ВВЕДЕНИЕ

Баланопостит – воспаление головки полового члена и крайней плоти является относительно распространенным заболеванием, поражающим как детей, так и взрослых [1]. В структуре заболеваний кожи полового члена доля баланопостита составляет 47% [2]. У детей баланопостит выявляют чаще всего в возрасте от 2 до 5 лет, что связано с наличием физиологического фимоза. У взрослых распространенность данного заболевания оценивают в диапазоне от 6 до 20% [3]. Изолированный баланит встречается достаточно редко, а иссечение крайней плоти снижает риск его возникновения более чем в три раза [3].

В этиологии баланопостита важную роль играют анатомические особенности строения препуциального мешка, в котором скапливается смегма и создаются благоприятные условия для размножения микробов. Установлено, что в состав препуциальной микробиоты входят представители не менее 42 различных семейств микроорганизмов, относящихся к условно-патогенной микрофлоре [4]. При определенных условиях они могут реализовывать свои патогенные свойства с развитием инфекционного воспаления. Наличие условно-патогенной дрожжевой микрофлоры усиливает болезнетворные свойства бактериальных инфекционных агентов [5].

Факторы риска развития баланопостита разделяют на местные и общие. К первым относят несоблюдение гигиены препуциальной области или, наоборот, чрезмерно частую гигиеническую обработку головки и крайней плоти с применением антисептических средств, травматизацию головки и крайней плоти, фимоз [6]. Основными общими факторами являются иммуносупрессия, бесконтрольное применение антибиотиков и сахарный диабет. Так, клинические признаки баланопостита выявляют у 35% мужчин с сохраненной крайней плотью, страдающих сахарным диабетом [7].

В зависимости от этиологии выделяют инфекционный и неинфекционный баланопостит. В подавляющем большинстве случаев баланопостит вызывается какимилибо инфекционными агентами – аэробными и анаэробными бактериями, грибами или вирусами. К одним из наиболее распространенных форм заболевания относится кандидозный баланопостит, доля которого составляет 30-35% среди всех инфекционных баланопоститов [8]. Самым частым возбудителем кандидозного баланопостита является один из видов дрожжеподобных грибов рода Candida – C. albicans [9]. Candida spp. – условно-патогенные микроорганизмы, являющиеся факультативными анаэробами и обладающие тропизмом к тканям, богатым гликогеном. Вероятность развития кандидозного баланопостита значительно выше у пациентов с сахарным диабетом, а также фимозом, ожирением и иммунодефицитом [10]. К факторам риска возникновения кандидозного баланопостита относят также пожилой возраст больных [6]. В патогенезе кандидозного баланопостита основная роль принадлежит снижению локальной или системной противогрибковой резистентности. Так, кандидозный баланопостит выявляют у 87,5% мужчин с наличием кандидозных поражений крупных складок кожи, а его доля среди всех кандидозов кожи и слизистых оболочек у мужчин достигает 47,7% [11]. Для развития кандидозного баланопостита необходимым условием является сохранение анатомической целостности крайней плоти, что обеспечивает повышенную влажность, характерную для любой слизистой оболочки [12].

К основным факторам, обуславливающим патогенность грибов рода Candida, относят их способность к адгезии к тканям макроорганизма с последующими трансформацией в псевдомицелий и инвазией, потенцирование аллергических реакций, фенотипическую изменчивость, способствующую адаптации грибов к различным анатомическим нишам макроорганизма и приобретению резистентности к противогрибковым препаратам, иммуномодуляторные эффекты, токсигенность за счет синтеза гемолизина и эндотоксинов, а также подавление облигатной микрофлоры кожи и слизистых с развитием смешанных инфекционных поражений [13]. Возбудитель кандидозного баланопостита передается половым путем, причем колонизацию головки полового члена и крайней плоти грибами рода Candida выявляют даже у 14-18% здоровых мужчин без клинических признаков заболевания [14].

Кандидозный баланопостит имеет характерные клинические проявления, которые различаются в зависимости от возраста и сексуальной активности пациентов. У молодых и сексуально активных мужчин основными симптомами заболевания являются зуд и ощущение жжения на головке и крайней плоти, трещины на внутреннем листке крайней плоти, выделения из препуциального мешка. У больных, не ведущих половую жизнь, чаще всего отмечают зуд и эритему головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти. При рецидивирующем течении баланопостита развиваются рубцово-склеротические изменения, которые могут способствовать появлению ущемляющего кольца внутреннего листка крайней плоти с формированием фимоза. Пациенты с рецидивирующим баланопоститом должны быть обследованы на наличие сахарного диабета. Результаты эпидемиологического исследования, проведенного S.J. Bromage и соавт. (2008), показали, что у 26% больных с приобретенным фимозом диагностировали сахарный диабет, а еще у 15% пациентов выявляли нарушение толерантности к глюкозе [15]. Полученные авторами данные позволили утверждать, что приобретенный фимоз и связанный с ним баланопостит можно рассматривать в качестве кожного маркера нарушения углеводного обмена [15].

Для лечения кандидозного баланопостита у больных сахарным диабетом рекомендуют комбинированное лечение с использованием местных и системных антимикотических препаратов [6]. При наличии фимоза выполняют циркумцизию. Обязательным условием эффективности проводимой терапии у данной категории больных является лечение сопутствующей эндокринной патологии. Необходимо отметить, что выявление при лабораторном исследовании Candida у мужчин с отсутствием клинических признаков заболевания не является показанием к началу лечения баланопостита. Несмотря на высокую распространенность и социально-гигиеническую значимость заболевания некоторые аспекты лечения кандидозного баланопостита остаются неясными. Так, в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях в качестве лекарственного средства для местного лечения кандидозного баланопостита указан клотримазол в виде 1% крема [6, 16]. При этом в доступной авторам литературе мы не обнаружили публикаций, посвященных изучению эффективности у данной категории больных клотримазола в виде 2% крема. Данное обстоятельство и послужило причиной выбора тематики настоящего исследования.

Цель исследования – сравнительная оценка эффективности и переносимости клотримазола 1% и 2% крема для наружного применения в комплексном лечении больных с кандидозным баланопоститом на фоне сахарного диабета 2 типа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находился 31 мужчина с клиническими проявлениями кандидозного баланопостита и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 20 до 77 лет (в среднем – 55,2±12,7 лет). Критериями включения в настоящее исследование были возраст старше 18 лет, наличие клинически значимого кандидозного баланопостита и сахарного диабета 2 типа, возможность соблюдать процедуры, предусмотренные планом исследования. До начала выполнения каких-либо процедур исследования все пациенты подписали информированное согласие на участие в нем. Критериями невключения в исследовании были наличие осложненных форм баланопостита, известные ранее аллергические реакции или резистентность к имидазолам, отсутствие крайней плоти. Также мы не включали в исследование больных с наличием других, кроме генитального кандидоза, инфекций, передающихся половым путем (ИППП).

На этапе скрининга проводили урологическое обследование, включавшее оценку анамнеза и наличия сопутствующих заболеваний, жалоб, физикальное обследование. Лабораторные исследования включали общий анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови с обязательным определением содержания глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови. Всем больным выполняли ПЦР-исследование соскоба из уретры на наличие ИППП. Для обнаружения грибов рода Candida выполняли микроскопическое исследование нативного препарата из соскоба с кожи головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти. Наличие кандидоза диагностировали по выявлению клеточных или мицеллярных форм грибов рода Candida. Культуральное исследование с видовой идентификацией возбудителя проводили с использованием стандартной среды Сабуро (агар Сабуро с декстрозой). Чувствительность выделенных штаммов Candida spp определяли согласно рекомендациям EUCAST «Clinical breakpoints for fungi v. 10.0, 2020».

На момент включения в исследование у всех 31 мужчин были выявлены клинико-лабораторные признаки кандидозного баланопостита. В случаях выявления некоррегированной гипергликемии пациентов направляли к эндокринологу для ее коррекции. Впервые кандидозный баланопостит был диагностирован у 18 (58,1%) больных. Большинство пациентов находились в возрасте от 30 до 60 лет. Сексуально активными были 27 (87,1%) больных.

Включенные в исследование больные были случайным образом разделены на две группы: основную (n=16) и группу сравнения (n=15). Пациенты обеих групп были статистически однородны по возрасту, анамнестическим и клиническим данным (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных кандидозным баланопоститом (n=31)
Table 1. Characteristics of patients with candidal balanoposthitis (n=31)

Примечание: для всех пар признаков у больных основной группы и группы сравнения различие статистически незначимо (p>0,1)
Note: for all pairs of signs in patients of the main group and the comparison group, the difference is statistically insignificant (p>0.1)

Для лечения кандидозного баланопостита всем пациентам в 1-й день лечения назначали антимикотический препарат флуконазол 150 мг однократно (1 таблетку перед сном). Для местной терапии использовали крем клотримазол: пациентам основной группы – 2%, а больным группы сравнения – 1%. Крем клотримазол наносили на кожу головки полового члена и крайней плоти 2 раза в сутки утром и вечером тонким слоем до разрешения симптомов. Всем больным были даны рекомендации по уходу за кожей паховой области и наружными половыми органами. На период лечения пациентам рекомендовали половой покой, соблюдение гигиены, при этом исключалось использование раздражающих веществ, в том числе химических (мыло и его компоненты). Всем больным также рекомендовали дважды в день обрабатывать наружные половые органы раствором перманганата калия (в разведении 1:20 000). Обязательным условием являлось обследование половой партнерши и проведение соответствующего лечения.

Эффективность лечения оценивали на основании изменений клинической симптоматики кандидозного баланопостита и результатов лабораторных исследований. Последние выполняли на 14-е сутки от начала лечения. Важное значение придавали субъективной оценке пациентами эффективности проводимой терапии. С этой целью больные ежедневно заполняли опросник, представляющий собой 5-балльную шкалу эффективности терапии, где 1 балл соответствовал отсутствию эффекта, 2 балла – незначительному улучшению, 3 балла – умеренному улучшению, 4 балла – значительному улучшению, 5 баллов – излечению.

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью компьютерной программы STATISTICA, 10 En (StatSoft, Inc.). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Средние значения показателей в тексте статьи указаны со средним квадратическим отклонением (M±σ).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая симптоматика кандидозного баланопостита у наблюдаемых нами больных была весьма разнообразной. Наиболее часто пациенты предъявляли жалобы на зуд и жжение в области головки полового члена и крайней плоти (29 из 31 больного, 93,5%). При осмотре у 27 (87,1%) больных был выявлен отек и гиперемия головки полового члена и крайней плоти. Папулы и эрозии наблюдали у 13 (41,9%) больных, причем во всех случаях отмечали белесоватый налет по их периферии. Выделения из препуциального мешка выявлены только у 9 (29%) пациентов. Во всех случаях выделения были густые, белого цвета. Ни у одного больного с кандидозным баланопоститом мы не обнаружили изъязвлений, инфильтрации, а также трещин кожи крайней плоти. У 5 (16,1%) больных был выявлен кандидоз других локализаций: у 3 (9,7%) – кандидоз паховых складок, у 2 (6,5%) – онихомикоз.

В зависимости от преобладания тех или иных симптомов баланопостита у наблюдаемых больных мы выделили четыре клинические формы заболевания – эритематозную (13 больных, 41,9%), эрозивную (9 больных, 29%), экссудативную (7 больных, 22,6%) и папулезную (2 больных, 6,5%). Ни у одного из включенных в настоящее исследование пациентов не диагностировано язвенных и осложненных форм баланопостита. При микроскопическом исследовании до начала лечения у всех больных был выявлен псевдомицелий гриба. При микробиологическом исследовании соскоба с кожи головки полового члена и крайней плоти обнаруживали C. albicans.

Наличие сахарного диабета 2 типа было одним из критериев включения пациентов в настоящее исследование. Длительность сахарного диабета у 19 (61,3%) больных не превышала 5 лет, у 7 (22,6%) – находилась в интервале от 5 до 10 лет, а у 5 (16,1%) была более 10 лет. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составлял 6,46±1,38%, что свидетельствовало о достаточном уровне компенсации сахарного диабета. Необходимо отметить, что у 3 больных развитие кандидозного баланопостита послужило основанием для обследования пациентов на наличие метаболических нарушений, что способствовало выявлению у них сахарного диабета.

На фоне проводимой терапии уже начиная с 3-4 дня все больные отмечали уменьшение интенсивности симптомов кандидозного баланопостита – снижение выраженности зуда и жжения в головке полового члена и крайней плоти, а также количества выделений из препуция. Результаты лечения больных кандидозным баланопоститом представлены в таблице 2. Клиническая эффективность терапии была выше у больных основной группы по сравнению с пациентами из группы сравнения. Исчезновение клинических проявлений заболевания отмечали у больных основной группы на 7,06±1,57 день от начала лечения, в группе сравнения данный показатель составил 8,13±1,68 дней. Различие в сроках исчезновения симптоматики баланопостита у больных двух групп статистически достоверно (t=2,14; p=0,041). В среднем сроки лечения до устранения клинических проявлений заболевания у больных основной группы были на 1,07 суток, или на 13,2%, меньше, чем в группе сравнения. Быстрее всего излечение наступало у пациентов с эритематозной и папулезной формами заболевания, несколько медленнее – с экссудативной и эрозивной формами.

Таблица 2. Cреднее сроки исчезновения симптоматики у больных с различными клиническими формами кандидозного баланопостита, сутки
Table 2. Average time for the disappearance of symptoms in patients with various clinical forms of candidal balanoposthitis, days

У больных основной группы, которым проводили местное лечение 2% мазью клотримазола, отмечено более быстрое выздоровление при всех клинических формах заболевания. При этом, несмотря не небольшую выборку, сроки исчезновения клинических симптомов у пациентов с эритематозной и эрозивной формами в основной группе оказались достоверно меньше, чем в группе сравнения. Для эритематозной формы данные значения составили соответственно 5,5±1,05 и 7,0±0,82 (p=0,026), для эрозивной формы – соответственно 8,4±1,14 и 10,25±0,50 (p=0,028). Результаты заполнения больными 5-балльного опросника оценки эффективности лечения подтверждают отмеченную выше тенденцию (рис. 1). На 7-сутки после начала лечения на излечение и значительное улучшение указали 15 (93,8%) из 16 пациентов основной группы и 12 (80%) из 15 больных группы сравнения.

Рис. 1. Оценка эффективности лечения больными на 7-е сутки от его начала по 5-балльной шкале (1 балл – отсутствие эффекта, 2 балла – незначительное улучшение, 3 балла – умеренное улучшение, 4 балла – значительное улучшение, 5 баллов – излечение)
Fig. 1. Evaluation of the effectiveness of treatment by patients on the 7th day from its start on a 5-point scale (1 point – no effect, 2 points – slight improvement, 3 points – moderate improvement, 4 points – significant improvement, 5 points – cure)

Результаты субъективной оценки эффективности лечения больных основной группы и группы сравнения подтверждались данными лабораторных исследований. На 14-е сутки от начала лечения при микроскопии соскобов с кожи головки полового члена и внутреннего листка псевдомицелий гриба и дрожжевые клетки были выявлены только у 1 пациента основной группы и 3 пациентов группы сравнения. Этим больным была дополнительно назначена терапия флуконазолом по 50 мг однократно в сутки в течение 7 суток с положительным эффектом.

Переносимость лечения у больных основной группы и группы сравнения была удовлетворительной. Ни у одного больного не отмечены побочные эффекты терапии и все пациенты полностью закончили запланированные курсы лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Инфекционно-воспалительные заболевания кожи головки полового члена и крайней плоти являются относительно частыми заболеваниями. Переносят баланит или баланопостит по крайней мере один раз в жизни, по разным данным, от 3 до 11% мужчин [17]. Сахарный диабет является одним из важнейших факторов риска развития баланопостита. По данным K. Deepa и соавт. (2019) сахарный диабет выявляют у 51% мужчин с баланопоститом, причем последний у 54,9% из них был диагностирован раньше, чем диабет [8]. В Российской Федерации средний возраст выявления сахарного диабета 2 типа у мужчин составляет 57,8 лет, при этом достаточно долго заболевание может протекать бессимптомно [18]. В основе патогенеза поражений кожи и слизистых оболочек при сахарном диабете лежит нарушение углеводного обмена, обуславливающие развитие ангио- и нейропатии. Гипергликемия приводит к накоплению конечных продуктов гликилирования, что способствует вне- и внутриклеточному обезвоживанию, дестабилизации клеточных мембран, в результате чего нарушается энергетический обмен клеток кожи и слизистых. Кроме метаболических причин в развитии нарушений кожи при сахарном диабете важную роль играют трофические нарушения из-за ангио- и полинейропатии. Длительное повышение уровня глюкозы крови приводит к расстройствам кровообращения в сосудах различного калибра и прежде всего на уровне микроциркуляции [19]. Механизм возникновения осложнений со стороны мочевых путей у больных сахарным диабетом, в частности, цистопатии, носит сходный характер [20, 21]. Аналогичные процессы происходят и в коже крайней плоти, что обуславливает ее сухость, снижение эластичности и растяжимости. Это приводит к повреждению кожного покрова, а нарушения микроциркуляции в сочетании с хронической гипергликимией создают благоприятные условия для присоединения инфекции. Почти каждый третий инфекционный баланопостит вызывается дрожжеподобными грибами рода Candida, причем в 76-89% случаев выявляют C. albicans [9]. Установлено, что С. albicans по своей патогенности превосходит все остальные виды грибов и является причиной до 90% поверхностных и до 70% инвазивных микозов [22].

Основной целью лечения кандидозного баланопостита является эрадикация возбудителя. Для этого применяют системные и местные антимикотические препараты. Как в отечественных, так и зарубежных клинических рекомендациях для кандидозного баланопостита рекомендовано использование клотримазола [13, 14].

Последний был открыт в 1960-х годах и имеет специфическую химическую структуру, состоящую из четырех ароматических колец, одно из которых представлено имидазольном кольцом [23]. Клотримазол обладает широкой антимикробной активностью в отношении C. albicans и других видов грибов. Антимикотическое действие препарата обусловлено ингибированием грибкового цитохром P450-зависимого фермента 14-альфа-деметилазы, катализирующего превращение ланостерола в эргостерол – компонент клеточной мембраны гриба. Торможение активности данного фермента приводит к изменению проницаемости клеточной стенки гриба и вызывает последующий лизис клетки [24]. В фунгицидных концентрациях клотримазол взаимодействует с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего увеличивается концентрация перекиси водорода до токсического уровня, что также способствует разрушению грибковых клеток [25]. Кроме того, клотримазол оказывает антибактериальное действие на грамположительные микроорганизмы (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.) и анаэробы (Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis).

В 1973 году впервые был зарегистрирован клотримазол в виде вагинальных таблеток, затем в виде крема и раствора [17]. Несмотря на то, что с момента регистрации прошло уже почти 50 лет, препарат активно используется в клинической практике. Это связано с высокой чувствительностью к нему патогенных дрожжеподобных грибов. Так, чувствительность к клотримазолу штаммов C. albicans, выделенных у больных кандидозными кольпитами, составила 97,8%, что значительно превысила чувствительность к кетоконазолу (80%) и флуконазолу (73,9%) [26].

За прошедшие десятилетия накоплен значительный опыт применения клотримазола у больных кандидозным баланопоститом. Одна из первых работ в данном направлении была опубликована M.A. Waugh и соавт. в 1978 году [27]. Для лечения 138 мужчин использовали клотримазол в виде 1% крема, курс лечения 7 дней. При контрольном обследовании после завершения терапии отсутствовали симптомы заболевания и не обнаруживали C. albicans при культуральном исследовании у 86 (91%) из 99 пациентов, включенных в окончательный анализ результатов исследования. У 15 больных был вывялен сопутствующий сахарный диабет 2 типа, наличие которого не ухудшило результаты лечения. Исследователи сделали вывод о высокой эффективности 7- дневного местного курса примененпия 1% крема клотримазола у больных кандидозным баланопоститом. В открытом рандомизированном исследовании A. Stary и соавт. сравнили эффективность и безопасность назначения однократной пероральной дозы флуконазола 150 мг и местного применения 1% крема клотримазола в течение 7 дней у 157 больных кандидозным баланитом, вызванным C. albicans [28]. Клиническое улучшение через 8-11 дней от начала лечения отметили 92% больных из группы флуконазола и 91% из группы клотримазола. Выполненное в эти же сроки микробиологическое исследование не выявило роста C. albicans у 78% и 83% пациентов соответственно. Результаты исследования позволили сделать вывод о сходной эффективности и хорошей переносимости двух видов лечения.

Использование топических противогрибковых препаратов быстро купирует местные симптомы и не оказывает системного воздействия. При выборе терапии необходимо следовать правилу, что системные антимикотики чаще назначаются при инвазивном кандидозе, а топические — при неинвазивном процессе. Кандидозный баланопостит является типичным проявлением неинвазивного кандидоза. Отсутствие маннанового антигена, основного белка клеточной стенки C. albicans в сыворотке крови больных с кандидозом кожи, слизистых свидетельствует о неинвазивном процессе [29]. В таких ситуациях следует назначать только противогрибковые препараты для местного использования. В случаях развития кандидозного баланопостита у больных сахарным диабетом рекомендуется сочетать местное лечение с системными противогрибковыми препаратами [6].

В Российской Федерации в аптечной сети имеется клотримазол в виде 2% крема («Эспарма ГмбХ», Германия), качество которого гарантировано известным немецким производителем. Данная лекарственная форма широко используется для лечения вульвовагинального кандидоза, однако исследования по ее применению у мужчин отсутствуют. Проведенное нами исследование показало целесообразность использования клотримазола в виде 2% крема при лечении кандидозного баланопостита, что также свидетельствует о возможности его применения у обоих половых партнеров. Основным преимуществом 2% крема клотримазол перед 1% кремом является создание более высокой концентрации активного вещества в месте его применения, более быстрое наступление клинического эффекта и уменьшение длительности курса лечения. Полученные нами результаты показали, что при применении 2% крема клотримазола продолжительность лечения до регресса симптоматики кандидозного баланопостита была на 13,2% меньше, чем при использовании 1% крема. Так, сроки полного исчезновения клинических проявлений баланопостита составляли в среднем 7,06±1,57 дней, а при эритематозной форме заболевания – даже 5,5±1,05 дней.

Более быстрое развитие положительного эффекта на фоне лечения повышает приверженность пациентов данной терапии. Клотримазол 2% крем обладает высоким профилем безопасности: по результатам нашего исследования не зарегистрировано ни одного нежелательного явления, которое бы потребовало отмены препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение кандидозного баланопостита у больных сахарным диабетом требует назначения системной и местной противогрибковой терапии, междисциплинарного подхода и коррекции гипергликемии. Применение 2% крема клотримазола показало высокую эффективность и хорошую переносимость при использовании для местного лечения данной категории больных и может быть рекомендовано для использования в широкой клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Perkins OS, Cortes S. Balanoposthitis 2021 Aug 11. In: StatPearls [Electronic resource]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2022. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553050.

2. Бялик Л.Р., Новикова Л.А. Современные подходы к рациональной наружной терапии кандидозного баланита, баланопостита и аногенитальной области. Проблемы медицинской микологии 2014;16(2):50. [Byalik LR, Novikova LA. Modern approaches to rational topical therapy of candida balanitis, balanopostitis and the anogenital area. Problemyi meditsinskoy mikologii = Problems in Medical Mycology 2014;16(2):50. (In Russian)].

3. Morris BJ, Krieger JN. Penile Inflammatory Skin Disorders and the preventive role of circumcision. Int J Prev Med 2017(8):32. https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_377_16.

4. Prodger JL, Kaul R. The biology of how circumcision reduces HIV susceptibility: broader implications for the prevention field. AIDS Res Ther 2017;14(1):49. https://doi.org/10.1186/s12981-017-0167-6.

5. Seebacher C, Abeck D, Brasch J, Effendy I, Ginter-Hanselmayer G, et al. Candidose der Haut [Candidiasis of the skin]. J Dtsch Dermatol Ges 2006;4(7):591-596. (In German). https://doi.org/10.1111/ j.1610-0387.2006.05888.x.

6. Потекаев Н.Н., Забиров К.И., Кисина В.И., Гущин А.Е., Жукова О.В., Фриго Н.В. и др. Баланопостит. Методические рекомендации №47. Департамент здравоохранения города Москвы; ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии»; Москва 2017;64 с. [Potekaev NN, Zabirov KI, Kisina VI, Gushchin AE, Zhukova OV, Frigo NV, et al. Balanoposthitis. Methodological recommendations No. 47. Department of Health of the city of Moscow; GBUZ "Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenerology and Cosmetology"; Moscow 2017;64 p. (in Russian)].

7. Verma SB, Wollina U. Looking through the cracks of diabetic candidal balanoposthitis! Int J Gen Med 2011(4):511-513. https://doi.org/10.2147/IJGM.S17875. 8. Deepa K, Chitra C, Manipriya R. A clinicoetiological study of balanoposthitis in male patients attending the sexual transmitted diseases outpatient department. Int J Res Dermatol 2019(5):123. https://doi.org/10.18203/issn.2455-4529.IntJResDermatol20190236.

9. Lisboa C, Santos A, Dias C, Azevedo F, Pina-Vaz C, Rodrigues A. Candida balanitis: risk factors. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24(7):820-826. https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2009.03533.x

10. Kalra S, Chawla A. Diabetes and balanoposthitis. J Pak Med Assoc 2016;66(8):1039-1041.

11. Соколова Т.В., Малярчук А.П. Кандидозный баланопостит – актуальная проблема поверхностных микозов кожи. Клиническая дерматология и венерология 2017;16(2):33-43. [Sokolova TV, Maliarchuk AP. Candidiasis balanoposthitis as an important problem of superficial skin mycoses. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya = Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2017;16(2):33-43. (In Russian)]. https://doi.org/10.17116/klinderma201716233-43.

12. Яковлев А.Б. Кандидозный баланопостит: этиология, клиническая картина, диагностика, лечение. Тerra Мedica: Всероссийский междисциплинарный медицинский журнал 2015(1-2):18- 24. [Yakovlev AB. Kandidoznyi balanopostit: etiologiya, klinicheskaya kartina, diagnostika, lechenie. Terra Medica: Vserossiiskii mezhdistsiplinarnyi meditsinskii zhurnal = Vserossiyskiy mezhdistsiplinarnyiy meditsinskiy zhurnal 2015(1-2):18-24. (In Russian)].

13. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз (природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение); М., 2002. [Sergeev AYu, Sergeev YuV. Kandidoz (priroda infektsii, mekhanizmy agressii i zashchity, laboratornaya diagnostika, klinika i lechenie); M., 2002. (In Russian)].

14. Rajiah K, Veettil S, Kumar BRS, Mathew E. Study on various types of infections related to balanitis in circumcised or uncircumcised male and its causes, symptoms and management. Afr J Pharm Pharmacol 2012(6):74-83. https://doi.org/10.5897/AJPP11.651.

15. Bromage SJ, Crump A, Pearce I. Phimosis as a presenting feature of diabetes. BJU Int 2008;101(3):338-340. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2007.07274.x

16. Edwards SK, Bunker CB, Ziller F, van der Meijden WI. 2013 European guideline for the management of balanoposthitis. Int J STD AIDS 2014;25(9):615-626. https://doi.org/10.1177/0956462414533099.

17. Mendling W, Atef El Shazly M, Zhang L. Clotrimazole for Vulvovaginal Candidosis: More Than 45 Years of Clinical Experience. Pharmaceuticals (Basel) 2020;13(10):274. https://doi.org/10.3390/ph13100274.

18. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет 2018;21(3):144-159. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, Isakov MА. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of glucose lowering therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Saharnyiy diabet = Diabetes mellitus 2018;21(3):144-159. (In Russian)]. https://doi.org/10.14341/DM9686.

19. Azizian Z, Behrangi E, Hasheminasabzavareh R, Kazemlo H, Esmaeeli R, Hassani P. Prevalence study of dermatologic manifestations among diabetic patients. Adv Prev Med 2019;2019:5293193. https://doi.org/10.1155/2019/5293193.

20. Кузьмин И.В., Шабудина Н.О., Аль-Шукри А.С. Симптоматика и клиническое течение цистопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2013;16(2):73–76. [Kuzmin IV, Shabudina NO, Al-Shukri AS. Semiology and clinical development of cystopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Saharnyiy diabet = Diabetes mellitus 2013;16(2):73-76. (In Russian)]. https://doi.org/10.14341/2072-0351-3759.

21. Кузьмин И.В., Шабудина Н.О. Патогенетические основы развития диабетической цистопатии. Экспериментальная и клиническая урология 2014(4):92–99. [Kuzmin IV, Shabudina NO Pathogenetic basis development of diabetic cystopathy. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2014(4):92-99. (In Russian)].

22. Потекаев Н.Н., Корсунская И.М., Серов Д.Н. Микотическая инфекция в России: заболеваемость, клинические характеристики, опыт терапии отечественными антимикотиками. Клиническая дерматология и венерология 2006;4(3):92-95. [Potekaev NN, Korsunskaya IM, Serov DN. Mycotic infection in Russia: morbidity, clinical characteristics, experience of therapy with domestic antimycotics. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya = Clinical Dermatology and Venereology 2006;4(3):92-95. (In Russian)].

23. Crowley PD, Gallagher HC. Clotrimazole as a pharmaceutical: past, present and future. J Appl Microbiol 2014;117(3):611-617. https://doi.org/10.1111/jam.12554.

24. Hitchcock CA, Dickinson K, Brown SB, Evans EG, Adams DJ. Interaction of azole antifungal antibiotics with cytochrome P-450-dependent 14 alpha-sterol demethylase purified from Candida albicans. Biochem J. 1990;266(2):475-480. https://doi.org/10.1042/bj2660475.

25. Волков В.Г. Опыт местного лечения острого вульвовагинального кандидоза. РМЖ. Мать и дитя 2019(2). [Электронный ресурс]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-mestnogolecheniya-ostrogovulvovag... (дата обращения: 22.01.2022). [Volkov VG. Experience of local treatment of acute vulvovaginal candidiasis. breast cancer. Mat i ditya = Mother and Child 2019(2). [electronic resource]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-mestnogolecheniya-ostrogovulvovag... (accessed: 22.01.2022). (In Russian)].

26. Азизов И.С., Шамбилова Н.А., Омарова Л.С. Сравнительная оценка чувствительности к противогрибковым препаратам клинических штаммов Candida albicans и non-albicans, выделенных при кандидозных кольпитах. Успехи медицинской микологии 2015(14):176-179. [Azizov IS, Shambilova NA, Omarova LS. Comparative assessment of sensitivity to antifungal drugs of clinical strains of Candida albicans and non-albicans isolated in candida colpitis. Uspehi meditsinskoy mikologii = Successes of medical mycology 2015(14):176-179. (In Russian)].

27. Waugh MA, Evans EG, Nayyar KC, Fong R. Clotrimazole (Canesten) in the treatment of candidal balanitis in men. With incidental observations on diabetic candidal balanoposthitis. Br J Vener Dis 1978;54(3):184-186. https://doi.org/10.1136/sti.54.3.184.

28. Stary A, Soeltz-Szoets J, Ziegler C, Kinghorn GR, Roy RB. Comparison of the efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in patients with candida balanitis. Genitourin Med 1996;72(2):98-102. https://doi.org/10.1136/sti.72.2.98.

29. Кудряшова И.Б., Рекстина В.В. Диагностика инвазивных кандидозов: научные исследования и практическое применение. Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук 2017(12-1):8-14. [Kudryashova IB, Rekstina VV. Diagnostics of invasive candidiasis: scientific research and practical application. Aktualnyie problemyi gumanitarnyih i estestvennyih nauk = Actual problems of Humanities and Natural Sciences 2017(12-1):8-14. (In Russian)].