требуется проведение дальнейших исследований в данном ключе и, возможно, определение необходимости дополнительной иммунной терапии, а в некоторых случаях и специфической антибактериальной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Меновщикова Л.Б., Рудин Ю.Э., Гарманова Т.Н., Шадеркина В.А. Клинические рекомендации по детской урологии-андрологии. М.: Перо. 2015;240 с. [Menovshchikova L.B., Rudin YU.E., Garmanova T.N., SHaderkina V.A. Clinical practice guidelines for pediatric urology-andrology. M.: Pero. 2015;240 s.(In Russian)].
2. Morello W, La Scola C, Alberici I, Montini G. Acute pyelonephritis in children. Pediatr Nephrol 2016;31(8):1253-65. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3168-5
3. Tullus K, Shaikh N. Urinary tract infections in children. Lancet 2020;395(10237):1659-1668. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30676-0.
4. Зоркин С.Н., Пинелис В.Г., Арсеньева Е.Н., Шахновский Д.С. Опыт использования препарата Уро-Ваксом при осложненных инфекциях мочевых путей у детей. Эффективная фармакотерапия = Effective pharmacotherapy 2014(16):24-27. [Zorkin S.N., Pinelis V.G., Arsen'eva E.N., SHahnovskij D.S. Experience of using Uro-Vaxom under complicated infections of urinary system in children. Effektivnaya farmakoterapiya 2014(16):24-27. (In Russian)].
5. Глыбочко П.В., Морозова О.Л., Морозов Д.А., Щербакова С.А., Казакова Е.С., Касьян И.А. Возбудители инфекции мочевыводящих путей у детей с обструктивными уропатиями. Саратовский научно-медицинский журнал 2010;6(2):442-446. [Glybochko P.V., Morozova O.L., Morozov D.A., Shcherbakova S.A., Kazakova E.S., Kas'yan I.A. Causative agents of urinary tracts infection in children with obstructive uropathy. Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal = Saratov Journal of Medical Scientific Research 2010;6(2):442-446. (In Russian)].
6. Loose M, Link I, Naber KG, Wagenlehner FME. Carbapenem-containing combination antibiotic therapy against carbapenem-resistant uropathogenic Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2019;20;64(1):e01839-19. https://doi.org/10.1128/AAC.01839-19.
7. Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS, Webster AC, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;7:CD003772. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003772.
8. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Мутин М.Ю., Стребкова В.В., Тапальский Д.В., Аминева П.Г., Ветохина А.В., Сухорева М.В., Иванова И.А., Валиуллина И.Р., Лавриненко А.В., Частоедова А.Н., Широкова Т.М., Варибрус Е.В., Васильева И.Р., Доманская О.В. и др. Состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в России, Беларуси и Казахстане: результаты многоцентрового международного исследования «ДАРМИС-2018». Урология 2020(1):19-31. [Palagin I.S., Suhorukova M.V., Dekhnich A.V., Ejdel'shtejn M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S., Mutin M.YU., Strebkova V.V., Tapal'skij D.V., Amineva P.G., Vetohina A.V., Suhoreva M.V., Ivanova I.A., Valiullina I.R., Lavrinenko A.V., CHastoedova A.N., SHirokova T.M., Varibrus E.V., Vasil'eva I.R., Domanskaya O.V. et al. Current state of antibiotic resistance of pathogens causing community-acquired urinary tract infections in Russia, Belarus and Kazakhstan: results of the international multicenter study "Darmis-2018». Urologiya = Urologiia 2020(1):19-31.(In Russian)].
9. Зернов Н.Г., Теблоева Л.Т., Васенович М.И. и др. Роль вирусов в этиологии пиелонефрита у детей. Педиатрия 1983(3):17–20. [Zernov N.G., Tebloeva L.T., Vasenovich M.I. The role of viruses in the etiology of pyelonephritis in children. Pediatriya = Pediatrics 1983(3):17–20. (In Russian)].
10. Халецкая О.В., Туш Е.В., Шуткова А.Ю., Копылова К.А., Мочалова А.А. Особенности течения инфекций мочевыводящих путей у детей раннего возраста, инфицированных герпетическими вирусами. Медицинский альманах 2010;2(11):92-93. [Haleckaya O.V., Tush E.V., SHutkova A.YU., Kopylova K.A., Mochalova A.A. Features of urinary tract infection in infant infected herpes-viruses. Medicinskij al'manah = Medical Almanac 2010;2(11):92-93. (In Russian)].
11. Кричевская Г.И., Анджелов В.О., Катаргина Л.А., Старикова А.В., Звонарев А.Ю., Кулякина М.Н., Цуцкиридзе Н.П., Хватова А.В., Зайцев И.З. Оппортунистическая герпес-вирусная инфекция в патогенезеувеитов у детей с ювенильным хроническим артритом. Научно-практическая ревматология 2003(1):70-72. [Krichevskaya G.I., Andzhelov V.O., Katargina L.A., Starikova A.V., Zvonarev A.YU., Kulyakina M.N., Cuckiridze N.P., Hvatova A.V., Zajcev I.Z. Opportunistic herpes virus infection in pathogenesis of uveitis in children with juvenile chronic arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2003(1):70-72. (In Russian)].
12. Набока Ю.Л. Роль микоплазменно-хламидийной инфекции в формировании хронического пиелонефрита у детей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки 2004(S3):58-63. [Naboka YU.L. The role of Mycoplasma-chlamydia infection in the formation of chronic pyelonephritis in children. Severo-Kavkazskij region. Estestvennye nauki = Bulletin of higher education institutes north caucasus region 2004(S3):58-63. (In Russian)].
13. Набока Ю.Л., Васильева Л.И., Коган М.И., Гудима И.А. Вирусно-бактериальные ассоциации при хроническом пиелонефрите у детей. Журнал фундаментальной медицины и биологии 2012(4):38-42. [Naboka YU.L., Vasil'eva L.I., Kogan M.I., Gudima I.A. Bacterio – viral associations in cases of chronic obstructive pyelonephritis in children. ZHurnal fundamental'noj mediciny i biologii = Fundamental medicine and biology 2012(4):38-42. (In Russian)].
14. Резниченко Г.И., Резниченко Ю.Г., Резниченко Н.Ю. Роль микоплазменной инфекции в развитии хронических воспалительных заболеваний у женщин и детей. Здоровье ребенка 2007;3(6):18-21. [Reznichenko G.I., Reznichenko YU.G., Reznichenko N.YU. Role of Mycoplasmic Infection in Development of Chronic Inflammatory Diseases in Women and Children. Zdorov'e rebyonka = Child`s health 2007;3(6):18-21. (In Russian)].
15. Черницкая М.Л., Набока Ю.Л., Гудима И.А. Герпетические вирусы в организме – реальные факты и загадки персистенции. Медицинский вестник юга России 2012(4):28-32. [Chernickaya M.L., Naboka YU.L., Gudima I.A. Herpes Viruses in the Organism – Real Facts and Persistence Enigmas. Medicinskij vestnik yuga Rossii = Medical Herald of the South of Russia 2012(4):28-32. (In Russian)].
16. Ng KF, Kee Tan K, Chok MC, Zamil Mohd Muzzamil N, Choo P, Paramasivam U, Mohd Ali M, Yan Goh J, Ying Gan W. Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum and Chlamydia trachomatis Respiratory Colonization in Malaysian Preterm Infants. J Trop Pediatr 2017;63(6):447-453. https://doi.org/10.1093/tropej/fmx011.
17. Astrauskiene D, Griskevicius A, Luksiene R, Panaviene V, Venaliene J. Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, and Mycoplasma hominis in sexually intact girls with arthritides. Scand J Rheumatol 2012;41(4):275-9. https://doi.org/10.3109/03009742.2012.664650.