ВВЕДЕНИЕ

Нередко, новые лекарственные препараты первично изучают в клинических исследованиях по одним показаниям, но затем происходит смена показаний на другие. Причина такого изменения – выявление и подтверждение новых и крайне важных клинических действий. Самой популярной иллюстрацией такой трансформации является история появления ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа – препарата силденафил для лечения эректильной дисфункции (ЭД). Данное вещество было синтезировано в 1989 году, после чего начались его испытания под рабочим названием UK92480. С учетом вазодилятирующего эффекта предполагали использовать препарат для лечения стенокардии. Однако в ходе исследований было выявлено, что у UK92480 имеются существенные ограничения в применении, так как в сочетании с нитратами, которые являются базовым средством лечения стенокардии, препарат вызывал слишком сильное снижение артериального давления. С другой стороны, у многих пациентов-мужчин было констатировано значительное улучшение эректильной функции, что послужило основанием для продолжения исследований в этом направлении и последующей регистрации препарата «для лечения эректильной дисфункции» [1].

Антихолинергический препарат оксибутинин был изначально разработан и проходил испытания для лечения гипермоторики кишечника, но затем «переместился» в урологию, так как демонстрировал прекрасный эффект у пациентов с учащенным ургентным мочеиспусканием (гиперактивным мочевым пузырем – ГМП). Его влияние на моторику кишечника, а именно возникновение запоров, теперь рассматривается как распространенный побочный эффект (нежелательная лекарственная реакция/явление) при лечении ГМП [2].

«Судьба» агониста β3-АР – мирабегрона – отличается от силденафила и оксибутинина, влияние которых на сердечно-сосудистую систему и кишечник, первоначально послужившие причиной их разработки, теперь оценивают как побочные и нежелательные проявления. Эти эффекты отрицательно сказываются на профиле безопасности препаратов и снижают приверженность лечению пациентов, страдающих ЭД или ГМП. Напротив, «побочные» эффекты мирабегрона могут стать желательными и впоследствии позволят не только сохранить приверженность, но и обеспечить «двойной» эффект: коррекцию симптомов нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП) и, например, метаболических нарушений. Изучение полезных урологических и неурологических эффектов мирабегрона началось не так давно. Тем не менее, достигнуты впечатляющие результаты. За последние 10 лет опубликован ряд работ, в которых экспериментально и клинически изучали различные дополнительные свойства препарата. Данный обзор посвящен анализу этих работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами найдены и проанализированы 32 публикации, которые вошли в данный обзор. Поиск осуществили в электронных библиотеках PubMed и eLlibrary. Ключевыми словами поиска были: β3-адренорецепторы – β3-adrenoreceptors; агонист β3-адренорецепторов – β3-adrenoreceptors agonist; мирабегрон – mirabegron; польза мирабегрона – mirabegron benefit; лечение мирабегроном – mirabegron treatment; метаболизм жировой ткани – adipose tissue metabolism.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В настоящее время изучают полезные сопутствующие эффекты мирабегрона, которые можно условно разделить на урологические и неурологические. В обзоре G. Schena и M.J Caplan проанализировали, в основном, экспериментальные исследования и пришли к выводу, что «β3-АР становятся привлекательной мишенью для новых фармакологических подходов в нескольких клинических областях, связанных с метаболическими, сердечно-сосудистыми, урологическими и глазными заболеваниями» [3]. Были определены потенциальные мишени агонистов β3-АР: мозг, сердце, жировая ткань, сетчатка глаза, почки, мочевой пузырь (рис. 1). Следует отметить, что исследования в отношении мозга и почек пока проведены только на мышах.

Применение мирабегрона при камнях мочеточника

В последние годы появились данные о новых «урологических» возможностях мирабегрона, которые, по нашему мнению, также имеют большую перспективу применения. Речь идет о конкрементах нижней трети мочеточника и возможности ускорения/облегчения их отхождения. В ряде исследований показано, что β3-АР играют важную функциональную роль в мочеточнике человека [4-7]. Эти данные открыли путь к изучению возможности влияния агонистов β3-АР на функцию мочеточника при состояниях, когда его тонус становится одним из патогенетических факторов заболевания.

Спонтанное отхождение камней мочеточников размером 5-10 мм наблюдают в 25-51% случаев, отхождение конкрементов менее 5 мм – в 71-98% [8, 9]. В международных клинических рекомендациях указано, что «в случаях, когда пациенту не показано активное лечение, предлагается использование терапии, направленной на изгнание конкремента для повышения возможности его спонтанного отхождения, что в итоге может помочь избежать хирургического лечения» [8, 9]. За последние годы опубликован ряд экспериментальных и клинических исследований о возможности стимуляции β3-АР с целью релаксации не только мочевого пузыря, но и мочеточника.

M. Solakhan и соавт. доложили об использовании мирабегрона для изгнания конкрементов интрамурального отдела мочеточника. В исследовании наблюдали две симметричные группы по 40 человек в каждой. Пациенты первой группы получали диклофенак 100 мг/сут. и мирабегрон 50 мг/сут., а второй – только диклофенак в аналогичной дозировке. Спонтанно камни отошли у 73,52% больных первой группы и у 47,05% – второй (p=0,026). Время отхождения не имело статистических различий. Процент случаев спонтанного отхождения при размере конкремента ≤ 5 мм был выше в первой группе: 87,5% против 52,45% (p=0,031). Пациенты первой группы реже отмечали эпизоды боли (p=0,049). Таким образом, было показано, что мирабегрон является новым, эффективным и безопасным средством лечения при интрамуральных камнях мочеточника [10].

Рис.1. Графическое обобщение локализации β3-AР [3]
Fig. 1. Graphic summary of β3-AR localization [3]

Авторы метаанализа D. Cai и соавт., в который вошли одно ретроспективное и 3 рандомизированных исследования 2019-2021 гг., попытались оценить влияние мирабегрона (50 мг/сут.) на изгнание мочеточниковых камней размером <5/6 мм и ≥5/6 мм. Анализ показал, что доля отхождения конкрементов в группе мирабегрона была достоверно выше, чем в контрольной группе (p=0,002), а процент отхождения конкрементов <5/6 мм был значительнее, чем при размере ≥5/6 мм (p=0,006). Частота эпизодов боли (колики) была существенно ниже в группе мирабегрона (p<0,0001). Продемонстрировано, что по сравнению с контрольной группой мирабегрон значительно улучшает избавление от конкрементов размером <5 мм (83% против 60%) [11].

Расслабление юкставезикального отдела мочеточника, как известно, также может быть достигнуто воздействием на α1-АР, что нередко используют в клинической практике для улучшения отхождения конкрементов нижней трети мочеточника. В 2024 году опубликованы работы по совместному применению мирабегрона и α1-АБ силодозина [12, 13].

В сравнительном исследовании M.S. Faridi и соавт. мирабегрон и силодозин применили при «дистальных» камнях мочеточника ≤10 мм: 58 пациентов получали силодозин, а 56 – мирабегрон. Через 4 недели оценили процент отхождения конкрементов, а также время/продолжительность отхождения и число эпизодов боли. В результате было продемонстрировано, что процент и время отхождения были одинаковы в обеих группах, однако частота эпизодов почечной колики была значительно ниже у пациентов, получавших мирабегрон (p<0,0001). Авторы пришли к выводу, что мирабегрон можно считать более предпочтительной терапевтической опцией при «дистальных» конкрементах мочеточника [12].

Исследование M.S. Abdel-Kader и соавт. проведено в общей группе из 105 пациентов 20-56 лет, с «дистальными» камнями мочеточников ≤ 10 мм [13]. Пациенты были рандомно разделены на 3 группы по 35 человек: группа А получала силодозин 8 мг/сут., группа B – мирабегрон 50 мг/сут., C – комбинацию двух препаратов. В результате, процент отхождения конкрементов оказался значительно выше в группе С, по сравнению с А и В: p=0,04 и p=0,004 соответственно. Среднее время отхождения в группах А, В и С составило: 14±2,3 дней, 11±3,1 дней, и 7±2,2 дней соответственно. В группе С отмечено значительно меньшее число эпизодов почечной колики и необходимости использовать анальгетики, чем в группах В и С (p<0,05).

G. Bayar и соавт. в результате проспективного рандомизированного слепого мультицентрового исследования показали, что применение мирабегрона в течение недели перед полуригидной уретеролитотрипсией (уретероскоп 6-7,5 Fr) привело к достоверно меньшей (p=0,006) потребности в баллонной дилатации мочеточника (6,5%), по сравнению с тамсулозином (8,2%) и контролем (23,8%). Процент полного избавления от камня также был выше группе мирабегрона: 95,2%; 90,2% и 77,8% соответственно (p=0,01). Частота осложнений была одинаковой во всех группах [14].

Таким образом, для мирабегрона появилась еще одна, пока «нетрадиционная», но убедительная опция: лечение конкрементов нижней трети мочеточника и фармакологическая поддержка при эндоскопических операциях на мочеточнике. Продолжение работы в данном направлении, безусловно, востребовано и обещает интересные научные и практические перспективы.

Применение мирабегрона при обменных нарушениях

Предпосылкой и обоснованием многих подобных исследований стали научные данные о бурой жировой ткани (БЖТ), как об «органе, играющем определенную функциональную роль во взрослом человеческом организме». Еще недавно считали, что БЖТ у взрослых не имеет метаболического значения. Такое мнение сформировалось отчасти потому, что не существовало методов ее количественного (масса) и качественного (активность) измерения. Использование комбинации молекулярных технологий и методов визуализации всего тела позволило продемонстрировать, что БЖТ не только присутствует, но и является активным участником метаболизма у взрослых [15].

Активированная холодом БЖТ участвует в генерации тепла при физиологическом (без нагрузок) термогенезе и может играть роль в профилактике ожирения, инсулин-резистентности и атеросклероза. Известно, что ожирение, обусловленное нерациональным питанием, приводит к целому ряду патологических изменений в жировой ткани: снижается чувствительность белой жировой ткани к инсулину, что способствует развитию диабета. Однако сведений о том, как ожирение влияет на БЖТ, термогенез и энергетическую регуляцию, которая опосредована β3-АР, пока недостаточно.

БЖТ является многофункциональным жировым запасом и локализована, в основном, в шейной и надключичной областях, в средостении и между лопатками. Она интенсивно иннервирована симпатической нервной системой, а ее адипоциты содержат много митохондрий. На клеточном уровне адипоциты БЖТ регулируют расход энергии именно благодаря большому количеству митохондрий. На внутренней мембране митохондрий имеется БЖТ-специфичный рассопрягающий белок 1 (UCP1), который при активации рассеивает межмембранное движение протонов и генерирует тепло вместо аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) [16-18]. Липолиз и термогенез в белых и бурых адипоцитах стимулируются симпатической нервной системой через адренергические рецепторы на плазматической мембране, включая β3-АР. Предложена концепция, предполагающая, что увеличение расхода энергии за счет активации эндогенной БЖТ через стимуляцию β3-АР может стать новым подходом к лечению ожирения и диабета [19]. В этой связи агонист β3-АР является отличным кандидатом для лечения ожирения, поскольку изоформа β3 экспрессируется преимущественно в адипоцитах.

Помимо известных функциональных ролей БЖТ, новые данные указывают на то, что она высвобождает факторы, известные как «BATokines» («батокины»), которые действуют аутокринно, паракринно и эндокринно, увеличивая потребление глюкозы и жирных кислот. Избирательность действия агониста β3-АР может использоваться как терапевтическая цель для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний, таких как диабет 2 типа [16, 17, 19].

Логическим продолжением стало развитие фармакологических исследований по лечению метаболических заболеваний, связанных с ожирением, через активацию β3-АР. В последующих исследованиях «фокусным» препаратом стал агонист β3-АР – мирабегрон.

В экспериментальном исследовании C. RobertsToler и соавт. наблюдали мышей с 6-недельного возраста, у которых после 16-недель дополнительного периода нормальной диеты или диеты с повышенным содержанием жира оценили уровень жира в организме, экспрессию мРНК белой жировой ткани и БЖТ, толерантность к глюкозе и скорость усвоения глюкозы в ответ на инсулин и агонист β3-АР – мирабегрон. В группе диеты с повышенным содержанием жира, по сравнению с нормальной диетой, выявлено увеличение содержания жира в организме и нарушение толерантности к глюкозе. И белая жировая ткань, и БЖТ имели более высокие уровни мРНК маркеров воспаления. «Сигнализация» инсулина в жировой ткани была снижена. Также отмечено снижение фосфорилирования внутриклеточного фермента – AKT киназы, контролирующего основные метаболические процессы. Результаты исследования показали, что ожирение приводит к воспалению БЖТ и резистентности к инсулину, что вызывает более широкое нарушению функции БЖТ. При нормальной диете показатели усвоения глюкозы в БЖТ были ниже в ответ на мирабегрон [20].

Исследование научной группы A.M. Cypess впервые продемонстрировало изменение активности БЖТ при воздействии агониста β3-АР у человека. В группе из 12 здоровых мужчин было изучено влияние препарата мирабегрон в отношении стимуляции БЖТ, по сравнению с плацебо. Показано, что мирабегрон способствовал более высокой метаболической активности, которая была измерена при позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ-КТ). В качестве радиофармпрепарата использовали 18-фтордезоксиглюкозу (18F-FDG). У всех участников исследования, получавших мирабегрон, метаболическая активность БЖТ была достоверно (p=0,001) выше, чем в группе плацебо (рис. 2). Повышение скорости метаболизма в состоянии покоя (resting metabolic rate – RMR) составило 203±40 ккал/день (+13%; p=0,001). Метаболическая активность БЖТ также была значимым предиктором изменения RMR (p=0,006). Таким образом, была подтверждена идея о возможности использования агониста β3-AР для лечения метаболических заболеваний именно за счет стимуляции (термогенезиса) БЖТ [15].

Рис. 2. Метаболические эффекты мирабегрона А. ПЭТ-КТ изображения при приеме плацебо (слева) и при приеме мирабегрона (справа). В. Активность БЖТ при приеме плацебо и мирабегрона [15]
Fig. 2. Metabolic Effects of Mirabegron. A. PET images of a man who was given placebo (left) or mirabegron (right). B. BAT metabolic activity (placebo / mirabegron) [15]

β3-адренорецепторы характерны не только для жировой ткани, но и для гепатобилиарной системы, что также является перспективным направлением фармакотерапии.

Продемонстрировано, что длительное лечение мирабегроном не только повышает метаболическую активность БЖТ и влияет на расход энергии в состоянии покоя, но и приводит к повышению уровня нескольких «полезных» метаболитов в плазме, включая липопротеины высокой плотности (ЛПВП), желчные кислоты и адипокин адипонектин. В исследовании, проведенном в 2020 г., приняло участие 14 здоровых женщин различных этнических групп (средний возраст 27,5±1,1 лет, индекс массы тела 25,4±1,2 кг/м2). В течение 4 недель участницы исследования принимали мирабегрон в дозе 100 мг/сут. В результате проведена оценка активности БЖТ, а также RMR, которые увеличились без изменений массы тела и его структуры («композиции»). В дополнение отмечено, что повысилась чувствительность к инсулину и его секреция. Но особенно важным в данном исследовании представляется демонстрация изменения уровня адипонектина при приеме мирабегрона, которая составила +35% от начального уровня [21].

Влияние адипокинов сложно переоценить. При нарушении секреции адипокинов происходит дисрегуляция метаболизма. Нарушение адипокинового сигналинга играет важную роль в развитии сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Адипонектин является важнейшим адипокином. Адипонектин – полипептидный гормон, образуемый в адипоцитах белой и бурой жировой ткани, который затем секретируется в кровоток. Он предотвращает атеросклеротические изменения в сосудах, обладает антидиабетическими и противовоспалительными свойствами [18]. Уровень адипонектина в плазме крови здоровых людей наиболее высок среди всех адипокинов и составляет 0,05 % от общего белка крови. При висцеральном ожирении уровень адипонектина в плазме значительно снижается. Главной мишенью адипонектина в печени и скелетных мышцах является 5-АМФактивируемая протеинкиназа, основной энергетический сенсор клетки, которая активируется адипонектином, что приводит к повышению расхода энергии. Адипонектин также подавляет активность факторов воспаления в сосудистой стенке, что лежит в основе его антиатерогенного эффекта. Обнаружена обратная корреляция между уровнем адипонектина в плазме и степенью ожирения, нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и атеросклерозом. Адипонектин повышает уровень липопротеинов высокой плотности и снижает уровень триацилглицеридов, с чем связана его защитная функция при сердечно-сосудистых заболеваниях [22-24].

Таким образом, агонист β3-адренергических рецепторов является отличным кандидатом для лечения ожирения, поскольку изоформа β3 экспрессируется исключительно в адипоцитах и, следовательно, лишена негативного действия на другие типы клеток, такие как кардиомиоциты и гладкомышечные клетки через другие изоформы — β1 и β2.

Влияние мирабегрона на сердечно-сосудистую систему

Эндотелий-зависимая вазодилатация изучена ex vivo. Исследователи отталкивались от положения, что «недостаточная перфузия является ключевым фактором дисфункции жировой ткани при ожирении». Вазомоторную функцию мирабегрона в артериях жировой ткани человека они описали следующим образом: «мирабегрон доказал способность улучшать чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы у людей с ожирением посредством стимуляции β3-АР, которые также, по-видимому, опосредуют эндотелийзависимую вазодилатацию» [25].

Исследователи изучили ex vivo мелкие артерии (116-734 мкм), выделенные из висцеральной жировой ткани в проволочном миографе: определяли изменения сосудистого тонуса в ответ на мирабегрон при различных условиях. Результаты исследования показали, что мирабегрон не вызывает вазорелаксации в сосудах, сокращенных с помощью U46619 – синтетического аналога простагландина PGH2 (p>0,05) или повышенного уровня K+ (p>0,05). Примечательно, что мирабегрон заметно снижал сократительный эффект агониста α1-АР фенилэфрина (p<0,001), как в присутствии, так и в отсутствие сосудистого эндотелия. Антиконтрактильное действие мирабегрона на вазоконстрикцию, вызванную сосудосуживающим средством (фенилэфрин), не зависело от присутствия селективного блокатора β3-АР L-748,337 (p<0,05); отсутствие участия β3-АР дополнительно подтверждалось отсутствием их иммуногистохимического окрашивания. Таким образом, проиллюстрировано, что мирабегрон вызывает эндотелийнезависимую вазорелаксацию в артериях висцеральной жировой ткани, вероятно, посредством антагонизма к действию сосудосуживающих агонистов α1-АР [25]. Последующие исследования обратили внимание на необходимость выбора дозы мирабегрона при лечении метаболических нарушений и проведения долгосрочных исследований с большим числом участников [26].

J.L. Balligand отметил, что чрезмерная стимуляция симпатической системы приводит к повреждению клеток и тканей сердечно-сосудистой системы за счет длительной активации адренергических рецепторов (β1-2). Более позднее выявление третьего изотипа АР (β3) в сердечных миоцитах и эндотелиальных клетках и данные о его влиянии на сердечную функцию и ремоделирование миокарда внесло новый аспект в эту парадигму. Мыши с трансгенной кардиоспецифической экспрессией человеческого β3-АР оказались защищены от гипертрофии и фиброза миокарда в ответ на нейрогормональную стимуляцию. Показано, что β3-АР также участвует в сохранении функции миокарда после ишемии-реперфузии и дает преимущества при нагрузках для сердечной мышцы. Многие из этих механизмов опосредованы связью β3-АР с синтазой оксида азота (eNOS и nNOS) и сигнальным путем cGMP/протеинкиназы G. Исследователи отметили, что β3-АР оказывают антиоксидантное защитное действие на эти и другие сигнальные элементы, что может подкреплять их защитные свойства в условиях хронической сердечной недостаточности. Дополнительные вазорелаксирующие свойства и паракринный NOопосредованный сигнальный путь β3-АР в эндотелии, вместе с системными метаболическими эффектами на БЖТ, дополняют плейотропные защитные свойства этой новой терапевтической опции. Общий вывод сводится к положению, что воздействие на β3-АР может «спасать» сердечную мышцу. Это отражено в названии работы – «Спасение сердца путем воздействия на бета-3-адренорецепторы» (Cardiac salvage by tweaking with beta-3-adrenergic receptors) [27].

B.S. Finlin и соавт. на большом клиническом материале показали, что «агонист β3-АР мирабегрон улучшает гомеостаз глюкозы у людей с ожирением» [28]. Авторы пытались определить, улучшит ли лечение мирабегроном метаболические показатели у инсулинрезистентных людей с ожирением. До и после лечения мирабегроном были проведены тесты на толерантность к глюкозе; эугликемические клэмп-тесты (метод количественной оценки секреции инсулина и резистентности); гистохимический анализ и профилирование экспрессии генов в биоптатах жировой и мышечной тканей; ПЭТ-КТ для количественной оценки объема и активности БЖТ; исследования in vitro с использованием первичных культур дифференцированных адипоцитов и мышц человека.

Клинические эффекты лечения мирабегроном включали улучшение пероральной толерантности к глюкозе (p<0,01) (рис. 3), улучшение чувствительности к инсулину (p=0,03) и функции β-клеток (p=0,01).

Было продемонстрировано, что мирабегрон влияет на липидный и углеводный гомеостаз, снижает уровень гликированного гемоглобина (p=0,01). Хотя лечение мирабегроном не оказало существенного влияния на уровень липидов в плазме крови, наблюдали тенденцию к снижению общего уровня холестерина (p=0,09) [28]. F. Magkos и соавт. показали, что у людей, не страдающих диабетом, изменения толерантности к глюкозе или уровня HbA1c (гликированный/гликозилированный гемоглобин), наблюдаемые в данном исследовании, можно ожидать при потере веса более чем на 16%. Лечение мирабегроном стимулировало липолиз, снижало экспрессию фиброзных генов и увеличивало количество альтернативно активированных макрофагов. Субъекты с наибольшим показателем белой жировой ткани показали наибольшее улучшение функции β-клеток. В скелетных мышцах мирабегрон снижал уровень триглицеридов, увеличивал экспрессию коактиватора PPARγ 1 α (PGC1A) (p<0,05) и увеличивал количество волокон типа I (p<0,01) [29].

Рис. 3. Динамика толерантности к глюкозе до и после лечения мирабегроном [28]
Fig.3. Dynamics of glucose tolerance before and after treatment with mirabegron [28]

Влияние мирабегрона на мышечную ткань

B.S. Finlin и соавт. также показали, что лечение мирабегроном изменило состав волокон скелетных мышц (исследования in vitro с использованием первичных культур дифференцированных мышц человека): процентное содержание волокон I типа значительно увеличилось (p<0,01); процентное содержание волокон IIa типа значительно снизилось (p<0,05). Тип I – медленные выносливые волокна, они медленно сокращаются и более приспособлены к длительным нагрузкам; тип IIa – быстрые волокна, со средним сопротивлением утомлению: тип IIIв – быстроутомляемые волокна, с очень низким сопротивлением утомлению (рис. 4) [28]. Очевидно, что мирабегрон снижает уровень триглицеридов в скелетных мышцах, но не токсичных липидов, и способствует переключению волокон на волокна I типа.

Рис. 4. Увеличение процентного содержания мышечных волокон типа I при приеме мирабегрона. А. Графическое отображение. Б. При электронной микроскопии. Репрезентативные изображения мышц, окрашенных на MyHC I, MyHC IIa и MyHC IIx, до и после лечения мирабегроном [28]
Fig.4. Increase in percentage of type I muscle fibers with mirabegron. A. Graphic representation. Б. Electron microscopy. Representative images of muscles stained for MyHC I, MyHC IIa, and MyHC IIx before and after mirabegron treatment [28]

Совокупные данные, полученные в исследовании, были отображены в так называемом «Графическом абстракте» (рис. 5).

Рис. 5. Графический абстракт [28]
Fig. 5. Graphic abstract [28]

В заключении авторы констатировали, что «лечение мирабегроном существенно улучшило множественные показатели гомеостаза глюкозы у инсулино-резистентных людей с ожирением. Поскольку β-клетки и скелетные мышцы не экспрессируют β3-АР, эти данные свидетельствуют о том, что лечение мирабегроном снижает дисфункцию жировой ткани, что повышает окислительную способность мышц и улучшает функцию β-клеток».

Мирабегрон является «наиболее обещающим агентом, влияющим на жировую ткань», «потенциально может использоваться для лечения метаболических нарушений и может стать полезной частью лечебного плана, наряду со здоровой диетой и физическими упражнениями» [29]. Действие агониста β3-АР при метаболических и сердечно-сосудистых заболеваниях следует не только принять во внимание, но и разрабатывать его в качестве потенциального препарата лечения.

Влияние мирабегрона на сексуальную функцию

Еще одним «полезным» эффектом мирабегрона оказалось влияние на сексуальную функцию мужчин и женщин. В 12-недельном исследовании S. Karakus и соавт. оценивали, улучшает ли мирабегрон эректильную функцию у мужчин с сопутствующим ГМП и легкой или умеренной эректильной дисфункцией. Было показано, что терапия мирабегроном не только уменьшила выраженность проявлений ГМП, но и у 40% мужчин отмечено улучшение показателей эректильной функции по данным опросников. Значительные улучшения в удовлетворенности половым актом наблюдались на восьмой неделе терапии, по сравнению с исходным уровнем [30].

сследование, проведенное M. Gubbiotti и соавт. продемонстрировало, что среди сексуально активных женщин (n=50), страдающих идиопатическим ГМП, при 12-недельной терапии мирабегроном значительно улучшилась сексуальная функция по опроснику FSFI (опросник индекса женской сексуальной функции). Улучшение отмечено у 42 из 50 пациенток (84%). У 16 пациенток (32%) признаки сексуальной дисфункции полностью отсутствовали к концу терапии. По результатам данного исследования был сделан вывод, что мирабегрон не только способен контролировать симптомы нарушенного мочеиспускания у женщин с ГМП, но и вызывает значительное улучшение их сексуальной жизни [31].

Во время международных мультицентровых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых Россия принимала активное участие, мирабегрон проявил себя как действительно инновационный, высокоэффективный и безопасный препарат. В 2015 году была опубликована работа, где мирабегрон представлялся препаратом, способным «совершить революцию в лечении ГМП» [32]. Современные данные о дополнительных полезных эффектах мирабегрона открывают новые перспективы применения этого, попрежнему, «революционного» агониста β3-АР.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В перспективе развитие фармакотерапии в урологии, очевидно, выйдет за рамки «один диагноз – одно показание – один препарат», именно с учетом того, что один препарат может «работать» по двум и даже более показаниям. Несомненно, что «пионером» в ряду таких лекарственных препаратов окажется агонист β3-АР мирабегрон.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cartledge J, Eardley I. Sildenafil. Expert Opin Pharmacother 1999;1(1):137-47. https://doi.org/10.1517/14656566.1.1.137.
2. Abrams P, Andersson K-E Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder. BJU Int 2007;100(5):987-1006. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2007.07205.x.
3. Schena G, Caplan MJ. Everything you always wanted to know about β3-ar (but were afraid to ask). Cells 2019;8(4):357. https://doi.org/10.3390/cells8040357.
4. Matsumoto R, Otsuka A, Suzuki T, Shinbo H, Mizuno T, Kurita Y, et al. Expression and functional role of β3-adrenoceptors in the human ureter. Int J Urol 2013;20(10):1007-14. https://doi.org/10.1111/iju.12093.
5. Tomiyama Y, Murakami M, Hayakawa K, Akiyama K, Yamazaki Y, Kojima M, et al. Pharmacological profile of KUL-7211, a selective b-adrenoceptor agonist, in isolated ureteral smooth muscle. J Pharmacol Sci 2003;92(4):411-9. https://doi.org/10.1254/jphs.92.411.
6. Shen H, Chen Z, Mokhtar AD, Bi X, Wu G, Gong S, et al. Expression of β-adrenergic receptor subtypes in human normal and dilated ureter. Int Urol Nephrol 2017;49(10):1771-8.
7. Park Y-C, Tomiyama Y, Hayakawa K, M Akahane, Y Ajisawa, R Miyatake, et al. Existence of a b3-adrenoceptor and its functional role in the human ureter. J Urol 2000;164(4):1364-70.
8. NICE Guideline-renal and ureteric stones: assessment and management: NICE (2019) Renal and ureteric stones: International Journal of Clinical Practice 7 assessment and management. BJU Int 2019;123(2):220-32. https://doi.org/10.1111/bju.14654.
9. Turk С, Petrık A, Sarica K, Seitz C, Skolarikos A, Straub M, Knoll T. EAU guidelines on diagnosis and conservative management of urolithiasis. Eur Urol 2016;69(3):468-74. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.07.040.
10. Solakhan M, Bayrak O, Bulut I. Efficacy of mirabegron in medical expulsive therapy. Urolithiasis 2019;47(3):303-7. https://doi.org/10.1007/s00240-018-1075-5.
11. Cai D, Wei G, Wu P, Huang Y, Che X, Zhang Y, et al. The Efficacy of Mirabegron in medical expulsive therapy for ureteral stones: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract 2022:2022:2293182. https://doi.org/10.1155/2022/2293182.
12. Faridi MS, Deshpande S. Comparing silodosin and mirabegron as medical expulsive therapy for distal ureteral calculus: a prospective, randomised study. Cent European J Urol 2024;77(2):286-90. https://doi.org/10.5173/ceju.2023.182.
13. Abdel-Kader MS, Sayed AM, Sayed SM, Abdel-Razek M. Evaluation of the efficacy and safety of either or both mirabegron and silodosin, as a medical expulsive therapy for distal ureteric stones. Int Urol Nephrol 2024;56(5):1605-10. https://doi.org/10.1007/s11255-023-03880-y.
14. Bayar G, Kilinc MF, Yavuz A, Aydın M. Adjunction of tamsulosin or mirabegron before semi-rigid ureterolithotripsy improves outcomes: prospective, randomized single-blind study. Int Urol Nephrol 2019;51(6):931-936. https://doi.org/10.1007/s11255-019-02142-0.
15. Cypess AM, Weiner LS, Roberts-Toler C, Elía EF, Kessler SH, Kahn PA, et al. Activation of human brown adipose tissue by a β3-adrenergic receptor agonist. Cell Metab 2015;21(1):33-8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.12.009.
16. Ortiz GU, Cristini de Freitas E. Physical activity and batokines. Am J Physiol Endocrinol Metab 2023;325(5):E610-E620. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00160.2023.
17. Yang FT, Stanford KI. Batokines: mediators of inter-tissue communication (a mini-review). Curr Obes Rep 2022;11(1):1-9. https://doi.org/10.1007/s13679-021-00465-7.
18. Кузнецова Л. А., Шпаков А. О. Адипокины и их возможная роль в ожирении и сахарном диабете 2-го типа (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2018;14(2):201-[Kuznetsova L.A., Shpakov A.O. Adipokines and their possible role in obesity and type 2 diabetes mellitus. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal = Saratov Journal of Medical Scientific Research 2018;14(2):201-6. (In Russian)].
19. Waki H, Yamauchi T. Body-weight-independent glucose-lowering effect of the β3-adrenergic receptor agonist mirabegron in humans. J Diabetes Investig 2021;12(5):689-90. https://doi.org/10.1111/jdi.13509.
20. Roberts-Toler C, O'Neill BT, Cypess FM. Diet-induced obesity causes insulin resistance in mouse brown adipose tissue. Obesity 2015;23(9):1765-70. https://doi.org/10.1002/oby.21134.
21. O'Mara AE, Johnson JW, Linderman J.D, Brychta RJ, McGehee S, Fletcher LA, et al. Chronic mirabegron treatment increases human brown fat, HDL cholesterol, and insulin sensitivity. J Clin Invest 2020;130(5):2209-19. https://doi.org/10.1172/JCI131126.
22. Koleva DI, Orbetzova MM, Atanassova PK. Adipose tis sue hormones and appetite and body weight regulators in insulin resistance. Folia Med 2013;55(1):25-32.
23. Knights AJ, Funnell AP, Pearson RC, Crossley M, Bell-Anderson KS. Adipokines and insulin action: A sensitive issue. Adipocyte 2014;3(2):88-96. https://doi.org/10.4161/adip.27552.
24. Yoo HJ, Choi KM. Adipokines as a novel link between obesity and atherosclerosis. World J Diabetes 2014;5(3):357-63. doi: 10.4239/wjd.v5.i3.357.
25. De Stefano A, Schinzari F, Di Daniele N, Sica G, Gentileschi P, Vizioli G, et al. Mirabegron relaxes arteries from human visceral adipose tissue through antagonism of α1-adrenergic receptors. Vascul Pharmacol 2022;146:107094. https://doi.org/10.1016/j.vph.2022.107094.
26. Dąbrowska AM, Dudka J. Mirabegron, a Selective β3-adrenergic receptor agonist, as a potential anti-obesity drug. J Clin Med 2023;12(21):6897. https://doi.org/10.3390/jcm12216897.
27. Balligand JL. Cardiac salvage by tweaking with beta-3-adrenergic receptors. Cardiovasc Res 2016;111(2):128-33. https://doi.org/10.1093/cvr/cvw056.
28. Finlin BS, Memetimin H, Zhu B, Confides AL, Vekaria HJ, El Khouli RH, et al. The β3adrenergic receptor agonist mirabegron improves glucose homeostasis in obese humans. J Clin Invest 2020;130(5):2319-31. https://doi.org/10.1172/JCI134892.
29. Magkos F, Fraterrigo G, Yoshino J, Luecking C, Kirbach K, Kelly SC, et al. Effects of moderate and subsequent progressive weight loss on metabolic function and adipose tissue biology in humans with obesity. Cell Metab 2016;23(4):591-601.
30. Karakus S, Musicki B, Burnett AL. Mirabegron improves erectile function in men with over-active bladder and erectile dysfunction: a 12-week pilot study. Int J Impot Res 2022;34(6):588-92. https://doi.org/10.1038/s41443-021-00455-2.
31. Gubbiotti M, Giannantoni A, Cantaluppi S, Coluccia AC, Ghezzi F, Serati M. The impact of Mirabegron on sexual function in women with idiopathic overactive bladder. BMC Urol 2019;19(1):7. https://doi.org/10.1186/s12894-019-0438-8.
32. Ромих В.В. Борисенко Л.Ю., Захарченко А.В. Мирабегрон. Состоится ли революция в фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря? Урология 2015;(5):110-7. [Romikh V.V., Borisenko L.Yu., Zakharchenko A.V. Mirabegron. whether will be a revolution in the pharmacotherapy of overactive bladder? Urologiya = Urologiia 2015;(5):110-7. (In Russian)]